ENFERMEDAD CELfACA *

PROF. A. PRADER

Director: Prof. R. Balgarelli

Zürich

El Prof. PRADER expresa en primer término su satisfacción y suagradecimiento al Dr. CARBONELL y a la SOCIEDAD CATALANA DE PEDIA-TRÍA por haberle dado ocasión de participar en esta interesante dis-elisión sobre las diarreas crónicas del niño. -A continuación indica queel síndrome celíaco constituye un problema conocido desde antiguo,pero aun hoy está menos delimitado y menos claro en su etiopatogeniaque otros síndromes objeto de estudio en • esta reunión.

A través de la proyección de diapositivas con fotografías de enfer-mitos, muy • demostrativas, el Prof. PRADER comenta los aspectos semio-lógicos característicos del síndrome celíaco, destacando el aspecto dedesnutrición y el vientre enorme de estos niños. El aspecto de desnu-trición con pérdida del tejido adiposo se evidencia a través de la del-gadez del niño y del aspecto de su piel, con formación de pliegues cutá-neos en muslos y nalgas. El abdomen voluminoso viene determinadopor la distensión del intestino delgado que contiene gran cantidad delíquido y de gas. La musculatura se atrofia y así las nalgas aparecenaplanadas. También es muy característico • el psiquismo de estos niños :tristes, deprimidos, no juegan; no sonríen, lloran a menudo, están muyirritables. Y en efecto los niños con celiaquía que presenta el Prof.PRADER en sus diapositivas están llorando y con facies irritable.

A continuación enumera el conferenciante aquellos síntomas que'no es posible observar en las fotografías de los enfermitos : la anorexia,el enanismo, los vómitos, la anemia y las alteraciones del animismo san-guíneo. Las heces, que constituyen un dato de gran valär, son volu-

* No habiendo recibido el texto mecanografiado de la magnífica disertación delProf.. A. PRADER, insertamos a continuación un resumen de la misma, redactado por elcoordinador de la Primera Jornada Internacional de la SOCIEDAD CATALANA DE PEDIATRiA,Dr. F. PRANDI.

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minosas, pastosas (o incluso líquidas) y nauseabundas. Un estudio cui-dadoso de las deposiciones y de la absorción intestinal demuestra que

, hay una mala absorción _general responsable de la desnutrición gravede estos enfermos.

La evolución típica del cuadro clínico es la siguiente : algunassemanas o algunos meses después de la introducción de las harinasen el régimen alimenticio, que en general ello ocurre entre el sexto -y el décimo mes, se inician en forma insidiosa los siguientes síntomasdetención de la curva de peso, falta de apetito y deposiciones volumi-nosas y nauseabundas. Este conjunto de síntomas constituye la triadaclásica del síndrome celíaco. Se pueden observar también diarreas, peroson más bien raras. A veces se presenta incluso constipación y con .bas-t'unte frecuencia se presentan vómitos, lo cual no es suficientementeconocido. Más tarde aparece el adelgazamiento, los trastornos psíqui-cos, la detención del crecimiento, la anemia, etc.

Desde los trabajos de DICKE (1950) y de DICKE, WEIJERS y VANDE KAMER (1958), 'sabemos que la enfermedad- celíaca verdadera es nnainsuficiencia del intestino delgado que viene determinada por la into-lerancia a la gliadina de las harinas de trigo, centeno y avena. La eli-minación de la gliadina del régimen alimenticio consigue hacer desa-parecer todos los síntomas. Pero el mecanismo de acción de la gliadinaen la producción de las alteraciones del intestino delgado es comple-tamente desconocido.

TABLA

PRIMEROS SÍNTOMAS EN 89 ENFERMOS CELÍACOS

SEGÚN LOS DATOS ANAMNÉSICOS

Comienzo a los

Síntomas meses años Total

0-6 7-12 13-18 19-24 2-3 3-5

Anorexia, adel

cazamiento y

heces volumi-

nosas 4 22 14 3 1 44Anorexia 2 9 6 1 18V6mitos 1 6 1 1 9Diarrea 3 5 3 4 2 17

Anemia 1 1

10 42 25 7 4 1

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El Prof. PRADER resume a continuación la sintomatología clínicade 89 enfermos cellacos observados en el Hospital de Niños de Zürich.:(ver tabla).

El conferenciante resalta que algunos casos se han iniciado conanorexia rebelde y otros con episodios repetidos sin otros síntomas.

El Prof. PRADER muestra luego algunas fotografías que ponen demanifiesto el aspecto característico de las heces y algunos esquemas.que recuerdan la constitución química de la gliadina, fracción alcohol-soluble rica en glutamina y prolina del gluten, contenido fundamen-talmente en las harinas de trigo, centeno y avena.

A continuación presenta un árbol que resume la historia del sín-drome celíaco, que el Prof. FANCONI dibujó en ocasión de su jubilacióny en el que resumía la historia de los conocimientos sucesivos del sín-drome celíaco desde que en 1920 empezó a interesarse por su estudio.En aquel momento, en 1920, el síndrome celíaco era bastante bien . co-nocido y se denominaba insuficiencia intestinal crónica o infantilismointestinal, habiendo sido descrito por GEE (1888) y HERTER (1908).

Algo más tarde FANCONI (1928) diferenció el síndrome celíaco e n.formas primarias y formas secundarias, siendo éstas consecutivas ainfecciones intestinales graves, tuberculosis abdominal, parasitosis in-testinal, desnutrición crónica, etc.

En 1936, FANCONI, UEHLINGER y KNAUER, y en 1938 ANDERSEN

separaron y definieron el cuadro preciso de la fibrosis quística de pan--creas o mucoviscidosis que PRANDI ha comentado hoy aquí.

Más tarde se han separado las alergias a la leche, que inuchasveces no son alergias, sino intolerancias a la lactosa, y posteriormentela mala absorción de la beta-lactoglobulina que seguramente no es aún.la solución definitiva de este grupo de afecciones bastante oscuro.

En 1950, DICKE y luego DICKE, WEIJERS y VAN DE KAMER (1953)separan del síndrome celíaco los casos muy concretos de intoleranciaa la gliadina que discutiremos luego.

Señala el Prof. PRADER otra rama del árbol que simboliza las into-lerancias a los azúcares, ya comentadas en esta sesión por, VICENS yNORMO, y finalmente otra rama que se ha diferenciado posteriormenteCOD el nombre de beta-lipoproteinemia. En el Servicio del Prof. FRA-DER, HITZIG ha estudiado esta afección, verdadera disgenesia linfoplas-mocitaria con ausencia de anticuerpos y que se acompaña de diarreacrónica grave, resultado de una infección crónica del intestino deter-minada por la falta de anticuerpos.

Este árbol no termina aquí, afirma PRADER, continúa ramificándosey así surgen de él otros muchos síndromes que PRANDI ha mostrado enlas tablas que ha proyectado : la mala absorción de glucosa y de galac-tosa, la acrodermatitis enteropática, las diarreas del ganglioneuroma,etcétera.

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Es este, pues, un grupo muy heterogéneo que aun no compren-demos del todo, y si bien cada ario descubrimos algunos casos de malaabsorción genera] en el Kinderspital de Zürich, no siempre conseguimoscon nuestros conocimientos actuales y con todos los tests conocidos,definir exactamente a qué tipo de mala absorción corresponde y cuáles su causa. incluso en el grupo de intolerancia a la gliadina, que pa--rece ser un grupo homogéneo, se puede admitir su heterogeneidad,puesto que se hallan casos sensibles a la gliadina en los que esta into-lerancia a la gliadina no se pierde jamás, y otros, por el contrario, enlos que dicha intolerancia se pierde al cabo de uno o dos arios en formacompleta y clarísima.

La frecuencia de] síndrome celíaco por intolerancia a la gliadinaen la población general, se calcula en una proporción de 1/2000 apro-ximadamente. Es muy difícil valorar la exactitud de estos datos, diceel conferenciante, pero puedo decir q ue en la actualidad seguimos'regularmente un grupo de 66 enfermos en la policlínica de nuestroServicio.

Presenta el Prof. PRADER a continuación unas tablas para comentarel diagnóstico y el diagnóstico diferencial del síndrome celíaco. Éstees una insuficiencia del intestino delgado y a veces es difícil diferen-ciarlo de la insuficiencia pancreática o mucoviscidosis que se ha co-mentado anteriormente. Si se atiende a los datos fundamentales, de-clínica y cle laboratorio, para llegar al diagnóstico de la insuficienciadel intestino delgado a la vez diferenciaremos esta forma de las deinsuficiencia pancreática. Ambas afecciones se caracterizan por la des-nutrición, pero el apetito que es extremadamente reducido en la insu-ficiencia del intestino delgado es, por el contrario, generalmente bas-tante bueno en la insuficiencia pancreática. Las heces son voluminosas,-y a veces líquidas, porque contienen muchas grasas, pero son muchomás nauseabundas en la insuficiencia del intestino delgado que en lainsuficiencia pancreática. El de las heces es a menudo bastante'bajo, en la zona ácida, en la insuficiencia del intestino delgado, y no seencuentra nunca esta acidez en la insuficiencia pancreática, a excepción-de aquellos casos en los que ésta se acompaña de una falta de disaca-ridasas, como ha indicado hace unos momentos Nonnio, y entonces seregistran valores muy bajos del pi" determinados por la fermentaciónde los hidratos de carbono no absorbidos.

Respecto al problema de la mala absorción general, existen muchostests para evidenciarla. Ya hemos mencionado algunas sustancias que-no se reabsorben, pero hay además otras muchas. Así las heces con-tienen grandes cantidades de grasas neutras de ácidos grasos. Tam-poco se absorben las monosacáridas en la insuficiencia del intestino

,delgado, mientras que su absorción es normal en la insuficiencia pan-creática. Está disminuida la hidrólisis de los disacáridos en las formas

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por ausencia de disacaridasas y es, en cambio, normal en la insuficien-cia pancreática. Existe una; mala absorción de hierro en la insuficienciadel intestino delgado, mientras que en la insuficiencia pancreática lareabsorción del hierro es normal o incluso aumentada. Así existe casisiempre anemia por falta de hierro, y también por falta de factoresvitamínicos hemopoyéticos, en la insuficiencia del intestino delgado.Los enzimas pancreáticos del jugo duodenal son normales en la inSui-ificiencia del intestino delgado, y en cambio están disminuidos en lainsuficiencia pancreática. La biopsia peroral de la mucosa intestinalevidencia grandes alteraciones en la insuficiencia del intestino delgado,con el clásico aspecto de atrofia de la mucosa intestinal, mientras queen la insuficiencia pancreática presenta generalmente un aspectonormal.

Otros exámenes complementarios son también muy interesantes. Laradiografía de la mano demuestra siempre una osteoporosis y a menudoun retraso de la edad ósea en la insuficiencia del intestino delgado.Las proteínas sanguíneas están disminuidas, así como el colesterol. Elfósforo es bajo y también las fosfatasas, valores que se correlacionancon la desnutrición y el retraso del crecimiento.

A la hora de escoger los tests de mala absorción es lógico buscaraquellos que den un máximo de información con un mínimo de trabajo,y además, afirma el Prof. PRADER, creo que en la medida de lo posibledeberíamos prescindir de los tests con. sustancias radiactivas en losniños. Los tests más útiles en nuestra experiencia son tres : el balance'de grasas, el test de la xilosa y la biopsia de mucosa intestinal, con lasque llegamos a un diagnóstico preciso, y principalmente separamos muybien estos dos grupos, la insuficiencia intestinal y la insuficiencia pan-creática:

Es evidente que en algún caso determinado serán interesantes otrostests; de mala absorción de aminoácidos, de agua, de calcio, de hierro,etcétera.

El balance de grasas consiste en determinar la cantidad de grasasingeridas y la cantidad de grasas de las heces. Debe repetirse, tres díasconsecutivos, o mejor cinco días, pues de otra forma no es valido, Lacantidad de grasas en las heces no debería sobrepasar los 2-5 g. por día,y la cifra de reabsorción de grasas es normalmente de 85-95 por ciento,según la edad del niño. Utilizamos la valoración de las grasas en heces.por el método de VAN DE KAMER, el cual valora las grasas y los ácidosgrasos a la vez, por lo que es dificil diferenciar su mala absorción. Esun procedimiento exacto, pero muy lento y laborioso, aparte de ladificultad que plantea. a las laborantinas el manejo de grandes cantida-des de heces. Creo, sin embargo, que es el único método verdadera-mente útil. El examen microscópico de las heces, con coloración dis-tinta de grasas y de ácidos grasos, no tiene valor alguno. El test del

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lipiodol, que se ha propuesto como test simple de orientación, no poseevalor alguno en mi experiencia. Los métodos que utilizan ácidos grasosmarcados con isótopos son muy sugestivos, pero creo que deben evi-•arse estos métodos en los niños. Es posible utilizar un método sencilloen el que trabaja HADORN en el Servicio del Prof. PRADER, que consisteen medir la turbidez del suero después de una sobrecarga de grasaspor vía oral. Esta turbidez viene determinada por los quilomicronesen sangre y, aunque presenta muchas dificultades, es probable que elLaboratorio del Kinderspital de Zürich consiga un test de orientaciónque no podrá evidentemente reemplazar. el balance de grasas pero que.será ciertamente útil.

El segundo método utilizable es el test de sobrecarga con d-xilosa„que es una pentosa, y que se metaboliza sólo en muy pequeña cantidad.en el organismo, excretándose en gran parte por la orina. Es un testmuy sencillo : se administran 5 g. de xilosa por m 2 de superficie corpo-ral, y luego se valora la cantidad de xilosa eliminada por la orinadurante las primeras cinco horas después de su ingestión. Es muchomejor que la sobrecarga de glucosa, pues esta sustancia sufre grandesmodificaciones en el metabolismo intermediario. También se ha usadaen lugar de • la xilosa la 3-metil-glucosa, de la que ha hablado el Prof.NORMO, y que quizá es mejor, pero de la que el Prof. PRADER no poseeexperiencia personal. Puede considerarse normal como promedio laexcreción urinaria de un 30 por ciento de la dosis administrada durantelas cinco horas. La anormalidad del test se refiere, pues, a una malaabsorción de los monosacáridos en el curso de los síndromes celíacos.El test de la d-xilosa es normal en la fibrosis quística de páncreas. Losresultados del test mejoran rápidamente en la enfermedad celíaca porintolerancia a la gliadina cuando se somete al enfermo al régimen sin_gliadina.

La tercera prueba es la biopsia intestinal. La realiza mediantela cápsula de CROSBY-KUCLER y la sonda de BRANDBORG, RUBIN y QuiN-TON. En el Hospital de Niños de Zürich, SHMERLING y HADoRN empleaneste método en forma sistemática y han practicado ya más de 200biopsias. El procedimiento es relativamente sencillo e innocuo. Permiteel estudio del aspecto macroscópico, del aspecto microscópico y de lo s.enzimas de la mucosa intestinal. El Prof. PRADER presenta a continua-ción diversas imágenes macroscópicas de mucosa intestinal obtenidapor biopsia, y destaca que el aspecto macroscópico de la mucosa esmuy demostrativo, más que el aspecto microscópico, y que permite ladiferenciación de la mucosa normal y de la mucosa atrófica con granfacilidad, atendiendo principalmente a la existencia o no de los relie-ves de las vellosidades intestinales. El aspecto macroscópico de la mu-cosa cambia también en el curso clínico y así se aprecian mejoríasevidentes a los dos o tres meses de haber instaurado un régimen sin_

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gliadina, para llegar más tarde a la normalización absoluta de la mil--cosa. El aspecto microscópico es también interesante, pero mucho me-nos demostrativo. Estas alteraciones morfológicas sugieren que los en.-:zimas contenidos en las microvellosidades necesariamente deben faltar'también, simplemente como un fenómeno secundario, por falta de las.estructuras que los contienen. SHMERLING ha estudiado estos enzimasen el Servicio del Prof. PRADER en los enfermos con un síndrome celíacoy ha comprobado la disminución de maltosa, isomaltosa, sacarosa y.lactosa, y su mejoría con el régimen sin gliadina, siempre como un:fenómeno probablemente secundario. La disminución más intensa co-rresponde a la lactosa e incluso en el momento de una remisión sus-valores permanecen ciertamente bajos. Si se estudian separadamenteJa lactosa-1 y la lactosa-2 se observa que solamente falta la lactosa-1..Igual ocurre en los casos de mala absorción de lactosa. Lo cual significa-que la lactosa-2 no es un enzima de significación digestiva, sino más.bien un enzima muy difundido que se halla en el intestino como en:muchos otros tejidos.

Es evidente que el desiderátum sería demostrar que el nudo pato-génico fundamental del síndrome celíaco consiste en la carencia espe-cífica de un enzima, quizá de una peptidasa, y aunque el Prof. PRADER:investiga en este sentido no puede ofrecer aún resultados valorables.

Aunque algunos autores creen que la demostración de la atrofia:de la mucosa es ya una prueba de la intolerancia a la gliadina, eslógico que busquemos una prueba más específica de la sensibilidad ala gliadina. Puede obtenerse dicha prueba por dos procedimientos.se comprueba la mejoría intensa con el régimen sin gliadina, o bien se.hace una sobrecarga con gliadina en un enfermo que no la tomaba.EU, este caso puede producirse una reacción aguda, muy brusca, a lasdlOs. o tres horas, con el aspecto de un shock anafilactico grave, con el:pulso impalpable, a veces hipertermia, y con una remisión rápida de..los síntomas. En otros casos solamente al cabo de dos semanas se,observan - pequeños síntomas : empeoramiento psíquico, aumenta el:peso de las deposiciones, aumenta la excreción de grasas, y a veces hay• que esperar tres o cuatro semanas para notar que la mala absorciónSe inicia de nuevo.

El Prof. PRADER comenta a continuación diversos gráficos de en-: fermos con intolerancia a la gliadina, en los que se observa la mejoría-o el empeoramiento de los resultados de los diferentes tests en rela-ción con los regímenes sin o con gliadina. En algún caso se observa.-claramente la repercusión del régimen sin gliadina en la aceleración.de la curva de crecimiento estatura'. También presenta un caso que-abandonó el régimen sin gliadina desde los 2 hasta los 8 arios, y en.esta edad aparece con un grave enanismo, adelgazamiento y abdomen•:inuy voluminoso. Reanudado el régimen sin gliadina, al cabo de tres

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meses presenta un cambio favorable muy llamativo, demostrando que,continúa sensible a la gliadina y quizá lo será durante toda su vida..Otros casos, en cambio, que a los seis o a los doce meses toleraban muymal la gliadina, a los 3 arios, por ejemplo, la soportan muy bien. Es,.pues, probable que existan diferentes tipos de intolerancia a la glia-dina, algunos de los cuales pueden ser afecciones secundarias a otros,problemas.

Luego el Iltre . Director del Kinderspital de Zürich discute el me-canismo de dicha intolerancia a la gliadina en los casos clásicos de in-tolerancia continua, duradera, y se pregunta : ¿Es fundamentalmente.un problema de alergia a la gliadina? ( Estamos frente a otro tipo deenzimopatía intestinal? El hecho de que se hayan encontrado anti-cuerpos frente a la gliadina se ha considerado como demostración dela teoría alérgica, pero estos anticuerpos pueden ser considerados como,efecto de la mala absorción. Por otra parte una enzimopatia sería here-ditaria y recesiva, y hasta ahora los estudios genéticos no han apor-tado ninguna prueba en este sentido, lo cual no deja de ser lógico sise considera que los casos estudiados de intolerancia a la gliadina cons-tituyen un grupo heterogéneo en el que se mezclan casos primarios:y casos secundarios. El Prof. PRADER cree personalmente que debe tra-tarse de la ausencia de un enzima, probablemente una peptidasa,sería la responsable de la hidrólisis de la gliadina, pero incluso admi-tiendo esta hipótesis no se comprende que esta carencia enzimática.pueda determinar la atrofia de la mucosa, que es probablemente lacausa de la mala absorción general. Y para terminar, el Prof. PRADER.

afirma que para el mejor desarrollo de nuestros conocimientos cientí-ficos, y sobre todo para llegar a un mejor tratamiento de nuestros niños..en el momento actual lo más importante es conseguir hacer el diag-nóstico y por ello ha dedicado su disertación principalmente a los-aspectos diagnósticos de la enfermedad.