Neurología

potona y debilidad, independientemente de lacausa subyacente6. Cuando valoramos a un re-cin nacido (RN) o a un lactante con disminu-cin del tono muscular o con escasos movi-mientos espontneos, el primer paso esdeterminar si la hipotona puede tener un ori-gen central (hipotona no paraltica) o perifri-co (hipotona paraltica)7. La hipotona en lasprimeras etapas de la vida suele tener un origencentral en ms del 75% de los casos8-10. Me-diante los datos de la historia clnica, la explo-racin, las determinaciones bioqumicas, laspruebas de neuroimagen y los estudios genti-cos (cariotipo, moleculares) debemos descartarlos procesos causantes de un sndrome hipot-nico de origen central, como sepsis, alteracio-nes metablicas, encefalopata hipxico-isqu-mica, sndrome de Down, trisoma 18 osndrome de Prader Willi11. Cuando estas cau-sas pueden excluirse, el origen de la hipotonaprobablemente es un trastorno neuromuscularprimario (tabla 1).La historia obsttrica y perinatal nos puedeproporcionar informacin que apoye el diag-nstico de una enfermedad neuromuscular.Los nios afectados frecuentemente tienen an-tecedentes de polihidramnios (causado por dis-minucin de la deglucin durante el perodofetal), aquinesia fetal (disminucin de movi-mientos intratero) y anomalas de presenta-cin. Los RN con trastornos neuromuscularescongnitos son menos capaces de tolerar el es-trs asociado al trabajo del parto, y por ello sonms susceptibles a experimentar depresin pe-rinatal y trauma obsttrico. Tambin se debeinvestigar la historia familiar, dado que la ma-yora de estos procesos se heredan de forma re-cesiva o dominante12.El examen fsico general puede proporcionaralgunos signos que nos ayudarn a realizar eldiagnstico de un trastorno neuromuscular es-

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Aspectos clnicosGUSTAVO LORENZONeurologa infantil. Servicio de Pediatra. Hospital Ramn y Cajal.Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. [email protected]

Neurologa:trastornos neuromusculares

Actualizacin

Los trastornos neuromusculares engloban to-dos los procesos patolgicos derivados de laafectacin de los componentes de la unidadmotora, que est formada por la motoneuronadel asta anterior de la mdula, el nervio perif-rico (el axn y la mielina), la unin neuromus-cular y el msculo1.Los avances realizados en los ltimos aos enlos campos de la bioqumica, la biologa o la ge-ntica molecular han servido para conocer enmayor profundidad estas enfermedades y hanpermitido desarrollar nuevos mtodos diagns-ticos con los que poder ayudar a nuestros pa-cientes, con la mejora de los procedimientos te-raputicos o la adecuacin al consejo gentico2.Al disponerse de nuevas tcnicas diagnsticas,se han desarrollado nuevas estrategias paraabordar el problema del nio con hipotona ocon sntomas de debilidad muscular3,4. Tener anuestra disposicin esta diversidad de pruebasno debe llevarnos a utilizar de forma indiscri-minada estos recursos diagnsticos, sino que sedeben complementar los esquemas clsicos ba-sados en la semiologa clnica5. En este trabajo,hemos tratado de resumir el tratamiento diag-nstico de las enfermedades neuromuscularesms frecuentes en la infancia y la adolescencia,a partir de los datos clnicos y los exmenescomplementarios clsicos, y hemos destacado laaportacin de los nuevos mtodos disponibles.

Trastornosneuromuscularesen el recin nacidoy en el lactanteLas enfermedades neuromusculares en elperodo neonatal y en los primeros meses devida se manifiestan homogneamente por hi-

Puntos clave

Las enfermedadesneuromusculares en el

recin nacido y en ellactante se manifiestanhomogneamente porhipotona y debilidad,mientras que en la infanciay la adolescencia lossntomas son muy diversos.

Cuando un neonatoo un lactante con

hipotona presenta unaelevacin significativade la creatincinasa,probablemente tendr unadistrofia muscularcongnita.

El diagnstico de lasmiopatas congnitas

se basa en el examenhistopatolgico de labiopsia muscular.

Mediante tcnicasinmunohistoqumicas

combinadas con Westernblot en tejido muscular,puede establecerse eldiagnstico definitivoprcticamente en todos loscasos de distrofinopata.

Las distrofiasmusculares de

cinturas ms frecuentes sepueden diagnosticarmediante tcnicasinmunohistoqumicas y deWestern blot, y puederealizarse el estudiomolecular de la deficienciade disferlina y de losdistintos sarcoglucanos.

Si un paciente refieredebilidad muscular

progresiva y simtrica, y enla exploracin observamosausencia de reflejosmiotticos, pensaremos enuna polineuropatainflamatoria aguda(sndrome de Guillain-Barr).

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pecfico. Palidez cutnea, petequias, o eviden-cias traumticas (mielopata traumtica). Ano-malas del patrn y la frecuencia respiratoria, oalteracin de los movimientos diafragmticos(miopatas congnitas). Presencia de miocar-diopata (deficiencia sistmica primaria de car-nitina, trastornos de la betaoxidacin de cidosgrasos). Presencia de organomegalias (deficien-cia de maltasa cida). Presencia de contracturaso laxitud de caderas u otras articulaciones (sn-drome de Ehlers Danlos)13.A la hora de valorar el tono muscular en unRN, se ha de tener en cuenta la edad gestacio-nal, ya que el pretrmino mostrar signos dehipotona (posturas en extensin por falta demaduracin del tono muscular) respecto al RNa trmino, en el que predominar el tono flexor.Habr que valorar tambin el estado de vigilia,pues en esta etapa de la vida el tiempo de sueofisiolgico es muy prolongado y se acompaade una disminucin del tono muscular14.Unos reflejos arcaicos disminuidos, una atrofiamuscular, un llanto dbil o una succin defi-ciente, una debilidad muscular acentuada yunos reflejos miotticos disminuidos o ausentesapoyan el diagnstico de un sndrome hipot-nico de origen perifrico. Adems, se debenbuscar signos que nos orienten hacia un trastor-no especfico. As, el hallazgo de una diplegiafacial en un nio con dificultad respiratoriapuede indicar el diagnstico de distrofia miot-nica (DM) congnita. Una hipotona marcadade predomino proximal, con movimientos dis-tales preservados, con buen grado de concienciao con fasciculaciones de la lengua, es caracters-tico de una atrofia muscular espinal (AME) ti-po I, y la presencia de alteraciones sensitivas enun RN con hipotona puede indicar una neuro-pata sensitiva hereditaria (disautonoma fami-lar o sndrome de Riley-Day) 15.Por otro lado, se debe valorar que algunos proce-sos habitualmente considerados causantes de hi-potona de origen perifrico, como la DM con-

Introduccin

La mayora de lostrastornosneuromusculares que semanifiestan en la infancia yadolescencia son procesosde evolucin crnica y conuna base gentica, por loque los antecedentesfamiliares son un datofundamental en la historiaclnica.

Trastornosneuromusculares en elrecin nacido y el lactante

Unos reflejos arcaicosdisminuidos, una atrofiamuscular, un llanto dbil ouna succin deficiente, unadebilidad muscularacentuada y unos reflejosmiotticos disminuidos oausentes indican eldiagnstico de unsndrome hipotnicode origen perifrico.

Si sospechamos unadistrofia miotnicacongnita, se puededeterminar la expansindel triplete CTG en elextremo 3 del cromosoma19 (en las formascongnitas suele sersuperior a 1.200repeticiones) y confirmarel diagnstico en el 100%de los casos.

El estudio de deleccionesde los exones 7 y 8 delgen SMN 1 puedeconfirmar el diagnstico deatrofia muscular espinaltipo I en el 95-98% de lospacientes, posponindosela biopsia muscularnicamente para los casosen los que no se puedellegar al diagnsticomediante el estudiomolecular.

Lectura rpidaTabla 1. Enfermedades neuromuscularesen el neonato y el lactante

Afectacin motoneurona asta anteriorAtrofia muscular infantil tipo IMielopata traumticaMielopata hipxico-isqumicaArtrogriposis neurognicaDegeneracin neuronal infantil

Neuropatas congnitas sensitivo-motorasNeuropata hipomielinizanteNeuropata hipomielinizante congnita

- Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth- Enfermedad de Dejerine-Sottas

Neuropata sensitivo-autonmicahereditaria

Alteracin de la unin neuromuscularMiastenia adquirida neonatal transitoriaSndromes miastenicos congnitosToxicidad por magnesioToxicidad por aminoglucsidosBotulismo infantil

Miopatas congnitasMiopata nemalnicaEnfermedad de ncleos centralesMiopata miotubularDesproporcin congnita del tipo defibrasMiopata multicor

Distrofias muscularesDistrofia muscular congnita (DMC)

- Con deficiencia de merosina Total (DMC 1A)Parcial

- Sin deficiencia de merosina DMC 1CDMC tipo UlrichMiopata de Bethlem DMC con espina rgidaDMC por dficit de integrina -7

- DMC sindrmicasEnfermedad de FukuyamaSndrome Walter-Warburg Enfermedad msculo-ojo-cerebro

Distrofia facioescapulohumeral infantil precozDistrofia miotnica congnitaDistrofinopatas

Enfermedades metablicas multisistmicasAlteracin del metabolismo del glucgeno

- Deficiencia de maltasa cida- Deficiencia neonatal severade fosfofructocinasa

- Deficiencia neonatal severa de fosforilasa - Deficiencia de enzima desramificante

Dficit sistmico primario de carnitinaEnfermedades proxisomales

- Adrenoleucodistrofia neonatal- Sndrome cerebrohepatorenal (Zellweger)

Enfermedades mitocondriales- Dficit de citocromo c-oxidasa - Sndrome de Leigh

Alteraciones del metabolismo de la creatina

Figura 1. Nia de 17 meses, con retraso en sudesarrollo motor y cognitivo, en la que en laexploracin se aprecian signos de hipotona mixta.

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NEUROLOGA: TRASTORNOS NEUROMUSCULARESAspectos c lnicos

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gnita o algunas formas de distrofia muscularcongnita (DMC) cursan tambin con signos deafectacin del sistema nervioso central (SNC), yque algunos procesos metablicos, como las glu-cogenosis, las enfermedades peroxisomales y lascitopatas mitocondriales, van a presentar signosde afectacin central y perifrica16 (fig. 1).Clsicamente, el diagnstico de las enfermeda-des neuromusculares en el RN y en el lactantese ha apoyado en la valoracin de las enzimasmusculares, el estudio neurofisiolgico y el exa-men histopatolgico de la biopsia muscular.Las enzimas musculares pueden ser normales oestar ligeramente aumentadas en la AME tipoI, en la DM y en las miopatas congnitas.Cuando en un neonato o en un lactante con

hipotona encontramos unas cifras elevadas decreatincinasa (CK) (en cientos o miles de uni-dades), es muy probable que estemos ante uncaso de DMC, que posteriormente podremostipificar mediante tcnicas inmunohistoqumi-cas en la biopsia muscular o con pruebas mole-culares. En la figura 2 se representan algunasde las protenas implicadas en la patogenia delas DMC. La alteracin de la unin de la lami-nita -2 (merosina) al complejo distroglucanoocasiona la forma de DMC clsica no sindr-mica. La alteracin de algunas protenas delaparato de Golgi y el retculo endoplsmicooriginan diferentes formas de DMC sindr-mica. El colgeno VI, la selenoprotena y laintegrina -1 tambin estn implicados en la

Figura 2. Esquema representativo de las protenas de la fibra muscular causantes de las distrofias musculares congnitas, distrofiasmusculares de cinturas, distrofinopatas y miopatas congnitas. Al lado de cada protena, en abreviatura, est reflejada la enfermedad queorigina su deficiencia.DC 1: distrofia muscular de cinturas de transmisin autosmica dominante (tipo 1A, 1B, 1C); DC 2: distrofia muscular de cinturas detransmisin autosmica recesiva (tipo 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 2F, 2G, 2H, 2I, 2J, 2K); DMB: distrofia muscular de Becker; DMC: distrofiamuscular congnita (tipo 1A, 1C); DMCF: distrofia muscular congnita tipo Fukuyama; DMD: distrofia muscular de Duchenne; DMEF:distrofia muscular tipo Emery-Dreyfuss; DG: distroglucano; EMOC: enfermedad msculo-ojo-cerebro; FKRP: protena relacionada con lafukutina; MN: miopata nemalnica; POMGnt1: O-manosa -1,2-N-acetilglucosaminiltransferasa; POMT 1: O-manosiltransferasa;SG: sarcoglucano; SWW: sndrome Walker-Warburg.

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Transtornos muscularesen el nio y eladolescente

Como norma general, sepuede aceptar que ladisminucin de fuerza enel mbito proximal escaracterstica de losprocesos miopticos,mientras que ladisminucin de fuerza enel mbito distal indica unproceso neuroptico.

La creatincinasa (CK)estar especialmenteelevada en las distrofiasmusculares, con cifras de10 a 50 veces los valoresnormales, y sobre todo enlos fenotipos ms gravesde las distrofinopatas y lassarcoglucanopatas.

En las distrofinopatas, sepuede estudiarmolecularmente el genafectado, y demostrardeleciones, duplicacioneso mutaciones puntuales endeterminadas zonascalientes mutacionales.Los fenotipos ms gravesse asocian con delecionesde los dominios cistena yC-terminal.

La presencia de mialgias,calambres musculares,intolerancia o fatigabilidadmusculardesproporcionada con elejercicio realizado y laemisin de orinas oscurastras ejercicio fsico, debehacernos sospechar unamiopata metablica.

Lectura rpidapatogenia de diferentes formas de DMC17-19.Las distrofinopatas pueden cursar con cifras ele-vadas de CK en el perodo neonatal, pero sudiagnstico ser un hallazgo casual, ya que no da-rn sntomas hasta los primeros aos de vida20.Si en un nio sospechamos una DM en losprimeros meses de vida, no nos va a ser tilpracticar al paciente un electromiograma(EMG), ya que el fenmeno miotnico noaparece hasta despus de los 2 aos, pero spuede serlo investigar clnicamente el fenme-no miotnico en sus padres. En las formascongnitas de DM, en ms del 90% de los ca-sos la madre suele ser la transmisora de la en-fermedad. Actualmente se puede determinar laexpansin del triplete CTG en el extremo 3del cromosoma 19 (locus 19q 13.3), que en lasformas congnitas suele ser superior a 1.200repeticiones, y confirmar el diagnstico de DMcongnita en el 100% de los casos21-23.Si sospechamos una AME tipo I, el estudioneurofisiolgico puede ser muy til, ya que enla mayora de los casos puede demostrar signosde denervacin de las fibras musculares (patrnneurgeno)24. Hoy da, mediante el estudio dedelecciones de los exones 7 y 8 del gen SMN 1(gen de la supervivencia de la motoneurona), sepuede confirmar el diagnstico de AME tipo Ien el 95-98% de los pacientes, y as la biopsiamuscular se pospone nicamente para los casosen los que no se puede llegar al diagnsticomediante el estudio molecular25.Ante la sospecha de una miopata congnita, ladeterminacin de la CK y los hallazgos delEMG no nos aportaran resultados especficos.A pesar de haberse demostrado diferentes mu-taciones en los genes que codifican la tropo-miosina 3, nebulina, receptor de la rianodina ymiotubularina, implicadas en la patogenia deestas miopatas26, hoy por hoy el diagnsticosigue basndose en el examen histopatolgicode la biopsia muscular27.El 20% de los hijos de madres con miasteniagrave puede desarrollar una miastenia neonataltransitoria en las primeras 48 h de vida, por pasode anticuerpos maternos al feto. En ocasiones,no se tiene evidencia de enfermedad materna ola miastenia est en fase de remisin. Clnica-mente suelen tener diplegia facial y signos dedebilidad seudobulbar, por lo que es poco pro-bable que desarrollen ptosis y oftalmoplegia. Lamejora clnica del paciente tras la administra-cin de un inhibidor de la acetilcolinestarasa(neostigmina o edrofonio) se considera un testdiagnstico positivo y puede confirmarse neuro-fisiolgicamente con la observacin de una res-puesta decreciente tras estimulacin repetitivadel nervio perifrico28. Una hipermagnesemia,unos valores txicos de aminoglucsidos o unbotulismo por colonizacin intestinal por Clos-

tridium botulinum pueden producir un bloqueopresinptico de la unin neuromuscular28.Los sndromes miastnicos congnitos se pro-ducen por alteraciones genticas de las estruc-turas presinpticas o postsinpticas de la uninneuromuscular. Clnicamente, suelen asociarptosis y oftalmoplegia. Son procesos muy pocofrecuentes y la caracterizacin diagnstica bio-qumica y molecular slo se realiza en centrosmuy especficos29.Los trastornos del nervio perifrico son muypoco frecuentes en el RN y en el lactante, noobstante, se debe valorar su diagnstico cuandose estudia a un nio hipotnico con arreflexia.La neuropata puede formar parte de un proce-so multisistmico o puede ser una entidad aisla-da. En el perodo neonatal se reconocen 2 for-mas clnicas: a) el sndrome de Dejerine-Sottas,y b) la neuropata hipomielinizante congnita,clnicamente ms grave que la anterior, las cua-les pueden seguir un patrn de herencia autos-mico dominante o recesivo. Mediante el elec-troneurograma (ENG) se puede demostrar enestos casos un descenso muy significativo de lavelocidad de conduccin del nervio perifrico(< 6-10 m/s)30. En estos pacientes se han des-crito diferentes mutaciones de algunas prote-nas de la mielina perifrica (PMP22, P0, EGR)que dan lugar a estos cuadros clnicos. Hay unagran heterogeneidad gentica, de forma queuna misma mutacin puede producir diferentescuadros clnicos y el mismo proceso puede ori-ginarse por diferentes mutaciones31.En el nio con afectacin multisistmica com-pleja, se puede orientar el diagnstico median-te pruebas habitualmente disponibles en la ma-yora de los laboratorios, dejando para unsegundo paso las pruebas bioqumicas y mole-culares ms especficas2. Se puede determinarlactato y piruvato en sangre y lquido cefalorra-qudeo (LCR) (citopatas mitocondriales),amonio, gasometra y cido rico (aminoacido-patas y acidemias orgnicas), colesterol y 7-dehidrocolesterol (sndrome de Smith-Lemli-Opitz), transferrina deficiente en hidratos decarbono (trastornos de la glucosilacin de pro-tenas), cidos grasos de cadena muy larga ycido fitnico (trastornos de la -oxidacin yenfermedades peroxisomales) y buscar depsi-tos linfocitarios (enfermedades lisosomales).

Trastornosneuromuscularesen el nioy en el adolescenteEn el nio en edad escolar o en el adolescente,los trastornos neuromusculares se manifiestan

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G. Lorenzo


Si sospechamos unamiopata mitocondrialdebemos realizar unadeterminacin de lactatoy piruvato en sangre,tanto en situacin basalcomo despus de realizarejercicio fsico. Si suconcentracin plasmticaest elevada y el cocienteL/P es mayor de 20, esmuy probable queestemos ante unacitopata mitocondrial.

Una curva de lactatoplana despus derealizar ejercicio muscularen situacin de isquemia,en un paciente consospecha de miopatametablica, indica eldiagnstico deglucogenosis muscular.

Actualmente, se conocenms de 40 genes o locusgenticos causantes delas diferentes formas deneuropatas motoras ysensitivas, conocidascomnmente comoenfermedad de Charcot-Marie-Tooth.

La miositis viral en lainfancia es un procesobenigno autolimitado, quesuele manifestarse pormialgias e impotenciafuncional y cursa con unaelevacin significativa dela CK (20-30 veces losvalores normales). Peroen ocasiones puedeacompaarse derabdomilisis ymioglobinuria.

Lectura rpida

de forma muy diversa. Puede haber un retrasoen el desarrollo motor, una alteracin o dificul-tad para la marcha, cadas frecuentes o torpezade movimientos, dificultad para subir o bajarescaleras, intolerancia al ejercicio, dolores o ca-lambres musculares, o incluso prdida de lamarcha de forma aguda o subaguda. En oca-siones resulta ser un hallazgo casual al realizaruna determinacin de CK en un paciente enfase presintomtica, e incluso al paciente puedediagnosticrsele errneamente enfermedadheptica al detectarse una elevacin de transa-minasas (aspartato aminotransferasa, alanino-aminotransferasa) y no completarse el estudiocon otras enzimas musculares especficas (CKy aldolasa).Cuando valoramos a un nio o a un adolescen-te con signos de debilidad muscular, el primeraspecto que debemos determinar es si la sinto-matologa es aguda o subaguda, o por el con-trario es crnica. Salvo las miopatas y las neu-ropatas inflamatorias (tambin puedenincluirse las txico-metablicas, poco frecuen-tes en la edad peditrica), la mayora de losprocesos con los que nos vamos a encontrar se-rn de evolucin crnica, y con una base gen-tica, por ello los antecedentes familiares van aser un dato fundamental en la historia clnica.Podemos observar cuadros de transmisin do-minante, como la distrofia muscular facioesca-pulohumeral (DFEH), las distrofias muscula-res de cinturas de transmisin autosmicadominante (DC 1), la DM de Steinert o for-mas dominantes de neuropata hereditaria sen-sitivomotora (NHSM); procesos de transmi-sin recesiva como la AME tipo II (formaintermedia de AME, los pacientes son capacesde sentarse, pero no adquieren marcha inde-pendiente), la AME tipo III (enfermedad deKugelberg-Welander, forma leve de la atrofiaespinal, ms heterognea, en la que los pacien-tes son capaces de caminar), formas recesivas

de distrofia muscular de cinturas (DC 2) o for-mas recesivas de NHSM y cuadros de transmi-sin ligada al cromosoma X, como las distrofi-nopatas (distrofia muscular de Duchenne[DMD], distrofia muscular de Becker [DMB])o la distrofia muscular de Emery-Dreyfuss(DMED).La prdida de fuerza puede ser generalizada(miastenia grave, parlisis peridica), pero ge-neralmente seguir un patrn de distribucin.Aunque hay excepciones, como norma gene-ral la disminucin de fuerza en el mbito pro-ximal es caracterstica de los procesos miop-ticos (con excepcin de la AME), mientrasque la disminucin de fuerza a nivel distal in-dica un proceso neuroptico (exceptuando laDM). Asimismo, podemos observar distintospatrones de prdida de fuerza que nos orien-tarn a un determinado diagnstico clnico.La debilidad de cintura escapular y pelvianaes caracterstica de la DMD, de la DMB y delas DC 1 y DC 2 (figs. 3 y 4). La debilidad decintura escapular con afectacin facial es tpi-ca de la DFEH, y en la DMED nos encon-traremos con afectacin proximal de las extre-midades superiores y distal de lasextremidades inferiores. Las distrofias quecursan con afectacin distal u oculofarngeatienen su inicio al final de la adolescencia o alinicio de la edad adulta32.Para diferenciar si estamos ante un procesomigeno o neurgeno, determinaremos las en-zimas musculares. La elevacin de la CK es ca-racterstica de los procesos miopticos. Perohay que tener en cuenta que tambin puede es-tar aumentada de forma levemoderada enatrofias espinales de larga evolucin (AME ti-po II y sobre todo en la AME tipo III) y en la

Figura 3. Varn de 8 aos con distrofia musculartipo Duchene. Maniobra de Gowers positiva.Este signo indica debilidad muscular de lacintura plvica.

Figura 4. Varn de 14 aos con distrofiamuscular tipo Becker. Se puede observar escpulaalada (debilidad muscular de cinturaescapular), atrofia de cudriceps y de bcepsfemoral y seudohipertrofia de gemelos.

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DM (aunque a la enfermedad de Steinert se ladenomina distrofia, se trata de un cuadromultisistmico que no comparte las caracters-ticas etiopatognicas, ni clnicas del resto dedistrofias musculares).La CK va a estar especialmente elevada en lasdistrofias musculares, con cifras de 10 a 50 ve-ces los valores normales, y las cifras ms altassuelen correlacionarse con los fenotipos msgraves de distrofinopatas (DMD y formasgraves de DMB) y sarcoglucanopatas (DC2C-F). No obstante, algunos fenotipos de dis-trofinopata, como la miocardiopata dilatada,el sndrome de intolerancia al ejercicio conmioglobinuria, la miopata del cudriceps, lahiperCKemia con acantocitosis o las portado-ras sintomticas pueden tambin cursar con ci-fras elevadas de CK33.El siguiente paso en el estudio del paciente condebilidad muscular ser realizar un estudio neu-rofisiolgico. El EMG no nos dar el diagns-tico etiolgico, pero s nos ayudar a saber si es-tamos ante un proceso muscular (patrnmigeno) o ante una atrofia espinal (patrnneurgeno), puede demostrar la presencia demiotona (DM, miotona congnita de Thom-sen o de Becker) o un fenmeno de agotamien-to tras estimulacin repetitiva (sndrome mias-tnico). El EMG valorar la integridad delnervio perifrico y nos confirmar la posibilidadde un proceso neuroptico, ya sea por alteracinde la mielinizacin y/o por dao axonal.Si con estos datos llegamos a la conclusin quede estar ante un proceso mioptico, segn el ti-po de herencia, el inicio de los sntomas, la dis-tribucin de la debilidad muscular, su asocia-cin o no con cardiopata y/o la afectacin delSNC, las diferentes formas de distrofia muscu-lar se pueden diferenciar clnicamente.Las distrofinopatas van a ser la forma ms fre-cuente. Molecularmente se puede estudiar elgen afectado, ubicado en el locus Xp.21, y de-mostrar deleciones, duplicaciones o mutacionespuntuales en determinadas zonas calientes mu-tacionales (sitios ms frecuentemente afectadosdel gen). Los fenotipos ms graves se asociancon deleciones de los dominios cistena y C-terminal34. A partir de estos resultados, se handesarrollado protocolos que justifican realizarun estudio molecular de distrofina antes depracticar la biopsia muscular3,4. Pero hay queconsiderar que slo se va a encontrar una alte-racin gentica diagnstica en el 60-70% delos pacientes afectados de una distrofinopata.Con el examen histopatolgico convencionalslo se puede observar el patrn distrfico denecrosis-regeneracin comn a todas las dis-trofias musculares35. Pero mediante tcnicasinmunohistoqumicas combinadas con Westernblot puede establecerse el diagnstico definitivo

prcticamente en todos los casos de distrofino-pata33,36.Tambin se dispone de tcnicas inmunohisto-qumicas y Western blot para el diagnstico delas DC ms frecuentes (salvo para la DC 2Apor defiencia de calpana, que puede estudiarsegenticamente) y puede realizarse el estudiomolecular de la deficiencia de disferlina y delos distintos sarcoglucanos33,36.En la figura 2 se representan las diferentes pro-tenas y glucoprotenas subsarcolemales de lamembrana y el citosol de la fibra muscular quesirven de soporte estructural y de sealizacin.La ruptura del sarcolema por alteracin de es-tas protenas causar un dao irreparable de lafibra muscular y originar las diferentes formasde distrofia muscular15.La presencia de debilidad muscular acompaadade intolerancia y fatigabilidad muscular despro-porcionada con el ejercicio, y si se asocia afecta-cin ocular (ptosis u oftalmoplegia) debe hacer-nos sospechar una miopata mitocondrial. Enestos casos, las enzimas musculares y el examenneurofisiolgico son de poca utilidad, y hay queorientar el diagnstico con la realizacin de unadeterminacin de lactato y piruvato en sangre,tanto en situacin basal como despus de reali-zar pruebas dinmicas (ejercicio fsico o sobre-carga de glucosa). Si su concentracin plasmti-ca est elevada y el cociente L/P es mayor de 20,es muy probable que estemos ante una citopatamitocondrial37. La biopsia muscular puedemostrar alteraciones oxidativas, fibras rojo-ras-gadas o alteraciones ultraestructurales de lasmitocondrias que apoyen el diagnstico, peropara tipificar definitivamente estos procesos sernecesario practicar estudios moleculares apro-piados en msculo y/o en sangre perifrica, tan-to del cido desoxirribonucleico (ADN) mito-condrial como del ADN nuclear36.Si sospechamos una miopata metablica en unpaciente que presenta mialgias, calambres mus-culares, fatigabilidad muscular excesiva o emi-sin de orinas oscuras tras ejercicio fsico, unaprueba que puede permitirnos orientar el diag-nstico es la determinacin de una curva de lac-tato y amonio tras la realizacin de ejercicio ensituacin de isquemia muscular. Si la curva delactato es plana, es decir, la concentracin plas-mtica basal de lactato no aumenta despus derealizar ejercicio muscular en situacin de isque-mia, es casi seguro que estamos ante una gluco-genosis muscular. Posteriormente, podr reali-zarse el diagnstico definitivo mediante elestudio inmunohistoqumico, bioqumico o mo-lecular. Si, por el contrario, lo que no se modifi-ca es la curva de amonio, habr que sospecharuna deficiencia de mioadenilato deaminasa38.Actualmente se conocen ms de 40 genes cau-santes de las diferentes formas de neuropata



Conclusin

El diagnstico adecuadode las enfermedadesneuromusculares deevolucin crnica va arepercutir en el pronsticoy en el consejo genticode nuestros pacientes,pero establecer undiagnstico certero en unnio con sntomasneuromusculares deaparicin aguda osubaguda tendr ademsrepercusionesteraputicas.

Lectura rpida

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sospechar una polineuropata inflamatoria agu-da (sndrome de Guillain-Barr). En estos ca-sos, es muy importante la sospecha clnica,porque en ocasiones los sntomas iniciales soninespecficos, se pueden confundir con snto-mas ocasionados por procesos intercurrentes, yla elevacin de la albmina en el LCR y loshallazgos tpicos neurofisiolgicos pueden de-morarse en aparecer 7 o 10 das desde el iniciodel cuadro43,44.Para finalizar, quisiramos resaltar que, en lospacientes con trastornos neuromusculares, ade-ms de investigar y tratar las repercusionesmusculoesquelticas, debemos estudiar y tratarla afectacin de otros sistemas (cardiovascularo SNC), que pueden condicionar la calidad devida y el pronstico de nuestros pacientes45,46.

Bibliografa

Importante Muy importante

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G. Lorenzo


motora y sensitiva, conocida como enfermedadde Charcot-Marie-Tooth (CMT). A partir delos hallazgos neurofisiolgicos y neuropatol-gicos, se dividen en formas desmielinizantes,de transmisin dominante (CMT 1) (fig. 5) yformas ms graves de transmisin recesiva(CMT4), formas axonales (CMT 2) dominan-tes y recesivas, as como formas sensitivas y au-tosmicas (NHSA) de transmisin dominanteo recesiva39. Con los hallazgos del EMG y eltipo de herencia, se han desarrollado protoco-los para investigar molecularmente este tipo deneuropatas40.El diagnstico adecuado de las enfermedadesneuromusculares de evolucin crnica va a re-percutir en el pronstico y en el consejo genti-co de nuestros pacientes, pero establecer undiagnstico certero en un nio con sntomasneuromusculares de aparicin aguda o subagu-da tendr adems repercusiones teraputicas,pues son procesos que pueden beneficiarse deun tratamiento especfico eficaz.Ante un cuadro de debilidad muscular de apa-ricin aguda o subaguda, igual que en las for-mas crnicas, el primer paso ser determinar siestamos ante un proceso mioptico (elevacinde CK) o neuroptico.La miositis viral en la infancia es un procesobenigno autolimitado, suele manifestarse pormialgias e impotencia funcional, y cursa conuna elevacin significativa de la CK (20-30 ve-ces los valores normales). Pero en ocasionespuede acompaarse de rabdomilisis y mioglo-binuria41.Si el cuadro de mialgias e impotencia funcionalse acompaa de otros sntomas sistmicos, co-mo fiebre, astenia o malestar general, o se aso-cian sntomas cutneos, hay que pensar en unamiositis autoinmunitaria (dermatomiositis opolimiositis)42.Si un paciente refiere debilidad muscular pro-gresiva y simtrica, y en la exploracin obser-vamos ausencia de reflejos miotticos, hay que

Figura 5. Nia de 12 aos con enfermedad deCharcot-Marie-Tooth 1. Se puede apreciaratrofia peronea y pies cavos.

Bibliografarecomendada

Prasad AN, Prasad C. The floppyinfant: contribution of geneticand metabolic disorders.Brain Dev. 2003;25:457-76.

Excelente revisin delsndrome hipotnico en elneonato y el lactante, en elque se abordan las diferentesentidades diagnsticas. Seindican 3 algoritmos deactuacin, para cuadros deorigen central, de origenperifrico y procesos mixtoscon afectacin multisistmica.

Von der Hagen M, Schallner J,Kaindl AM, Koehler K,Mitzscherling P, Abicht A, etal. Facing the geneticheterogeneity inneuromuscular disorder:Linkage analysis as aneconomic diagnosis approachtowards the moleculardiagnosis. NeuromusculDisord. 2006;16:4-13.

Revisin actualizada de losltimos hallazgos genticosen las enfermedadesneuromusculares. Se indicaun diagnstico deinvestigacin molecular enpacientes con elevacin de lacreatincinasa y otro enpacientes con sndromemistnico congnito.

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Se trata de una muy buenarevisin y actualizacin delas bases etiopatognicas delas distrofias musculares poralteracin de la distrofina, delas diferentes protenasrelacionadas con lasdistrofinas y de las distrofiasmusculares congnitas. Seanaliza la localizacin y lafuncin de todas las protenasimplicadas.

Reilly MR, Hanna MG. Geneticneuromuscular disease. JNeurol Neurosurg Psychiatry.2002;73:12-21.

Es una revisin yactualizacin completas delos hallazgos genticos en lasenfermedadesneuromusculares, pero sobretodo de las neuropatassensitivo-motorashereditarias, y se indica unalgoritmo de diagnsticomolecular.

Ranum LPW, Day JW. MyotonicDystrophy: RNApathogenesis comes intofocus. Am J Hum Genet.2004;74:793-804.

Se revisan los mecanismospatognicos de la distrofiamiotnica y se indica unnuevo mecanismo paraexplicar como las 2 formas dedistrofia miotnica (DM), laDM tipo 1 y la DM tipo 2(PROMM), localizadas endiferentes cromosomas,podran tener una patogeniacomn al alterarse laexpresin del cidoribonucleico.

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