REVISIÓN

Mecanismos de acción de los glucocortícoides.Aplicación al tratamiento de la inflamación respiratoria

J. Mullol*'**, L. Pujols** y C. Picado*'**

*Servicio de Neumología y Alergia Respiratoria. **Fundació Clínic per a la Recerca Biomédica. Hospital Clínic i Universitari. Barcelona.Departament de Medicina. Universitat de Barcelona.

Introducción

Historia

Cuando a mediados del siglo xix Addison observó laimportancia vital de la glándula adrenal', no debió posi-blemente imaginar que el desarrollo y posterior uso desus productos naturales o sintéticos, los corticoides, lle-gasen a ser tan extensos y a la vez tan beneficiosos parael tratamiento de la patología inflamatoria (tabla I)2. Enla primera mitad del siglo xx se observó que la cortezaadrenal constaba de dos partes: una interna, reguladoradel metabolismo de los hidratos de carbono (glucocorti-coide), y otra externa, reguladora del balance hidroelec-trolítico (mineralocorticoide). En 1932 Cushing descri-bió el síndrome asociado a la hiperactividad de lacorteza adrenal y su relación con la glándula pituitaria3,lo cual llevaría a la purificación de la hormona adreno-corticotropa (ACTH) por Astwood en 19524. En 1948Harris5 había descrito un factor hipotalámico que con-trolaba la secreción de ACTH, pero no fue hasta 1981cuando Vale et al6 describieron la estructura de la hor-mona liberadora de corticotropina (CRH).

Durante las décadas de los años treinta y cuarenta seidentificaron y sintetizaron numerosos glucocorticoides(GC) naturales entre los que destacaba la cortisona. Eluso de ésta en el tratamiento de la artritis reumatoide levalió a Hensch7 el premio Nobel de Medicina en 1950.En este mismo año empezó a emplearse la cortisona enel tratamiento del asma bronquial. A mediados de losaños setenta la introducción de los GC inhalados repre-sentó un gran avance terapéutico al permitir conservar oincluso aumentar la eficacia terapéutica, evitando buenaparte de sus efectos adversos. En la década de los no-venta el asma bronquial se ha convertido en la enferme-dad inflamatoria con mayor prevalencia en los paísesindustrializados, y los GC en su tratamiento más efec-tivo.

Correspondencia: Dr. J. Mullol i Miret.Servicio de Neumología y Alergia Respiratoria. Hospital Clínic i Universitari.Villarroel, 170. 08036 Barcelona.

Recibido; 23-4-96; aceptado para su publicación; 30-4-96.

\rch Bronconeumol IWfi: 32: 527-534

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Clasificación

La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esferoi-des: los corticoides (21 átomos de carbono) y los andró-genos (19 átomos de carbono)8. Los corticoides estánagrupados según su potencia sobre la retención de Nat,el metabolismo de los hidratos de carbono, y la inflama-ción. Según su potencia relativa los corticoides se clasi-fican tradicionalmente en: GC (cortisol, prednisona),con una acción primordial sobre el metabolismo de loshidratos de carbono, y mineralocorticoides (aldostero-na), con una acción primordial sobre el balance hidro-electrolítico.

TABLA IPuntos clave en la historia de los glucocorticoides

1855-1856 Importancia vital de la glándula adrenal(Addison)

1908-1930 Descripción del papel de los GC1927 Descripción del papel de los mineralocorticoides

Primeros extractos adrenales1932 Descripción del síndrome de Cushing1935-1940 Identificación y síntesis de GC naturales1943 Purificación de la ACTH1949 Tratamiento de la artritis reumatoide

con cortisona (Hench)1950 Premio Nobel a Hench, Kendall y Reichstein

Tratamiento del asma bronquial con cortisonaDécada

de 1950 Efectos secundarios de los GC1952 Purificación y estructura de la ACTH1968 Descubrimiento del RG

Asma resistente a los GC1975 Los GC inhiben la síntesis de metabolitos

del ácido araquidónicoLos GC inhiben ja síntesis de linfocinas

y monocinasGC de administración tópica con pocos efectos

secundarios1979 Descripción de las lipocortinas1983 Desarrollo de antagonista de los GC1984 Descubrimiento del ERGDécada

de 1990 Interacción RG-factores transcripcionales(AP-1,NFKB,CREB)

GC: glucocorticoides; ACTH: hormona adrenocorticotropa; RG: receptor de glu-cocorticoides; ERG; elemento de respuesta a los glucocorticoides.

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Fig. 1. Representación bidimensional de la estructura de la hidrocortiso-na (cortisol). Los grupos metilo de la posición C18 y C19 y el grupo hidro-

xilo de la posición Cll están por encima del plano (?) mientras que elgrupo hidroxilo de la posición C17 está por debajo del plano (ct).

El eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) se en-carga de mantener los niveles apropiados de GC que ac-tuarán sobre el sistema inmunológico inhibiendo la res-puesta inflamatoria. El organismo secreta unos 10 mgde cortisol al día con un pico máximo a las 8.00 h, pu-diendo llegar a multiplicarse por 10 en casos de estrésintenso9. Aunque una de sus acciones más importanteses la antiinflamatoria-inmunosupresora, los GC tienenmúltiples efectos, algunos de ellos en relación con otrashormonas, ejerciendo acciones "permisivas".

Relación estructura-actividad

Mediante la modificación química de la molécula decortisol se han podido generar derivados que separan me-jor la actividad mineralocorticoide de la glucocorticoide,son más potentes y tienen una acción más prolongada.Para muchos GC sintéticos, los efectos sobre los electró-litos son mínimos, incluso cuando son utilizados a las do-sis más elevadas. Existe una amplia variedad de prepara-ciones de esferoides disponible para su utilización oral,parenteral y tópica. Sin embargo, y dado que los efectosantiinflamatorios y metabólicos de los GC vienen media-dos por el mismo receptor de glucocorticoides (RG), losdiferentes derivados esferoides no separan efectivamentelos efectos antiinflamatorios de los producidos sobre elmetabolismo de los hidratos de carbono, las proteínas, lasgrasas o la supresión del eje HPA.

Las modificaciones en la estructura química de lahidrocortisona (cortisol) pueden originar cambios en lapotencia y/o especificidad debido a cambios en la afini-dad y en la actividad intrínseca de los RG, la absorción ounión a proteínas, las tasas de excreción o de transforma-ción metabólica, o en la permeabilidad de la membrana.

El doble enlace entre los carbonos C4 y C5, y el gru-po ceto en la posición C3 del anillo A de la hidrocortiso-na-cortisol (fig. 1) son esenciales tanto para la actividad

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glucocorticoide como mineralocorticoide. El grupo lijí-hidroxilo del anillo C es necesario solamente para la ac-tividad glucocorticoide. El grupo 7 7a-hidroxilo del ani-llo D no es imprescindible para mantener la actividadglucocorticoide pero hace aumentar considerablementela potencia de la molécula. La introducción de un dobleenlace adicional entre los carbonos C 1 y C2 del anillo A,como es el caso de la prednisolona o prednisona, aumen-ta selectivamente la actividad glucocorticoide en aproxi-madamente cuatro veces respecto a la hidrocortisona. Lafluoración de la molécula en la posición C9a del anilloB incrementa tanto la actividad glucocorticoide comomineralocorticoide. Sin embargo, cuando se combinacon un doble enlace entre los carbonos C 1 y C2 del ani-llo A y con otras modificaciones en el C 16 del anillo D,los derivados fluorados 9a resultantes (triamcinolona,dexametasona, betametasona) tienen una marcada activi-dad glucocorticoide. Las sustituciones en el C16 elimi-nan teóricamente la actividad mineralocorticoide.

Existe una serie de modificaciones en los carbonosC16, C17 y C21 del cortisol que convierten a los GC enmoléculas más lipofílicas, potenciando la acción tópicarespecto a la sistémica. Otra forma de conseguir una ac-tividad glucocorticoide local, minimizando los efectossistémicos, consiste en la formación de compuestosanálogos que son rápidamente inactivados después desu absorción8'10'".

Mecanismos de acción de los glucocorticoides

Farmacología vfarmacocineticas

Absorción. La hidrocortisona y muchos de sus análo-gos sintéticos son efectivos cuando se suministran porvía oral. Algunos esteres de la hidrocortisona solublesen agua y sus análogos sintéticos se administran por víaintravenosa para obtener rápidamente una elevada con-centración del fármaco en el plasma. Se pueden conse-guir efectos más prolongados inyectando, por vía intra-muscular, suspensiones de hidrocortisona, de sus estereso análogos. Cabe señalar que pequeños cambios en laestructura química de los esferoides pueden alterarenormemente la tasa de absorción, así como el tiempoen que empiezan a producir su efecto y la duración desu acción. Los GC administrados tópicamente en luga-res como los espacios sinoviales, el espacio conjuntivo,la piel y el tracto respiratorio son también absorbidossistémicamente. Cuando la administración tópica decorticoides es prolongada, la aplicación es oclusiva o seven afectadas grandes áreas de piel, la absorción puedeser suficiente para causar efectos sistémicos adversosincluyendo la supresión del eje HPA.

Transporte, metabolismo y excreción. Después de suabsorción, más del 90% del cortisol del plasma se en-cuentra unido a proteínas, siendo únicamente la frac-ción de corticoide no unida la que puede entrar en lascélulas y producir los efectos biológicos. Hay dos pro-teínas plasmáticas principales que se unen a los esferoi-des: la transcortina y la albúmina. Ambas proteínas sonsintetizadas en el hígado. La transcortina tiene una afi-

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nidad por los esferoides elevada y una capacidad totalde unión relativamente baja, mientras que la albúminatiene una afinidad baja pero una capacidad de uniónbastante elevada. Cuando la concentración de esferoidees normal o baja, la mayor parte de la hormona se en-cuentra ligada a proteínas. Cuando la concentración eselevada y se supera la capacidad de unión de las proteí-nas, una fracción mayor del esferoide permanece libre.

Los corticoides compiten entre ellos para unirse a loslugares de fijación de la transcortina. Por ejemplo, elcortisol y varios de sus análogos sintéticos tienen mayorafinidad por la transcortina que la aldosterona, con loque un mayor porcentaje de ésta se encuentra en formalibre. Durante el embarazo o el tratamiento con estróge-nos, los niveles de transcortina, cortisol plasmático totaly cortisol libre se ven muy aumentados, desconociéndo-se hoy el significado fisiológico de estos cambios.

En cuanto a su metabolismo, la degradación de lashormonas esteroides implica la adición secuencial deátomos de oxígeno e hidrógeno, seguida de su conjuga-ción para formar derivados solubles en agua. Primero seproduce la reducción del doble enlace que hay entre loscarbonos C4 y C5 de la molécula (fig. 1). Dicha reac-ción, que origina compuestos inactivos, tiene lugar tan-to a nivel hepático como en tejidos extrahepáticos,mientras que la reducción posterior del grupo cetónicodel carbono C3, dando lugar al derivado 3-hidroxilo (te-trahidrocortisol), sólo ocurre en el hígado. Finalmente,la mayoría de los anillos A reducidos son conjugados enel grupo 3-hidroxilo con sulfato o glucurónido mediantereacciones enzimáticas que tienen lugar en el hígado y,en menor grado, en el riñon. Los esteres de sulfato o deglucurónido resultantes forman derivados solubles enagua, siendo estas las formas predominantemente excre-tadas por la orina. Ni la excreción biliar ni la fecal soncuantitativamente importantes en los seres humanos.

Receptor de glucocorticoides

Estructura. Los efectos de los GC en los diferentestejidos se producen a través de un único tipo de recepto-res específicos, los RG. Estos actúan sobre diferentesgenes produciendo cambios (estimulación o inhibición)en la síntesis de proteínas y en la respuesta tisular. Esteproceso requiere tiempo, y los efectos de los GC noaparecen de inmediato sino al cabo de algunas horas.

Los RG se encuentran prácticamente en todo tipo decélulas con una densidad que varía entre 2.000 y 30.000sitios de ligación por célula. El RG inactivo se localizapredominantemente en el citoplasma de las células dia-na y solamente después de unirse al esteroide se despla-za hacia el núcleo1213. Los RG pertenecen a una super-familia que incluye a los receptores citosólicos paraotras hormonas esferoides, como la progesterona y losestrógenos, y a los receptores para hormonas tiroideas,como el ácido retinoico y la vitamina D,'4. Los RG tan-to humanos como de diferentes especies animales hansido ya clonados. La clonación del ADN complementa-rio (ADNc) y del gen del RG humano ha demostradoque existe un único gen codificador del RG, el cual dalugar a dos isotermas proteicas del receptor, una de 777

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Tau-1 Unión al GC

Anillos de Zn

Fig. 2. Dominios del receptor de glucocorticoides ((;C).

(RGha) y otra de 742 (RGhp) aminoácidos. Estas iso-formas se originan mediante mecanismos de empalmediferencial. La isoforma alfa parece ser la más abundan-te y es la única que presenta unión al ligando'5-'6.

Mediante estudios de mutagénesis dirigida ha sidoposible definir distintos dominios dentro de la estructu-ra del RG (fig. 2)'7. El dominio de unión al esferoide selocaliza en el extremo carboxi terminal de la molécula.El dominio central, que constituye el de unión al ADN,está doblado sobre sí mismo dando lugar a la formaciónde dos dedos de cinc, cada uno de los cuales contieneuna molécula de cinc unida a cuatro residuos de cis-teína'4. El dominio N-terminal de la molécula (Tau-1)está implicado en la transactivación transcripcional degenes una vez ha tenido lugar la unión al ADN del re-ceptor activado. Asimismo, esta región puede estar in-volucrada en la unión a otros factores de transcrip-ción1819. En el RG humano hay, además, otro dominiode transactivación (Tau-2), adyacente al dominio deunión al GC, importante para la translocación del recep-tor hacia el núcleo.

En su estado inactivo, el RG se encuentra en el cito-plasma unido a un complejo proteínico (» 300 kD) queincluye entre otras dos subunidades de unas proteínasde 90 kD activadas por calor (hsp90)20. Las hsp90 pare-cen facilitar el plegamiento adecuado del RG en unaconformación óptima para que pueda unirse al GC ac-tuando, además, como una chaperona que impide eldesplazamiento hacia el núcleo del RG no unido al GC.Cuando el GC se une al RG la hsp90 se disocia permi-tiendo, por tanto, el desplazamiento del complejo acti-vado RG-GC al núcleo celular y su posterior unión alADN (fig. 3)12.

Regulación del receptor de glucocorticoides. La ex-presión del RG puede ser regulada por diversos facto-res. Mediante estudios de fijación a radioligandos se haobservado que después de una exposición a esteroidesse produce una regulación a la baja del RG21. En distin-tas líneas celulares se ha descrito que, a partir de las 3 hde exposición a dexametasona, se produce una reduc-ción de los niveles de ARNm del RG22. Asimismo,Burnstein et al23 han observado que el ADNc del RGhumano contiene unas secuencias intragénicas, dentrodel dominio de unión a la hormona, responsables de laregulación a la baja del ARNm del propio RG. Se des-conoce, sin embargo, la importancia que en esta regula-

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Fig. 3. Modelo del mecanismo de acción de los glucocorticoides (GC). Elreceptor de los glucocorticoides (RG) permanece inactivo en el citoplas-ma ligado a dos moléculas de hsp90. Los GC entran en la célula y se unenal RG provocando su activación y la translocación de todo el complejo alnúcleo. Los RG se unen en forma dimérica al elemento de respuesta alGC (ERG) en la zona promotora de los genes diana. Los ERG positivos(ERG+) estimulan mientras que los ERG negativos (ERGn) inhiben latranscripción genética provocando un aumento o disminución de la sínte-sis de ARNm y de proteínas.

Fig. 4. Modelo de interacción entre los factores transcripcionales, proteí-na activadora 1 (AP-1) y factor nuclear kappa B (NF-KB), y el receptor delos glucocorticoides (RG). Esta interacción puede provocar una inhibi-ción mutua, afectando tanto al efecto de las citocinas (inflamatorio) comoal de los GC (antiinflamatorio). ERG: elemento de respuesta al glucocor-ticoide.

ción a la baja del receptor pueda tener el tratamientoprolongado con GC.

Glucocorticoides y transcripción genética. El com-plejo activo RG-GC regula la transcripción de determi-nados genes diana. Diversos estudios de biología mole-cular han demostrado que el número de genes porcélula que responden a los GC es entre 10 y 10024. Detodas formas, otros muchos genes están también regula-dos de una forma indirecta por los GC a través de unainteracción entre RG y factores de transcripción, que re-gulan por sí mismos la expresión de estos genes.

Tras su activación, el RG forma un dímero y se une aunos lugares consensuados del ADN denominados ele-mentos de respuesta a los GC (ERG), situados en la re-gión 5' promotora de los genes diana (fig. 3). Esta in-teracción da lugar a la inducción o represión de dichosgenes. Los ERG son secuencias palindrómicas de 15pares de bases de las que existen dos tipos según pro-duzcan activación o inhibición de la transcripción gené-tica. Los primeros (ERG+) tienen una secuencia alta-mente conservada, mientras que los que determinan larepresión de la transcripción genética, denominadosERG negativos (ERGn), tienen una secuencia más va-riable. Además de estas secuencias ERG simples, exis-ten otro tipo de secuencias distintas a las anteriores lla-madas ERG compuestas, que necesitan de la unión alADN de determinados factores de transcripción, talescomo el factor AP-125. El número de ERG y su posiciónrelativa respecto al inicio de transcripción del gen, asícomo la interacción con los factores de transcripción,determinan la magnitud con la que se transcribe el gendespués de la administración de GC.

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Receptores de glucocorticoides y factores de trans-cripción. En los últimos años se ha observado un meca-nismo clave por el cual los GC ejercen su función an-tiinflamatoria mediante la capacidad de unión directadel RG a determinados factores de transcripción, talescomo la proteína activadora 1 (AP-1) y el factor nuclearkappa B (NF-KB). De hecho, muchas de las propieda-des antiinflamatorias de los GC parecen producirse alinhibirse la transcripción genética mediante la unión delRG activo a las secuencias ERGn o a través de la in-teracción directa entre el RG y determinados factores detranscripción26.

La AP-1 es una proteína heterodímera de las onco-proteínas Fos y Jun, productos de los protooncogenesc-fos y c-jun, respectivamente (fig. 4). El NF-KB estambién un heterodímero que, en su forma inactiva, selocaliza en el citoplasma unido a una proteína inhibido-ra (I-KB). En respuesta a estímulos extracelulares, se in-duce la disociación de esta subunidad inhibidora, pro-duciéndose la translocación de NF-KB al núcleo27.Existen estudios que demuestran que los esteres de for-bol y diversas citocinas proinflamatorias como IL-lp,IL-2 o el TNF-a inducen la activación de los factores detranscripción AP-1 y NF-KB, los cuales, tras ser activa-dos, se unen a sus propias secuencias consensuadas enel ADN (ERT y KB, respectivamente) y activan la trans-cripción de una gran variedad de genes proinflamato-rios28. Estudios recientes de biología molecular hanpuesto de manifiesto que los GC pueden inhibir losefectos de las citocinas mediante la interacción directaproteína-proteína entre el RG activo y los citados facto-res de transcripción. Esta interacción conlleva una re-presión mutua al ver impedida, tanto el RG activo como

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el factor de transcripción, su unión a los respectivos ele-mentos de respuesta del ADN (fig. 4)29'32.

Recientemente, también se ha observado una interac-ción directa entre el RG activo y la proteína de respues-ta al AMPc (CREB: cAMP-responsive element bindinsfprotein) (fig. 5). La proteína CREB es el resultado de laactivación de la vía del AMPc inducida por los agonis-tas adrenérgicos p^3334. Las interacciones entre el RG ylos factores de transcripción han sido descritas tanto enlas células leucocitarias como en las células del epiteliopulmonar humano. Si bien en un principio se creía queestas interacciones sólo ocurrían en el núcleo, reciente-mente se ha visto que también pueden producirse en elcitoplasma31.

Funciones y efectos farmacológicosde los glucocorticoides

A n tiinflaina tona

Los GC son los fármacos más potentes y efectivos enla prevención y supresión de la inflamación ocasionadapor estímulos de tipo mecánico, químico, infeccioso einmunológico. Los GC inhiben diferentes aspectos de lainflamación al estimular o inhibir la transcripción degenes, y la expresión de mediadores, receptores, molé-culas de adhesión y de citocinas.

Citocinas. El principal efecto antiinflamatorio de losGC se basa en la inhibición de la síntesis de numerosascitocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-a, IFN-y, GM-CSF) y en múltiples células (macrófagos,monocitos, linfocitos, células epiteliales o endoteliales),ya sea inhibiendo la transcripción mediante la interac-ción del RG con ERG negativos, o evitando la traduc-ción a proteínas al destruir el ARNm35-36. Los GC inhi-ben, además, el efecto de las citocinas en las célulasdiana de diferentes formas. Por una parte, inhiben lasíntesis de receptores de citocinas37. Por otra, algunascitocinas producen sus efectos celulares mediante la ac-tivación de factores transcripcionales como AP-1 (c-fos+ c-jun) o NF-KB, cuyo efecto puede ser bloqueado porla interacción con el RG (fig. 3)3". Además, algunas ci-tocinas pueden inducir la síntesis de la sintetasa del óxi-do nítrico cuya forma inducible (iNOS) es fuertementeinhibida por los GC38.

Mediadores. Se ha descrito que los GC estimulan lasíntesis de lipocortina, la cual inhibiría el efecto de lafosfolipasa A_¡ (PLA;,) y, por tanto, la cascada del ácidoaraquidónico39. Actualmente se cree, no obstante, que elefecto de los GC sobre la síntesis de metabolitos delácido araquidónico (prostaglandinas y leucotrienos) sedebe, sobre todo, a sus efectos directos sobre las enzi-mas responsables de su síntesis, como la inhibición dela transcripción del gen de la PLA^ o de la ciclooxige-nasa 2 (COX-2)404'. Se ha observado, además, que losGC también bloquean el efecto de la bradicinina al esti-mular su degradación por enzimas como la endopepti-dasa neutra (NEP)42, así como el efecto del LTB^ y PAFal bloquear la proteína AP-1 cuya acción es necesariapara la acción proinflamatoria de estos mediadores43.

Fig. 5. Modelo de interacción entre la proteina de respuesta al AMPc(CREB) y el receptor de los glucorticoides (RG). Las concentraciones ele-vadas de agonistas adrenérgicos beta-2 activan la CREB al aumentar losniveles de AMPc y proteincinasa A. La CREB se unirá al elemento de res-puesta del AMPc (ERC) de los genes diana. La CREB puede unirse a losRG provocando una inhibición tanto del efecto de los agonistas adrenér-gicos beta-2 como de los GC.

Receptores. Se ha demostrado recientemente que losGC pueden estimular la transcripción de los receptoresadrenérgicos (3^ en el pulmón44, así como disminuir lade los receptores de la sustancia P (NK-1), cuyo núme-ro está aumentado en el asma bronquial4''.

Moléculas de adhesión leucocitaria. Las moléculasde adhesión son necesarias para la migración de las cé-lulas inflamatorias al lugar de la inflamación. Las cito-cinas estimulan la expresión genética de muchas de es-tas moléculas de adhesión y los GC pueden modificaresta expresión, inhibiendo la síntesis de citocinas o laexpresión genética de moléculas de adhesión como laICAM-1 olaELAM-146 .

Otras acciones. La presencia de eosinófilos en la mu-cosa respiratoria es uno de los hallazgos histológicos másfrecuentes en las enfermedades inflamatorias de la muco-sa respiratoria como el asma bronquial, la rinitis alérgicao la poliposis nasosinusal. La supervivencia de los eosi-nófilos está controlada por citocinas como IL-5, GM-CSF, IL-8, o RANTES47. Los GC reducen la superviven-cia de los eosinófilos al inhibir la síntesis de citocinas porotras células4", o al bloquear el efecto de las citocinas enlos eosinófilos mediante la activación de endonucleasas yla inducción de apoptosis49'50. Los GC también inhiben laexudación de plasma en las zonas inflamadas, así comola secreción mucosa mediante un mecanismo de acciónen el que parece intervenir la lipocortina I 5 ' 5 3 .

Sobre el metabolismo de las proteínas, hidratosde carbono y lípidos

Aunque los mecanismos de acción no son totalmenteconocidos, se sabe que los GC inhiben la utilización ce-lular de glucosa al internalizar transportadores de gluco-sa dentro de la célula, aumentan la producción de gluco-

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sa a partir de protemas y glicerol, aumentando sus nive-les en plasma, y favorecen la gluconeogénesis hepáticaal estimular la transcripción de enzimas responsablescomo el gen PEPCK54. Los GC facilitan, además, la re-distribución de la grasa corporal (cuello de búfalo, carade luna) debido, probablemente, a la respuesta de losadipocitos de ciertas zonas del cuerpo (trúncales) a losniveles elevados de insulina inducidos por la hipergiuce-mia. Los GC también aumentan los niveles de ácidosgrasos libres al facilitar la lipólisis inducida por las hor-monas del crecimiento y los agonistas adrenérgicos beta.

Otros efectos

Los GC aumentan el número de hematíes al inhibirsu autodestrucción, y el de leucocitos polimorfonuclea-res al aumentar su liberación por la médula ósea y dis-minuir su eliminación. Finalmente, debemos tener encuenta que muchos de los efectos antiinflamatorios delos GC se basan en la inhibición de las funciones leuco-citarias55. Además de los linfocitos, los GC disminuyenel número de eosinófilos, monocitos y basófílos circu-lantes al inducir su apoptosis (muerte celular progra-mada)56.

Efectos adversos de los glucocorticoides

El tratamiento prolongado con GC puede provocarnumerosos efectos adversos como hipertensión arterial(HTA), osteoporosis o miopatía. La HTA por GC sedebe, probablemente, a un aumento de receptores adre-nérgicos en las paredes vasculares, a diferencia de laHTA por mineralocorticoides que es debida a un au-mento del Nat en el plasma. Un efecto directo sobre laformación ósea (función de los osteoclastos), junto ala inhibición de la absorción intestinal de Ca^ y al au-mento de su eliminación urinaria, son los responsablesde la osteoporosis y las fracturas óseas que aparecencomo consecuencia del tratamiento prolongado conGC57. El exceso de GC provoca, además, la "miopatíacorticoide", cuyo mecanismo de acción es todavía des-conocido. Sobre el SNC, el tratamiento crónico con GCpuede producir ansiedad, depresión o incluso psicosis,debido a una alteración de la excitabilidad neuronal58.

Resistencia a los glucocorticoides

Aunque la mayor parte de los pacientes asmáticosson sensibles al tratamiento con GC, una pequeña pro-porción pueden presentar diferentes grados de resisten-cia a los GC59. Esta resistencia se ha observado no sóloen el tratamiento corticoide de pacientes con asmabronquial, sino también en la artritis reumatoide, el lu-pus eritematoso sistémico y en el rechazo a trasplantes.Actualmente, se considera que existen dos tipos de re-sistencia a los GC, la resistencia primaria familiar y lasecundaria o adquirida26. La resistencia primaria fami-liar a los GC es rara, el mecanismo causal es descono-cido, y parece haber un defecto de ligación del cortisola los RG, cursando, por tanto, con niveles altos de corti-sol y ACTH en el plasma60.

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Cuando se conoce el mecanismo causal aparece la re-sistencia secundaria o adquirida, la cual se presenta alos efectos antiinflamatorios de los GC. La falta de res-puesta al tratamiento con GC podría estar relacionadacon problemas farmacocinéticos en la absorción o eli-minación del GC61, en la afinidad de ligamiento del GCcon el RG o en la translocación del RG al núcleo62 6A, ala presencia de anticuerpos antilipocortina I67, o a undéficit en el número de RG22. Varios estudios parecendemostrar, sin embargo, que la presencia aumentada decitocinas (inflamación) sería la causante de la resisten-cia secundaria a los GC5664'66. En pacientes asmáticosresistentes a los GC se ha observado recientemente queexiste un déficit en la unión del RG al ERG68. El hallaz-go de que la unión del RG con el factor AP-1, pero nola unión con los factores CREB y NF-xB, esté alteradaen pacientes asmáticos con resistencia a los GC hacepensar que el defecto podría reducirse al efecto inhibi-dor del AP-1 sobre los RG69. Esto explicaría el fenóme-no por el que en estos pacientes resistentes se alteranlos efectos antiinflamatorios de los GC pero no los me-tabólicos ni los homeostásticos. Otra hipótesis para ex-plicar la resistencia a los GC establece que el problemapodría residir en el dominio Tau-1 responsable de launión del RG con el factor transcripcional AP-1.

Finalmente, el espectro diferente de resistencia ad-quirida a los GC podría tener como base alteracionestan variadas como la regulación a la baja del número deRG, interacción aumentada del RG con el AP-1 estimu-lado en la inflamación crónica o con el CREB estimula-do por el tratamiento del asma bronquial con dosis ele-vadas de agonistas adrenérgicos beta-2 inhalados707'.

Importancia clínica de los glucocorticoides

Los GC son los fármacos más potentes y más efecti-vos empleados en el tratamiento y la prevención de lainflamación. El tratamiento con GC en forma de mono-dosis, aun a dosis elevadas, o inferior a una semana sue-len cursar sin efectos adversos. Tratamientos más pro-longados pueden provocar efectos adversos más omenos importantes, dependiendo de la dosis y del tiem-po de administración (alteraciones hidroelectrolíticas,miopatía, osteoporosis y osteonecrosis, riesgo de úlcerapéptica e infecciones, cambios de comportamiento, ca-taratas o alteraciones del crecimiento). Finalmente, elcese brusco de un tratamiento prolongado con GC estáasociado a un alto riesgo de insuficiencia adrenal quepuede ser fatal para el individuo al suprimirse el funcio-nalismo del eje HPA.

Los GC son considerados actualmente como el trata-miento de primera línea en enfermedades que cursancon inflamación crónica de la mucosa respiratoria talescomo la EPOC, el asma bronquial72'74, la rinitis alérgi-ca75-76 o la poliposis nasosinusal72'77. Los efectos adver-sos producidos por el uso de GC sistémicos pueden sereliminados o al menos reducidos mediante el uso de GCinhalados (beclometasona, budesonida, fluticasona, flu-nisolida o triamcinolona), o bien mejorando las propie-dades farmacológicas de los GC (p. ej., aumentando laafinidad por el RG)1078-80.

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J. MULLOL ET AL. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS GLUCOCORTICOIDES. APLICACIÓN AL TRATAMIENTODE LA INFLAMACIÓN RESPIRATORIA

Una parte importante de la resistencia adquirida a losGC se debe al aumento de factores transcripcionalescomo el AP-1 en la inflamación (fig. 4). Por ello, futu-ros tratamientos dirigidos específicamente a bloquear elefecto de sus componentes (c-fos, c-jun) podrían tam-bién mejorar sensiblemente la eficacia de los GC.

Finalmente, los GC y los agonistas adrenérgicosbeta-2 constituyen los dos tipos de fármacos más poten-tes y eficaces que existen para el tratamiento del asmabronquial, pero en los últimos años su interacción haadquirido una importancia capital. Por una parte, dosiselevadas de agonistas adrenérgicos beta-2 aumentan losniveles de AMPc y, en consecuencia, del factor trans-cripcional CREB que puede interaccionar con el RG,disminuir su unión al ADN y prevenir su efecto antiin-flamatorio (fig. 5)347'. Estos hallazgos podrían explicarel aumento de la morbilidad y la mortalidad que se hadetectado en pacientes asmáticos tratados con dosis ele-vadas de agonistas adrenérgicos beta-28'-82. Por otra par-te, los CC incrementan el número de receptores adre-nérgicos beta-244-83. El tratamiento prolongado con GCpodría pues provocar, además del efecto estimulador oinhibidor de la transcripción de genes, un efecto benefi-cioso indirecto en los pacientes asmáticos al aumentarla eficacia del uso esporádico o "a demanda" de losbroncodilatadores adrenérgicos beta-2.

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