1. Mecanismos de control endocrino 2. Hipotálamo · 4 4. Glándula adrenal........

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1. Mecanismos de control endocrino ............................................................................................................

Las hormonas. Clasificación. Síntesis y transporte. Metabolismo yeliminación. Mecanismos de acción: interacción hormona-célula.Respuestas celulares postreceptor. Control de los niveles hormonales:mecanismos de retrofuncionalidad. Otros factores que regulan lospatrones de secreción endocrina.

2. Hipotálamo ...............................................................................................................................................................................................

Anatomía funcional. Hormonas hipotalámicas. Acción de las hormonashipotalámicas.Hipófisis: Anatomía funcional. Adenohipófisis: hormonasadenohipofisarias y acción de las hormonas adenohipofisarias.Neurohipófisis: hormonas neurohipofisarias y acción de las hormonasneurohipofisarias.Transtornos hipofisarios: hipopituitarismo y acromegalia. Definición.Signos clínicos. Diagnóstico y tratamiento.

3. Tiroides ............................................................................................................................................................................................................

Anatomía Funcional. Química de las Hormonas Tiroideas. Síntesis ysecreción de hormonas tiroideas. Control de la síntesis y secreción dehormonas tiroideas. Mecanismo de Acción y Efectos Fisiológicos de lashormonas tiroideas. Pruebas hormonales funcionales tiroideas.Calcitonina.Hipotiroidismo canino. Definición. Etiología. Manifestaciones clínicas.Diagnóstico y tratamiento.Hipertiroidismo felino: Definición. Manifestaciones clínicas.Diagnóstico y tratamiento.

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4. Glándula adrenal ..............................................................................................................................................................................

Anatomía Funcional. Corteza adrenal: síntesis de hormonascorticoadrenales (glucocorticoides y mineralocorticoides), mecanismosde acción y funciones de las hormonas corticoadrenales. Regulación de lafunción corticoadrenal.Médula adrenal: síntesis de catecolaminas, mecanismos de acción yfunciones de las catecolamimas. Regulación de la función de la medulaadrenal.Hiperadrenocorticismo canino (Sindroma de Cushing): Definición.Etiología. Signos clínicas. Diagnóstico y tratamiento.Hiperadrenocorticismo felino. Definición. Etiología. Signos clínicos.Diagnóstico y tratamiento.Hipoadrenocorticismo (Enfermedad de Addison): Definición.Etiología. Signos clínicos. Diagnóstico y tratamiento.

5. Páncreas endocrino ...................................................................................................................................................................

Hormonas pancreáticas: insulina y glucagón. Mecanismos de acción yfunciones de las hormonas pancreáticas. Regulación de la funciónpancerática.Diabetes mellitus. Definición. Etiología. Signos clínicos. Diagnostico ytratamiento.Insulinoma. Definición. Etiología. Signos clínicos. Diagnostico ytratamiento.

6. Paratiroides .............................................................................................................................................................................................

Metabolismo del calcio y del fosfato.Regulación: hormona paratiroidea, calcitonina y vitamina D.Hipoparatiroidismo.Hiperparatiroidismo primario.Tetania puerperal (eclansia).

7. Sistema reproductor masculino ..........................................................................................................................

Testículo y glándulas accesorias. Hormonas gonadales. Síntesis dehormonas gonadales (andrógenos y estrógenos), mecanismos de acción yfunciones de las hormonas gonadales. Regulación de la función gonadal.Hiperandrogenismo. Definición. Etiología. Signos clínicos. Diagnósticoy tratamiento.Infertilidad. Definición. Etiología. Signos clínicos. Diagnóstico ytratamiento.

ENDOCRINOLOGIA DE PEQUENOS ANIMALES DE LA FISIOLOGÍA A LA CLÍNICA

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Insuficiencia testicular primaria. Definición. Etiología. Signosclínicos. Diagnóstico y tratamiento.Hipoganadismo hipogonadotrófico. Definición. Etiología. Signosclínicos. Diagnóstico y tratamiento.

8. Sistema reproductor femenino .............................................................................................................................

Ovarios. Hormonas ováricas. Síntesis de hormonas ováricas,mecanismos de acción y funciones de las hormonas ováricas. Regulaciónde la función gonadal. Ovulación y ciclo estral.Hiperestrogenismo. Definición. Etiología. Signos clínicos. Diagnóstico y tratamiento.Hipoestrogenismo. Definición. Etiología. Signos clínicos. Diagnóstico y tratamiento.Hiperandrogenismo. Definición. Etiología. Signos clínicos. Diagnóstico y tratamiento.Infertilidad. Definición. Etiología. Signos clínicos. Diagnóstico y tratamiento.Hipoluteismo. Definición. Etiología. Signos clínicos. Diagnóstico y tratamiento.Pseudogestación. Definición. Etiología. Signos clínicos. Diagnóstico y tratamiento.

9. Endocrinopatías en animales geriátricos............................................................................................

Tiropatías.Adrenopatías.Pancropatías.Sobrenutrición y obesidad.

10. Endocrinología del estrés ...............................................................................................................................................

Definición de estrés. Síndrome general de adaptación. Tipos de agentesestresantes. Vías de respuesta neuroendocrina al estrés.Enfermedades relacionadas con el estrés en pequeños animales.

11. Pruebas diagnósticas en endocrinología de pequeños animales..........

Estudios hormonales: sanguíneas, urinarias, salivares, etc.Pruebas de estimulación y supresión.Pruebas genéticas.Histopatología.Estudios de diagnóstico por imagen.

ANEXOS.................................................................................................................................................................................................................

Intervalos de referencia hormonal.Diagnósticos diferenciales.

2 ENDOCRINOLOGIA DE PEQUENOS ANIMALES DE LA FISIOLOGÍA A LA CLÍNICA

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PPOORRFFIIRRIIOO TTRRÁÁPPAALLAA AARRIIAASSMédico Veterinario en Ciencias Animales

Vicepresidente de l a Academia Mexicana de Dermatología VeterinariaClínica Privada. Monterrey, NL., México

Cuando mi amigo, el Dr. Antonio Moreno Boiso, me invitó a escribir el prólogo deeste fabuloso libro “Endocrinología de Pequeños Animales, de la Fisiología a la Clí-nica”, pensé dos cosas: Una, que me estaba haciendo viejo; y la otra, que me estimademasiado para darme tan enorme HONOR…espero haya sido lo segundo.

Parafraseando a John Donne, debemos entender que la Endocrinología no solo es unaespecialidad que afecta al sistema endócrino de nuestros pacientes, si no a muchosotros más y puede ser el “espejo” de otras patologías.

Los temas que se abordan en este libro, desarrollados por expertos en la materia,hacen que la Endocrinología no sea tan pesada y te llevan de la mano para poder serentendida con una facilidad impresionante, ya que abarca desde la fisiología purahasta el punto de vista clínico. ¡No había leído mejor conjunto!

Esta obra además de superar las expectativas científicas y clínicas, tiene una intenciónmuy generosa, ya que se donará todo lo recaudado a la compañas solidarias para laeducación en el tercer mundo . Si este libro posee un brillo muy especial, qué puedodecir de las almas de los autores….no podía esperar menos de mis colegas españoles.

San Agustín decía: “La paciencia es la compañera de la sabiduría” y en el caso de laEndocrinología no hay verdad más cierta.

Estimados lectores no los interrumpo más y los dejo para consulten , lean, estudienincluso se diviertan con... con este magnífico ejemplar lleno de conocimientos y sabi-duría.

¡Olé!

En recuerdo del Dr.Mariano Illera Martinveterinario,investigador, y serhumano ecepcional quecon su dedicación,compromiso y pasionhace 26 años ya nosmostró el camino.....

Gracias maestro

El tiempo y la experiencia son muy valiosos, pero sin la Preparación y la sabiduría profesionalno se notan en la práctica

Pablo Latapí (Escritor Mexicano).

2 ENDOCRINOLOGI�A DE PEQUEN�OS ANIMALES DE LA FISIOLOGÍA A LA CLÍNICA

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La Endocrinología constituye ya, por simisma, una Ciencia de la que podemos se-ñalar varias definiciones:

La primera sería aquella Ciencia que estudiala función de las glándulas de Secreción In-terna y la descripción el diagnóstico y el tra-tamiento de sus disfunciones.

Otra definición sería: Estudio de los Siste-mas de comunicación química encargadosdel control de los procesos fisiológicos.

También se puede definir como: Estudio de

las hormonas, sus receptores y las vías deseñales intracelulares que desencadenan.

El Sistema Endocrino es junto con el Sis-tema Nervioso, uno de los dos sistemas re-guladores de todas las funciones del or-ganismo.

Se ha definido el Sistema Endocrinocomo el conjunto de glándulas de secrecióninterna, es decir, aquellas glándulas sin con-ducto excretor, que se encuentran reparti-das por todo el cuerpo, que vierten sus pro-ductos de secreción a la sangre o al líqui-

Mecanismos generales deacción hormonal

CAPÍTULO

1 Endocrinología y Sistema Endocrino.

2 Las hormonas. Clasificación. Síntesis y transporte. Metabolismo y eliminación.

3 Mecanismos de generales de Acción Hormonal: tipos de acción hormonal.

4 Receptores Hormonales. Receptores de Membrana. Receptores Intracelulares.

5 Control de la Actividad Endocrina: mecanismos de retrofuncionalidad o feedback.


do extracelular, que elaboran hormonas condistintas funciones reguladoras.

Las glándulas endocrinas clásicas son: elHipotálamo endocrino, la Hipófisis, am-bos constituyen uno de los ejes endocri-nos que regulan la función de las otrasglándulas endocrinas, como por ejemplo:tiroides, paratiroides, corteza y médulaadrenales, páncreas

endocrino, ovario y testículos. Sin em-bargo, hoy en día se ha comprobado queexisten muchas células repartidas portodo el organismo que secretan hormonas,constituyendo lo que se ha denominado “elsistema endocrino difuso”: por ejemplo,existen células endocrinas repartidas a lolargo de todo el tubo digestivo, en distin-tos órganos del sistema reproductor mas-culino y femenino. También existen neu-ronas del SNC que secretan hormonas.

El término hormona procede del griego ysignifica literalmente: “yo excito”. Este tér-mino fue introducido en 1902 por los Fi-siólogos canadienses Bayliss y Starling.Estos autores demostraron la existencia deuna hormona en lo que denominaron“experimentum cruces”. Descubrieronuna sustancia liberada por la mucosa delintestino delgado que estimulaba la se-creción de jugo pancreático. Ya se cono-cía que el quimo ácido al pasar al intesti-no delgado desde el estómago, estimula-ba la secreción pancreática exocrina, perono se sabía por qué. Estos autores deno-minaron a la sustancia Secretina y com-probaron que la secretina era transporta-da por la sangre hasta el páncreas, dondeera capaz de estimular la secreción pan-creática exocrina. Esta sustancia tiene ca-pacidad de excitar una célula/órgano/glán-dula y provocar un efecto: la secreción, deahí el nombre Hormona: YO EXCITO.Por tanto, esta definición implica la exis-tencia de una sustancia química que se sin-tetiza en una glándula, esta sustancia es

transportada por la sangre y ejerce su fun-ción en un órgano efector que se encuen-tra situado a distancia.

Además, si en el término hormona está in-cluido cualquier mensajero químico se-cretado por el organismo, se podría decirque, todas las células del organismo pue-den ser consideradas potencialmentecomo parte del sistema endocrino, tal ycomo están demostrando las numerosas in-vestigaciones que se están llevando acabo en Endocrinología.

PARA COMPRENDER LA ENDOCRINOLOGÍA HAY QUE TENER EN CUENTA 3 FACTORES:

1º Todos los acontecimientos Fisiopatológicos estáncontrolados por el sistema endocrino, un ejemplomuy claro es la implicación del sistema endocrinoen la regulación de las funciones vegetativas.

2º Todos los efectos fisiológicos están mediados porhormonas que actúan en conjunto.

3º Se conocen muchas hormonas pero aún quedanmuchas otras por descubrir. Cada día se descubrennuevas hormonas, e incluso se redenominansustancias que se conocían como factores.Asimismo, se descubren nuevas funciones de lashormonas ya conocidas.

Para comprender los mecanismos de con-trol endocrino hay que tener claros tresconceptos:

■ Hormona. ■ Célula efectora. ■ Receptor hormonal

En primer lugar hay definir ¿qué es una hor-mona?: las hormonas son mensajeros quí-micos secretados a la sangre, o al líquido ex-tracelular, por una célula que afectan al fun-cionamiento de otras células. Esta es la de-finición clásica, hoy en día se sabe que unahormona puede regular las funciones de lamisma célula que la ha sintetizado.

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Es muy importante tener en cuenta que,una determinada hormona, generalmente,sólo afecta a un número limitado de célulasque se denominan células efectoras.

La pregunta que surge es: ¿por qué unascélulas responden a una hormona y otrascélulas no?, la explicación es la siguien-te, una célula efectora responde a una hor-mona porque posee receptores hormona-les funcionales para esa hormona.

Las hormonas van a presentar unos pa-trones de síntesis y secreción que están ín-timamente relacionados con sus funciones,la vida media y la concentración de las hor-monas en la sangre, o en el líquido ex-tracelular, también va a estar relacionadacon sus funciones.

De forma general se pueden agrupar lasfunciones reguladoras de las hormonas en:

■ Mantenimiento de la homeostasia. ■ Crecimiento y desarrollo. ■ Reproducción y diferenciación sexual. ■ Regulación del metabolismo y del aporte de nutrientes.

Una misma hormona puede regular sólouna o varias de esas funciones; asimismo,varias hormonas de forma integrada par-ticipan en la regulación de una o variasfunciones. Un claro ejemplo del primercaso: una hormona regula varias funcio-nes es el de la hormona tiroidea T3 que,interviene en la regulación de la home-ostasia y del metabolismo, pero además,es esencial para el crecimiento y desarrolloy regula funciones reproductoras. Unejemplo del segundo caso: varias hormo-nas de forma integrada regulan una fun-ción, es el control de la homeostasia de laglucosa sanguínea, en el que participan lashormonas pancreáticas insulina y gluca-gón, cortisol, hormona del crecimiento yepinefrina.

2. SÍNTESIS, SECRECIÓN, TRANSPORTE Y DEGRADACIÓN DE LAS HORMONAS

Las hormonas son sintetizadas y secreta-das en su forma fisiológicamente activa,aunque existen algunas excepciones comopor ejemplo las hormonas tiroideas: laglándula tiroides sintetiza dos hormonasT3 y T4, aunque la forma fisiológicamenteactiva es la T3. Como veremos poste-riormente, dependiendo del tipo de hor-mona, pueden darse dos casos, que la hor-mona sea sintetizada y a continuación se-cretada, como por ejemplo las hormonasesteroides, o bien que sea sintetizada y sealmacene en vesículas secretoras, hasta quela cálula endocrina es estimulada, comopor ejemplo, las hormonas peptídicas yproteicas.

Una vez secretadas a la sangre, existen dossistemas de transporte hasta las célulasefectoras: en forma libre o unidas a pro-teínas. El tipo de transporte va a depender,en gran medida de la solubilidad de la hor-mona en un medio acuoso, como es la san-gre. Por ejemplo, las hormonas proteicasque son solubles en agua, suelen sertransportadas en forma libre, sin embar-go, las hormonas esteroides que son lípi-dos y por tanto con ninguna o muy bajasolubilidad en un medio acuoso, necesi-tan proteínas transportadoras.

La forma fisiológicamente activa de lashormonas es la forma libre. Este sistemade transporte mediante la unión a proteí-nas plasmáticas, albúminas y/o globulinas,retrasa la degradación de estas hormonasy constituye un reservorio de hormonascirculantes. Se pensaba que las proteínasde transporte sólo ejercían una función pa-siva y que la hormona, para unirse a su re-ceptor específico en la célula efectora, lashormonas debían separarse de la proteínatransportadora. Sin embargo, investiga-ciones recientes están demostrando que al-gunas de estas globulinas transportadoras

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pueden unirse a los receptores específicosde membrana iniciando el patrón de trans-ducción de señales intracelulares.

La mayor parte de las proteínas transpor-tadoras se sintetizan en el hígado. Una al-teración en la concentración de estas pro-teínas transportadoras puede alterar la con-centración total de la hormona en sangre,pero no son un reflejo de la concentraciónde hormona libre.

Aquellas hormonas que no sean necesa-rias, son inactivadas, degradadas y eli-minadas de la circulación, ya que de otromodo, no finalizaría la respuesta celular.Veremos también que, dependiendo deltipo de hormona varía su inactivación, de-gradación y eliminación.

Conocer “la vida media” de una hormo-na y la eliminación es muy importante paracomprender su papel fisiológico, sobretodo cuando esta hormona se va a utilizarcomo fármaco.

La vida media de una hormona, es el tiem-po requerido para que la mitad de las mo-léculas circulantes de la hormona, sean in-activadas o eliminadas de la circulación,por ejemplo, la vida media de las cateco-laminas es de segundos, la de las hormo-nas peptídicas y proteicas varia de se-gundos a minutos, la de las hormonas es-teroides es de horas y la de las hormonastiroideas es de días.

Existe otro concepto importante que se de-nomina “Acción Permisiva de las Hor-monas”, esto significa que, la acción deuna hormona puede requerir la actuaciónde una o más hormonas que individual-mente son inactivas. Es típico de hormo-nas esteroides y tiroideas.

Clasificación de las hormonas: las hor-monas se clasifican en cuatro grupos es-tructurales que presentan muchas propie-dades comunes. Estos grupos son:

1 Hormonas Peptídicas y Proteicas.

2 Hormonas esteroides.

3 Hormonas derivadas de Aminoácidos.

4 Hormonas derivadas de ácidos grasos y eicosanoides.

Las hormonas peptídicas y proteicas sonmuy variables en tamaño, estructura, mo-dificaciones post-traduccionales y, por su-puesto, funciones fisiológicas.

El tamaño, por ejemplo, puede variardesde 3 Aminoácidos como las hormonashipotalámicas, hasta grandes glucoprote-ínas con varias subunidades como las hor-monas hipofisarias.

Síntesis de Hormonas Peptídicas y Pro-teicas.

La mayoría de estas hormonas requieren

ENDOCRINOLOGI�A DE PEQUEN�OS ANIMALES DE LA FISIOLOGÍA A LA CLÍNICA

Hormonas peptílicas y proteicas

Prohormona Colesterol Tirosina

Tirosxina

Núcleo del esteroides

Endotelina

Insulina

NH2

H2NCadena B

Cadena B

HO

HOOH

COOH

OH

HO

OH

CH2

CH-- COOH

NH2

O

CH2

CH-- COOH

A BC D

O

O

O

NH2

Hormonas esteroides

Eicosanoides

Derivadas de Aminoácidos

Figura 1: Clasificaciónde las hormonas.

la transcripción de un solo gen, aunquegrandes moléculas proteicas, como porejemplo las gonadotropinas hipofisariasque son glucoproteínas con dos cadenas(alfa y beta), requieren la transcripción devarios genes.

La molécula inicial de RNA sufre una se-rie de modificaciones, como por ejemploque los intrones son escindidos de la mo-lécula y que existen modificaciones en losextremos 3´ y 5´ del RNAm. Le RNAmmaduro, que contiene sólo los exones, seráutilizado posteriormente como plantillapara el ensamblaje de los aminoácidos porel RNA de transferencia (RNAt) en el re-tículo endoplásmico rugoso.

La síntesis de este tipo de hormonas tie-ne lugar en varias estructuras celulares. Losprimeros aminoácidos que son traducidosdesde el RNAm de los ribosomas, formanlo que se conoce como secuencia o pép-tido señal. Esta secuencia señal se une auna proteína de acoplamiento, en la mem-brana del retículo endoplásmico rugoso,denominada partícula de reconocimientode la secuencia señal, la síntesis de las for-mas precursoras de la hormona proteicatiene lugar en el lumen del retículo en-doplásmico rugoso mediante el ensamblajede los aminoácidos correspondientes.

Existen dos tipos de síntesis:

La hormona se sintetiza en forma de unagran molécula denominada PREPRO-HORMONA que sufre una serie de rup-turas proteolíticas iniciales, en determi-nados enlaces, dentro del citoplasma delretículo endoplásmico rugoso de la célu-la secretora, donde es eliminado el pépti-do pre, o péptido señal, pasando a con-vertirse en PROHORMONA.

La Prohormona es empaquetada en el apa-rato de Golgi dentro de los gránulos se-cretores y en el interior de estos, sufre rup-

turas proteolíticas gracias a la acción deendopeptidasas, hasta convertirse en la hor-mona activa o, incluso, en varios péptidossecretables que, permanecen almacenadosen el gránulo secretor hasta que la célulaendocrina es estimulada, produciéndose lasecreción hormonal.

Un ejemplo sería la GASTRINA que,como se puede comprobar presenta variasformas activas con distinto peso molecular.

El segundo tipo de síntesis de hormonasproteicas es en el que se produce la sín-tesis de una molécula precursora de grantamaño, que incluye la secuencia de va-rias hormonas activas, posteriormente, gra-cias a múltiples rupturas proteolíticas, pro-ducidas por la acción de endopeptidasas,la/s hormona/s es/son liberada/s del pre-cursor y quedan englobadas dentro de losgránulos secretores que se forman tambiénen el aparato de Golgi.

Un típico ejemplo es el de la PROOPIO-MELACORTINA, llamada también“GRAN MADRE”, es una hormona hi-pofisaria que da lugar a varias hormonas:

■ Hormona adrenocorticotropa o ACTH. ■ Beta-lipotropina. ■ Varias isoformas de la MSH (hormona estimuladora de los melanocitos). ■ Beta endorfinas. ■ Meta-encefalinas.

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PROTEOLISISPREPROGASTRINA

PROGASTRINA

GASTRINA-34

GASTRINA-17

GASTRINA-14

PROTEOLISIS

PROTEOLISIS

PROTEOLISIS

Figura 2: Síntesisde Gastrina.

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Las hormonas proteicas son secretadas si-guiendo dos tipos de patrones:

Secreción regulada: la célula endocrina al-macena la hormona almacenada en los grá-nulos secretores y la secreta en “ráfagas”cuando es estimulada. Este es el patrón desecreción predominante, permite a la célulaendocrina secretar grandes cantidades dehormona en un corto periodo de tiempo.

Secreción constitutiva: la célula endocri-na no almacena los gránulos secretores, sinoque a medida que la hormona va siendo sin-tetizada, los gránulos se rompen y la hor-mona es secretada.

Transporte e inactivación de hormonaspeptídicas y proteicas

La mayoría de las hormonas proteicas cir-cula en forma libre o no unida a otras pro-teínas. Existen excepciones como porejemplo el IGF-I que se une a varias pro-teínas de unión o proteínas transportado-ras. En general, la vida media de estas hor-monas circulantes es sólo de pocos mi-nutos, aunque grandes moléculas como porejemplo la TSH (hormona estimulante dela tiroides), presenta una vida media de 60minutos.

La inactivación y degradación de este tipode hormonas se realiza gracias a la acciónde enzimas proteolíticas que inactivan en-laces peptídicos específicos.

Son lípidos derivados del colesterol. In-cluyen los esteroides sexuales como porejemplo la testosterona y los estrógenos,los esteroides adrenales como el cortisoly la vitamina D.

Vamos a centrarnos en los patrones de sín-tesis de las hormonas de la corteza adre-nal y de las hormonas gonadales.

Estas hormonas poseen un núcleo común,el ciclopentanoperhidrofenantreno. Las ca-denas laterales que se unen a este anillocentral y la orientación espacial de las mo-léculas proporcionan la especificidad decada una de las hormonas esteroides. Laacción de las enzimas esteroidogénicas es-pecíficas, es la responsable de la síntesisde todos los grupos de hormonas esteroi-des. Las diferentes enzimas esteroidogé-nicas se expresan en distintas células se-cretoras de esteroides y su expresión estácontrolada por numerosos factores, entrelos que se hallan hormonas tróficas (porejemplo las hormonas adenohipofisarias).Esta enzimas se localizan en la membra-na interna de la mitocondria y del Retículoendoplásmico liso (REL).

En el cuadro está señalada la nomencla-tura de las enzimas esteroidogénicas

Las hormonas esteroides adrenales y se-xuales se clasifican en cinco grupos de-pendiendo del receptor al que se unen:

Glucocorticoides: en perro y gato elcortisol es el principal glucocorticoide. Sonhormonas de 21 Carbonos. Se sintetiza enla corteza adrenal.


Enzima fragmentadora de la cadena lateral; desmolasa P450SCC CYP11A1

beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa 3 beta-HSD 3 beta-HSD

alfa-hidroxilasa/17,20 liasa P450C17 CYP17

beta-hidroxilasa P450C21 CYP21A2

Aldosterona sintetasa P450C11AS CYP11B2

Aromatasa P450aro CYP19

Nombre común Nombre antiguo Nombre actual

Mineralocorticoides: la aldosterona es elprincipal representante. Es un esteroide de21 Carbonos. Se sintetiza en la cortezaadrenal.

Progestágenos: el más importante es laprogesterona. Son esteroides de 21 Car-bonos. Se sintetiza en la corteza adrenaly en las gónadas, principalmente.

Andrógenos: el más importante es la tes-tosterona. Son esteroides de 19 Carbonos.La testosterona se sintetiza en las gónadas.Otros andrógenos son sintetizados por lacorteza adrenal, como por ejemplo laDHEA (dehidroepiandrosterona).

Estrógenos: el más importante es el es-tradiol. Son esteroides de 18 Carbonos. Sesintetizan en las gónadas, principalmente.

Síntesis de hormonas esteroides.

El primer paso para la síntesis de todas lashormonas esteroides es la conversión de co-lesterol en pregnenolona. Este paso es crí-tico para la síntesis de este tipo de hor-monas. El colesterol puede proceder, de lasíntesis intracelular a partir del acetato, delos ésteres de colesterol almacenados en lasgotas lipídicas citoplasmáticas o bien, estransportado en la sangre unido a las li-poproteínas de baja densidad LDL, que soncaptadas por la célula esteroidogénica, gra-cias a la existencia de receptores especí-ficos para estas lipoproteínas de baja den-sidad. Los ésteres de colesterol se hidro-lizan y el colesterol libre es transportado,de forma activa, desde el citoplasma a lamembrana externa de la mitocondria me-diante una proteína transportadora quetransfiere esteroles (sterol transfer protein).La transferencia del colesterol, de natura-leza hidrofóbica, a la membrana interna dela mitocondria se realiza mediante la pro-teína StAR (steroidogenic acute regulatoryprotein). En la membrana mitocondrial in-terna, gracias a la acción de la enzima des-

molasa CYP11A1 (Scc, side chain clea-vage o enzima fragmentadora de la cade-na lateral), se produce la ruptura de la ca-dena lateral del colesterol, dando lugar ala Pregnenolona (C21), que no es una hor-mona, pero sí el precursor común de lasdistintas vías esteroidogénicas. La preg-nenolona pasa al Retículo endoplásmicoliso (REL) donde gracias a la acción de unaserie de transformaciones enzimáticas sevan sintetizando todas las hormonas este-roides mencionadas.

Vías de la esteroidogénesis: en la figu-ra adjunta se describe la formación de lasprincipales hormonas esteroides sexuales:progestágenos, andrógenos y estrógenos.Los esquemas de síntesis de glucocorti-coides y mineralocorticoides se explica-rán en el capítulo correspondiente a laglándula adrenal.

Existen dos vías de síntesis, delta 4 y del-ta 5. La disponibilidad de las distintas en-zimas esteroidogénicas determinará por cuálde las dos vías se van sintetizando cada gru-po de hormonas.

Transporte, inactivación y eliminaciónde hormonas esteroides.

Las hormonas esteroides recién sinteti-zadas no se almacenan en el interior de lacélula, sino que son secretadas rápida-mente a la sangre o al líquido extracelu-

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CH3

PREGNENOLONA

HO

C=0

D

A B

C

Figura 3:Estructura de laPregnenolona.

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lar. Por tanto, un incremento en la secre-ción refleja un incremento en la síntesisde estas hormonas.

Después de la secreción, el transporte deestas hormonas se realiza gracias a la unióna proteínas plasmáticas, puesto que al serlípidos presentan muy poca o ninguna so-lubilidad en un medio acuoso.

Hay dos tipos de unión:

■ Inespecífica: con baja afinidad por laproteína transportadora. Por ejemplo launión de la albúmina a la aldosterona.

■ Específica: unión a proteínas trans-portadoras específicas. Unión de altaafinidad. Por ejemplo la unión del cor-tisol a la Transcortina. Esta unión a pro-teínas específicas afecta la vida mediade las hormonas y su tasa de elimina-ción. La vida media de las hormonasesteroides es larga.

Las hormonas esteroides son inactivadasmetabólicamente en el hígado donde su-fren una conjugación con ácido glucuró-nico o son transformadas en sulfatos.Son eliminadas, por orina, por bilis y portanto por heces. Existen distintos patronesde eliminación dependiendo de las espe-cies, en perro y gato y gato la eliminaciónes predominantemente por orina.

Las hormonas derivadas de la Tirosina sonlas hormonas tiroideas y las catecolaminas.

■ Las hormonas Tiroideas son sinteti-zadas y secretadas por la glándula ti-roides. Básicamente son una tirosinadoble a la que se le incorporan tres ocuatro yoduros.

■ Catecolaminas: se sintetizan a partir deuna molécula de tirosina. Son epine-frina y norepinefrina, que son hormo-nas y neurotransmisores sintetizados ysecretados por la médula adrenal. Latirosina hidroxilasa cataliza la adi-ción de un grupo hidroxilo a la tirosi-


Tiroxina Tirosina Epinefrina

HO

H

HC C COOH HO C C CCOOH HO

HO HON

H

CH3

H H

H NH3+

Colesterol

LDL sangre

Delta 4Delta 5

17a-OHP5

DHEA

Testosterona

Pregnenolona (P5)

Pregnenolona (P4)

17a-OHP4

17a-OHP4

Androstenodiona

Mitocondria

REL

17ß - Estradiol (E2)

Figura 5:Estructura de las

Hormonasderivadas del

AminoácidoTirosina.

Figura 4: Síntesisde andrógenos yestrógenos

na, formando de esta manera 3,4-hi-droxi-L- fenilalanina (L-dopa). LaDOPA descarboxilasa transforma L-Dopa a dopamina. El paso de dopaminaa norepinefrina es catalizado por la do-pamina β-hidroxilasa. Por último, paraque la norepinefrina se transforme enepinefrina actúa la feniletanolamina N-metiltransferasa.

Los patrones de síntesis y secreción de es-tas hormonas se explicarán en los capítuloscorrespondientes a las glándulas tiroidesy médula adrenal.

Las hormonas tiroideas: circulan en san-gre unidas a proteínas transportadoras, lamás importante es la TBG o Proteína deunión a tiroxina.La vida media de las hormonas tiroideascirculantes es de varios días. Son inacti-vadas por yodinasas intracelulares en te-jidos. En hígado son convertidas en glu-curónidos y sulfatos.Las Catecolaminas: circulan en forma li-bre por la sangre. Su vida media es muycorta, son rápidamente degradas, su vidamedia es sólo de minutos. Degradadas por2 enzimas: la catecol-o-metiltransferasa(COMT) que produce una ortometilación,y la monoamino oxidasa (MAO) queproduce una desaminación oxidativa. Es-tos procesos tienen lugar en hígado y si-napsis neuronales.

Las hormonas derivadas del triptófano sonla serotonina (5-hidroxitriptamina) que esel precursor y la melatonina, ambas sin-tetizadas en la glándula pineal.

Los eicosanoides son un amplio grupo demoléculas de carácter lipídico que derivande los ácidos graso poliinsaturados. El Áci-do Araquidónico es el precursor de la ma-yor parte de estas hormonas. Este ácido se

almacena en los lípidos de membrana yson liberados gracias a la acción de dis-tintas lipasas. Los distintos tipos de eico-sanoides son específicos de las células yvan a depender de las enzimas que cata-lizan su síntesis y que se expresen en esascélulas. Estas hormonas son rápidamen-te inactivadas y son activas sólo durantepocos segundos. Son mediadores en el sis-tema nervioso central, intervienen enprocesos inflamatorios, en la respuesta in-mune, favorecen las contracciones uteri-nas, entre otras funciones.

3. MECANISMOS GENERALES DE ACCIÓN HORMONAL

Cuando la hormona se une a su receptorespecífico, localizado en la célula efectoradesencadena una cascada de reaccionesdentro de esta célula que regulan o afec-tan la función de ésta. Esto es lo que se de-

11

INTRACRINA

AUTOCRINA

PARACRINA

ENDOCRINA

NEUROENDOCRINA

Células efectorasdistantes

Circulación local

Circulación general

Glándulaendocrina

Célula neurosecretora

Figura 7: Tipos deAcción Hormonal.

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nomina Acción hormonal.

Tipos de acción hormonal:Existen varios tipos de acción hormonal:

Endocrina: es el primer tipo de acción hor-monal que se estudió y es el que ha dadonombre al sistema. La acción endocrina esaquella en la que la hormona una vez sinte-tizada, es secretada a la sangre y transpor-tada en la circulación sanguínea hasta célu-las efectoras lejanas.

Posteriormente se han ido descubriendo ydefiniendo otros tipos de acción hormonal:

Paracrina: la hormona actúa localmente,difundiendo por el líquido extracelulardesde la célula productora a células efec-toras vecinas del mismo tejido u órgano.

Autocrina: la hormona es secretada allíquido extracelular y actúa sobre la mismacélula que la ha producido.

Intracrina: la hormona actúa en el inte-rior de la misma célula que la ha produci-do, no es secretada al líquido extracelular.

Neurocrina: una neurona contacta con lacélula efectora por extensiones axonales yse produce la liberación de la hormona enla hendidura sináptica.

Neuroendocrina: es similar a la acciónendocrina, pero en este caso una neuronasintetiza y secreta la hormona en sangreque se une a células efectoras lejanas.

Un ejemplo de hormona que reúne prác-ticamente todos los tipos de acción hor-monal que hemos definido es la SOMA-TOSTATINA u hormona inhibidora de lasomatotropina.

La somatostatina se sintetiza en el hipo-tálamo y es transportada por vía neuro-endocrina a la hipófisis mediante el sistemaporta hipofisario. En la hipófisis regula lasecreción de la somatotropina u hormonadel crecimiento.

La somatostatina también se sintetiza enneuronas específicas del SNC y controlasus células efectoras por un mecanismoneurocrino.

La somatostatina también se sintetiza enlos islotes pancreáticos endocrinos, don-de por medio de un mecanismo paracri-no controla la función de estos islotes.

La somatostatina también se sintetiza enlas células endocrinas del sistema diges-tivo y actúa bien por un mecanismo en-docrino regulando la función de las célu-las efectoras localizadas a lo largo de la pa-red del tubo digestivo, o bien por un me-canismo paracrino regula la función de cé-lulas efectoras vecinas.

Un ejemplo de función hormonal autocrinae intracrina sería la insulina.

4. RECEPTORES HORMONALES

Los Receptores Hormonales son unasproteínas localizadas en la célula efecto-ra capaces de reconocer la estructura de lahormona que se está uniendo a ellos, porello, se puede decir que los receptores son


UNIÓN HORMONA-RECEPTOR

CAMBIO DE CONFORMACIÓN DEL RECEPTOR

INTERACCIÓN RECEPTOR-COMPONETES CELULARES

ACCIÓN HORMONAL

Alteración del estado fisiológico de la célula

=

Figura 8: InteracciónHormona-Receptor.

específicos para esa hormona. Los re-ceptores son el medio a través del cual lahormona interacciona con su célula efec-tora dando lugar a la acción hormonal.

Una célula efectora puede presentar re-ceptores para una hormona o para varias,es decir, puede tener distintos tipos de re-ceptores. Asimismo, una hormona puedepresentar receptores específicos en célulasefectoras localizadas en distintos tejidos.

La regulación en el número de receptoresse produce mediante diversos mecanismos:aumentando o disminuyendo la síntesis dereceptores, mediante la internalización delos receptores de membrana después deque la hormona se haya unido a ellos, me-diante la desensibilización de los recep-tores lo que ocurre cuando los receptoresno se unen a sus elementos de señalizaciónintracelular. La regulación del número dereceptores, está relacionada con el ciclo yla diferenciación celular y con las nece-sidades fisiológicas de la célula efectora.La hormona puede regular el número desus receptores en la célula efectora, lo quese denomina regulación homoespecíficao, regular el número de otros receptoresno específicos para esta hormona, lo quese denomina regulación heteroespecífica.La regulación homoespecífica puede serpositiva o negativa, en otras palabras: cre-ciente (up regulation), aumenta el núme-ro de receptores o decreciente (down re-gulation), disminuye el número de re-ceptores. Esta regulación en el número dereceptores es importante para evitar unahiperestimulación en la célula efectora.Además, estos mecanismos de regulaciónproporcionan la posibilidad de que variashormonas actúen de forma secuencialcon el fin de amplificar o disminuir la res-puesta de otras hormonas.

La interacción entre la hormona y su re-ceptor depende de varios factores: del nú-mero de receptores, de la concentración de

la hormona circulante y de la afinidad dela hormona por el receptor. Cuanto máselevada sea la afinidad de la hormona porsu receptor menor concentración de hor-mona es necesaria para producir el efec-to fisiológico. Generalmente, la máximarespuesta fisiológica, se alcanza cuando es-tán ocupados entre el 1 y el 5% de los re-ceptores disponibles.

Los Receptores pueden estar localizados:

1º en la Superficie celular, más concreta-mente en la membrana celular, son los Re-ceptores de membrana.

2º En el Interior de la célula, son los Re-ceptores intracelulares:

■ Situados en el citoplasma celular: re-ceptores citoplasmáticos.

■ Situados en el núcleo celular: re-ceptores nucleares.

En el cuadro adjunto se resumen los tiposde receptores, el tipo de hormona que seune a ellos y el mecanismo de acción quese produce.

Receptores de membrana: están locali-zados en la membrana celular.

Son los receptores típicos de hormonaspeptídicas y proteicas. Estas hormonas son

13

Figura 9: IxxxFaux texte

Localización del Receptor

Receptores en la superficiecelular (membrana)

Receptores intracelulares(citoplasma o núcleo)

Proteínas y péptidos,catecolaminas ecosanoides

Hormonas esteroidesHormonas tiroideas

Generación de segundos men-sajeros que alteran la actividaddel interior de la célula

Alteran la transcripción de genes específicos

Tipo de Hormona

RECEPTORES HORMONALES

Mecanismo de Acción

solubles en agua (hidrófilas), por lo queno pueden solubilizarse en la bicapa lipí-dica hidrofóbica de la membrana celular,por lo que para producir la acción hor-monal dentro de la célula efectora nece-sitan un transportador o un mecanismo queles permita atravesar la membrana celu-lar.

Como se puede comprobar en la figura 9,cuando la hormona se une al receptor demembrana se produce la activación de dis-tintos sistemas de segundos mensajeros in-

tracelulares y la transducción de esas se-ñales produce el estímulo o modificaciónde los componentes celulares, alterando elestado fisiológico de la célula efectora, enotras palabras produciendo la acción hor-monal.

Los receptores de membrana están for-mados por varias regiones o dominios: unaregión o dominio extracelular que es elpunto por el que la hormona se une al re-ceptor, una región o dominio transmem-brana que atraviesa la bicapa lipídica y unaregión o dominio intracelular que se unecon las moléculas de transducción intra-celular.

Existen varios tipos de receptores demembrana, los principales son de dos ti-pos:

1 Receptores de membrana unidos a Proteínas G.

2 Receptores transmembrana con actividadenzimática.

Existen también receptores de canal y re-ceptores con mecanismos de transduccióndesconocidos.

1. Receptores de membrana unidos aProteínas G: la región extracelular pue-de variar en tamaño, puede ser muy cor-ta como por ejemplo la de los receptoresde la GnRH, o de gran tamaño, como porejemplo la de las gonadotropinas hipofi-sarias y la TSH.

odas las regiones extracelulares de estosreceptores poseen una terminación aminoextracelular que es la que reconoce la hor-mona. Todos poseen una terminacióncarboxilo intracelular que es la que se unea la proteína G y que interviene en la pos-terior fosforilación de la proteín-kinasa. Lainteracción de la hormona con el dominioextracelular del receptor, induce la diso-ciación de la proteína G. En la figura 10,está representada la estructura de recep-


ß ßαα

UNIÓN HORMONA-RECEPTOR DE MEMBRANA

ACTIVACIÓN DE SEGUNDOS MENSAJEROS

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

Hormonasestimuladoras

Hormonasinhibodoras

R1R1

cAMP Adel¡nilatoGα

Gα

ALTERACIÓN DEL ESTADO FISIOLÓGICO DELA CÉLULA EFECTORA

Estimulo / modificación de componentes celulares (proteínas- enzimas)

Figura 10: InteracciónHormona-Receptor deMembrana.

Figura 11: Estructura deReceptor de Membranaunido a proteínas G.

tores de membrana de hormonas, esti-muladoras o inhibidoras, que están unidosa la proteína G que presenta tres subuni-dades alfa, beta y gamma.

La proteína G puede actuar de dos formas,interviene en la transducción de la señaldel receptor a los sistemas de segundosmensajeros intracelulares también deno-minados efectores intracelulares, o activala apertura de canales iónicos en la mem-brana.

Según se unan hormonas estimuladoras oinhibidoras al receptor, se estimularán oinhibirán las enzimas efectoras como laadenilato ciclasa y, por tanto la producciónde segundos mensajeros como por ejem-plo, el AMPc (figura 10). La subunidadalfa se va a unir a los nucleótidos (ATP,GTP) que van a activar o inhibir los sis-

temas enzimáticos.

En la figura 11, se describe la activacióndel sistema enzimático de la adenilatoci-clasa. La hormona se une al receptor demembrana, que cambia su conformacióny a través de la proteína G se activa la en-zima adenilato ciclasa. Esta enzima ciclael ATP formando AMPc que activa a suvez una proteín-kinasa dependiente de eseAMPc. Esta proteína, debido a esa unión,se divide en una unidad catalítica y otrareguladora. La unidad catalítica fosforilaproteínas y estas proteínas fosforiladas sonlas que finalmente van a desarrollar la res-puesta celular que se corresponde con esaacción hormonal, por ejemplo: activaciónde enzimas, síntesis de proteínas, secreciónde hormonas, etc.

Dependiendo de la naturaleza de la hormona

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Membranaplasmática

Hormona

Receptor

Adenilatociclasa

ATP

AMP cíclico

Unidadcatalítica

Unidadreguladora

Unidadreguladora

Unidadcatalítica

Respuestacelular

Proteína a -- PO4

Proteína a

(activa)

AMP cíclico

Transducción de señal

Fosforilación de la proteína

Figura 12: Activacióndel Sistema desegundos mensajerosAdenilato-Ciclasa-AMPc-Proteín-kinasa A.

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que se una al receptor, el segundo mensa-jero que se genera puede ser distinto. Inclusouna misma hormona puede hacer que se ac-tiven segundos mensajeros distintos.

En la figura 12, se describe la activaciónde otro de los sistemas de segundos men-sajeros. La proteína G activa la enzima fos-folipasa C (PLC) la cual transforma el fos-foinositol di fosfato (PIP2) en diacil gli-cerol (DAG) y en inositol trifosfato (IP3).El diacil glicerol estimula la proteína-ki-nasa dependiente de Calcio (PKC) lacual, a su vez, estimula la apertura de ca-nales de Ca2+, aumentando el calcio in-tracelular. Por otro lado, el IP3 estimula-rá la salida de Ca2+ de los depósitos in-tracitoplasmáticos, aumentando tambiénlos niveles de Ca2+ intracelular. Este

aumento de Ca2+ intracelular será el úl-timo responsable de la respuesta celular,al aumentar proteínas efectoras específi-cas: kinasas (serina/treonina) o fosfatasas.

La activación de estas proteín-kinasas pue-de conducir a alteraciones en la actividadde enzimas citosólicas específicas, a la ac-tivación de factores de transcripción nu-clear, o a iniciar una serie de cascadas defosofrilaciones sobre los residuos de se-rina o treonina de las proteín-kinasas quetambién pueden regular la transcripción.

2. Receptores transmembrana con ac-tividad enzimática: ejemplos de estesegundo tipo de receptores son los del re-ceptor de insulina, de la hormona del cre-cimiento, de prolactina y de los factores


αα αß

ESPACIO EXTRACELULAR

CITOSOL

Receptor

InsP InsP2

InsP3Insitoltrisfosfata

FosfolipasaC

ProteinaQuinasa C

Proteinaefectorainactiva1

Proteinaefectorainactiva2

Proteinaefectoraactiva1

Proteinaefectoraactiva2

Respuestacelular

Fosfatidilserina

Reticulo endoplásmico

Respuestacelular

Ca2+ CaMquinasa

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

ATP

ATPADP

ADP

A23187

H2O H2OIns

G-GDP

GTP

PIP PIP2 DAG

GTPGDP

Hormona

Figura 13: Activación del Sistemade segundos mensajeros Fosfoli-pasa C, Diacilglicerol, Inositol tri-fosfato y Proteín-kinasa C.

de crecimiento (figura 13).

En la figura 14, está representado el re-ceptor de insulina que es una glucoproteínaformado por varias subunidades y, su par-te intracelular presenta actividad tirosi-naquinasa. Cuando la hormona se une alsitio de unión del receptor se produce uncambio conformacional que activa la au-tofosforilación de la subunidad ß graciasa la hidrólisis del ATP. La autofosforila-ción del receptor causa a su vez la fosfo-rilación de una serie de proteínas intra-celulares que actúan como sustrato del re-ceptor. La fosforilación de las proteínasestá catalizada por la tirosinquinasa de éste.En la figura están representadas las prin-cipales proteínas sustrato del receptor, asícomo la cascada de fosforilaciones intra-celulares, cuyo resultado final es la acti-vación de los efectores intracelularescomo respuesta a las acciones de la insu-lina, lo que se traduce en el efecto fisio-lógico de la insulina. En el capítulo co-rrespondiente al páncreas endocrino se ex-plica más detalladamente el mecanismo deacción de la insulina. El mecanismo de ac-ción de las hormonas que se unen a estetipo de receptores finaliza con la degra-dación del complejo insulina-receptor.Este fenómeno se produce tanto a nivel ex-tracelular como después de la internali-zación del complejo. Mientras que se pro-duce la degradación del complejo hor-monareceptor y el reciclado del receptorpara volverse a colocar en la membrana ce-lular, se observa una disminución transi-toria de la disponibilidad de los sitios deunión para la hormona.

3. Receptores de canal: son menos nu-merosos que los dos tipos anteriores. Laestructura de este tipo de receptores estárepresentada en la figura 15. Presentan undominio extracelular donde se une lahormona o neurotransmisor y un dominiointracelular. Entre la membrana se en-cuentra el canal iónico y unas estructuras

formadas por aminoácidos que le dan es-pecificidad y selectividad a este canal paradeterminados iones.

4. Receptores intracelulares: este tipo dereceptores son típicos de las hormonas es-teroides y tiroideas. Estas hormonas, de-bido a su liposolubilidad son capaces de

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MECANISMO DE ACCIÓN DE LA INSULINA

RECEPTOR DE INSULINA

Extracelular

IntracelularP

ß ß

P

P

P

P

P

PIRS 1

PI3k

PI3

PBK

Efectos metabólicos

Subunidad a

Subunidad b

Diferenciación y crecimiento celular

MAP-K

SOS-Ras

Grb2

P

a a

Figura 15: Estructura delReceptor de Insulina y suMecanismo de Acción

ESPACIOEXTRACELULAR

Receptor ß-AdrenérgicoReceptor insulinaReceptor de IGF-4

Citoplasma

Figura 14: Estructura deReceptores transmembrana conactividad enzimática.

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atravesar la bicapa lipídica de la membranacelular por difusión simple.

Estos receptores se clasifican de acuerdoa su localización intracelular: citoplas-mática o nuclear, a su dimerización y a lassecuencias de ADN a las que se unen.

En la actualidad, la familia de los recep-tores de hormonas esteroides es muy nu-merosa, se han caracterizado la mayor par-te de los receptores nucleares para las prin-cipales hormonas esteroides y, se ha com-probado que todos ellos son factores detranscripción. Estos receptores se unen alDNA y a otros factores de transcripción,iniciando la síntesis de RNA.

El receptor de hormonas esteroides es unpolipéptido de cadena sencilla que presentaseis regiones o dominios, relacionados consu función (figura 16).

En el extremo amino-terminal están lo-calizados los dominios A y B que pre-sentan gran variabilidad en tamaño y enla secuencia de aminoácidos. Estos do-minios son las regiones menos conserva-das del receptor. El Dominio B presentauna función de activación de la trans-cripción génica que se denomina AF-1(Activation Function 1) o transactivación.Además, en este dominio existen varios si-

tios de fosforilación que intervienen en elproceso de activación del receptor.

Suelen funcionar cuando el receptor se ac-tiva en ausencia de hormona. El DominioC es el dominio de unión al DNA. La se-cuencia de este dominio está altamenteconservada en todos los receptores de hor-monas esteroides. Está formada por nue-ve residuos de cisteína, ocho de los cua-les se coordinan alrededor de dos iones deZinc (Zn2+) formando dos dedos de Zincque permiten al receptor unirse de formaespecífica a la hélice de la molécula deDNA. La unión del receptor a una se-cuencia específica del DNA está deter-minada por la composición de aminoáci-dos localizados entre los dos dedos deZinc.

Esta parte del Dominio C se denomina cajaP (P box). El Dominio D se denomina re-gión de bisagra. Esta parte del receptor noestá caracterizada del todo, pero se ha de-mostrado que interviene en la unión del re-ceptor a las proteínas de choque térmico(heat shock proteins o hs) o chaperonas,más específicamente a las hs90. Esta pro-teína está unida al receptor mientras queéste está inactivo. Los Dominios E y F sonel lugar de unión de la hormona y están uni-dos al extremo carboxilo terminal del re-ceptor. Aunque estos dominios están muy


RECEPTOR - CANAL

Figura 15: Estructurade Receptor de canal

conservados entre los distintos tipos de re-ceptores esteroideos, la afinidad para cadauna de las hormonas es muy elevada, es de-cir, el receptor de estrógenos sólo une estetipo de hormonas, pero no andrógenos niprogestágenos. En esta parte del receptorse incluye otra función de activación de latranscripción denominada AF-2 (Activa-tion Function 2), donde se produce la di-merización del receptor y la interacción conproteínas coactivadoras o correpresoras de

la transcripción, de la fosforilación y de lalocalización nuclear.Los receptores citoplasmáticos se clasifi-can como receptores de Tipo 1. Dentro deeste grupo están incluidos los receptoresde glucocorticoides, de mineralocorti-coides, de andrógenos y de progestágenos.Los receptores de Tipo 1 están unidos aproteínas de choque térmico y, cuando seproduce la unión de la hormona esteroi-de al receptor, estas proteínas son elimi-

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Figura 16:Estructura delReceptor deHormonasEsteroides

DBDUnión al DNA Dimerización

A B C D

E2E2

AF2 AF2

AF1AF1DBD DBD

F G CN

DBDUnión al Ligando

Dimerización

AF2AF2

RE

ADN

ERE AG

TC

G G T C A n n n T G A C C

Región debisagra

Unión ahsp90

Señal de localización nuclear

Transactivación Transactivación

Figura 1: Dominios Funcionales del Receptor de Estrógeno. Organización del receptor de estrógeno endominios funcionales al igual que el resto de los receptores esteroides

Figura 2: Homodimero del receptor de Estrógeno en unión al ADN. Al Unir la hormona el RE es activcadoy se dimeriza antes de unirse al ADN en la región especifica o ERE (elemento de Respuesta a Estrógeno)


nadas produciéndose la dimerización delreceptor, es decir, el receptor se une a otroreceptor idéntico formando un dímero, quese denomina homodímero. Éste se trans-loca al núcleo, donde se une a una se-cuencia específica de DNA.

Los receptores de estrógenos están loca-lizados entre el citoplasma y el núcleo,pero como la mayoría están dentro delcompartimento nuclear, son consideradosreceptores intranucleares.

Ya hemos señalado que la secuencia es-pecífica de los aminoácidos localizados enlos dedos de Zinc del dominio C o domi-nio de unión al DNA, es importantísima,puesto que va a determinar cuáles son lasbases de la hélice del DNA a las que seunirá el receptor y éstas son las que vana definir la actividad específica post-transcripcional de éste. La secuencia de ba-ses que reconoce cada tipo de receptor sedenomina elemento de respuesta de la hor-mona (ER) sobre el DNA. Dependiendode la hormona que reconozca se denomi-nan: GRE elemento de respuesta a glu-cocorticoides o ERE: elemento de res-puesta a estrógenos.

Los receptores de Tipo 2 son nucleares yson los receptores hormonas tiroideas(TR). Pueden estar unidos al DNA y, tam-bién están unidos a proteínas de choque tér-mico. Estos receptores o bien forman he-terodímeros, es decir se unen dos recepto-res distintos, o bien inician la transcripciónen forma de monómeros. En el capítulo co-rrespondiente a la glándula tiroides se ex-plicará detalladamente el mecanismo de ac-ción de estas hormonas y la función de losreceptores de hormonas tiroideas.

Los efectos de los receptores de hormo-nas esteroides y tiroideas se clasifican engenómicos y no genómicos.

Efectos genómicos de las hormonas es-

teroides y tiroideas: la unión de estas hor-monas a su receptor va a inducir un cam-bio conformacional en el receptor, acti-vando la transcripción de los genes co-rrespondientes que se traducirá en el co-rrespondiente efecto fisiológico.

Los efectos genómicos requieren:

■ La activación del receptor una vezque la hormona específica se ha uni-do a éste

■ La dimerización del complejo hor-mona-receptor (homodimerización oheterodimerización)

■ El reconocimiento del elemento derespuesta a la hormona (ER).

■ La formación del complejo de ini-ciación de la transcripción que inclu-ye coactivadores, correpresores y pro-teínas reguladoras de la transcripción.El efecto final es la activación del pro-ceso de transcripción.

La regulación de la transcripción es espe-cífica del tejido donde se sitúa el receptory va a depender de la composición delcomplejo de iniciación de la transcripción.Este complejo se forma de la siguiente ma-nera: el complejo hormona-receptor inter-actúa con un grupo de factores transcrip-cionales formando el denominado com-plejo de preiniciación. A éste se unen lasproteínas co-reguladoras, denominadasproteínas de interacción con receptores(RIPs), que pueden activar (coactivadoras)o reprimir (correpresoras) la transcripción.

Estos efectos genómicos que inducen lasíntesis de RNA y la formación de nuevasproteínas, se producen en una secuenciade respuesta generalmente larga, que va-ría desde horas hasta incluso días.

Efectos no genómicos de las hormonas es-

teroides y tiroideas: algunas hormonas es-teroides y las hormonas tiroideas puedenestimular respuestas no genómicas enlas células efectoras. Este tipo de res-puestas puede explicarse porque interac-cionan con receptores de membrana que,o bien estimulan la apertura de canales ió-nicos o activan las respuestas típicas de se-gundos mensajeros que ya hemos visto an-teriormente. Estos efectos son rápidos, tie-nen lugar en segundos o minutos. Aunqueya fueron descritos por Seyle en 1942, lainvestigación sobre este tipo de recepto-res de membrana es muy reciente, existenmuchas dificultades para su aislamiento loque está complicando la investigación y,aún no están del todo caracterizados ni es-tructural ni funcionalmente. Aún así, es-tos efectos no-genómicos, no son total-mente independientes de los genómicos,puesto que la activación de los sistemasde señalización celular da como resulta-do la fosforilación de los receptores de hor-monas esteroides y tiroideas aumentandosu actividad transcripcional.

Control de la actividad endocrina: losefectos fisiológicos de las hormonas de-penden de su concentración en sangre yen el líquido extracelular.

La concentración de una hormona está de-terminada por tres factores:

1. Velocidad de síntesis: la síntesis y se-creción hormonal están controladas o re-guladas por los denominados circuitosde retrofuncionalidad positiva y nega-tiva (feedback).

2. Velocidad de distribución: un ejemplomuy claro es la cantidad de sangre o flu-jo de sangre que llega a un órgano efec-tor o a un grupo de células efectoras. Unflujo elevado distribuye más cantidad dehormona que un flujo bajo.

3. Velocidad de degradación y elimina-

ción: las Hormonas, como todas las bio-moléculas, se degradan a una velocidadcaracterística y son metabolizadas y ex-cretadas del organismo a través de dis-tintas rutas. Si se interrumpe la secre-ción de una hormona que tenga una vidamedia muy corta, se comprueba que laconcentración circulante de esa hormonadisminuye de forma brusca, sin em-bargo, si la vida media de una hormo-na es larga, aunque se interrumpa su se-creción se observa como persisten con-centraciones hormonales efectivas, du-rante un cierto tiempo aunque la se-creción hormonal haya cesado.

5. CONTROL DE LA SÍNTESIS HORMONAL

En el organismo existen una serie de glán-dulas endocrinas que forman lo que po-dríamos denominar “un circuito”, es de-cir, la primera glándula estimula la se-

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Figura 16: Circuitosde Retrofuncionali-dad de Bucle Largo yBucle Corto.

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISIS

GLÁNDULAS PERIFÉRICAS:Tiroides, adrenal, gónadas

Circuito deretrofuncionalidad

de bucle largo

Hormonas tiroides, esteroides

Circuito deretrofuncionalidad

de bucle corto

GH, PRL

Neurohormona

Hormona trófica

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creción de la segunda y ésta la de la ter-cera. Es lo que se conoce como Circuitosde Retrofuncionalidad o Feedback.

Los circuitos de Retrofuncionalidad sonla raíz de la mayoría de los mecanismosde control en la Fisiología y son particu-larmente importantes en el Sistema En-docrino, predominando los circuitos de re-trofuncionalidad negativa sobre los posi-tivos, lo que tiene una explicación: el cir-cuito no puede funcionar continuamente,por lo que para que la secreción hormo-nal se detenga, se establece una retrofun-cionalidad negativa dentro del mismo, esdecir, las hormonas secretadas al final del

circuito inhiben la primera glándula queinició el estímulo de éste.

En estos circuitos de retrofuncionalidadpuede estar implicado el eje hipotálamo-hipófisis que detecta los cambios en la con-centración hormonal de glándulas perifé-ricas o, una glándula puede detectar cam-bios de una determinada variable y res-ponder para regular estos cambios. La in-tegración de circuitos de retrofuncionali-dad en el que estén implicadas varias hor-monas puede resultar muy compleja y susalteraciones presentar significación clínicarelevante.

Los circuitos de retrofuncionalidad en losque está implicado el eje hipotálamo-hi-pófisis pueden ser de bucle largo o de bu-cle corto. En los primeros, están impli-cados los tres elementos del circuito: hi-potálamo, hipófisis y glándula periférica,de tal forma que la hormona sintetizada porla glándula periférica inhibe la funciona-lidad del hipotálamo y de la hipófisis, e in-cluso inhibe estructuras superiores del sis-tema nervioso central. En los sistemas deretrofuncionalidad de bucle corto, la hi-pófisis es la que crea la inhibición sobreel hipotálamo. Además, puede existir unaautoinhibición de la propia glándula sobresu secreción, esto se observa, por ejemplo,en la hipófisis.

Además, una misma hormona puede seren un principio estimuladora y, poste-riormente inhibidora. Un ejemplo muy tí-pico es el de la función de los estrógenosen la regulación de la síntesis y crecimientofolicular, en el ciclo estral de la hembra.

Para una mejor comprensión de los me-canismos de retrofuncionalidad vamos aponer varios ejemplos:

Circuito de retrofuncionalidad negati-va: regulación hormona del crecimiento(figura 18):


GRH Dopamina

TRH, PRFsSomatostatina

Hipoglucemia

Hiperglucemia

CIRCUITO CORTO

GH

Hígado

Prolactina

Glándulamamaria

Células inmunes

Succión

IGFs

Metabolismo, tejido / órganos (crecimiento), hueso

CIRCUITO CORTO

Vasos portales

+

-

-

-

--

- +

+

+

Figura 17: Efectosfisiológicos y controlde la síntesis ysecreción de hormonadel crecimiento yprolactina.

Las neuronas hipotalámicas secretan laGRH: hormona liberadora de la Hormo-na del Crecimiento.

La hipófisis estimulada por la GRH sin-tetiza y secreta Hormona del Crecimien-to o GH.

La GH estimula a su vez al hígado paraque sintetice y secrete factores de creci-miento similares a la insulina, principal-mente el de tipo 1 ó IGF-I, que es el me-diador periférico de la hormona del cre-cimiento.

Cuando la concentración de los IGFs lle-ga a un determinado umbral se produce unefecto inhibidor sobre el hipotálamo y lahipófisis que dejan de secretar GRH y GH,respectivamente, con lo que se interrum-pe el circuito.

Cuando la concentración de los IGFsdisminuye, se elimina el efecto inhibidorsobre el hipotálamo y comienza de nue-vo la síntesis y secreción de GRH.

Circuito de retrofuncionalidad positiva:regulación de la síntesis y secreción deprolactina (figura 18):

Un ejemplo del segundo tipo de circuito esel control de la secreción de prolactina.

El hipotálamo secreta DOPAMINA quesuprime o “frena” de forma tónica la se-creción adenohipofisaria de prolactina. Sepodría asimilar a “un freno funcional” quese ejerce sobre el lactotropo de tal formaque la prolactina sólo es secretada cuan-do el “freno funcional” es eliminado.

El efecto inhibidor se levanta gracias a lapresencia de una serie de Factores esti-muladores.

■ Estrógenos: el aumento de la con-

centración de estrógenos en sangre esnecesario al final de la gestación paraestimula la síntesis y secreción dePRL, que es imprescindible para pre-parar la glándula mamaria para la lac-tación.

■ Factores estimuladores: el estímulode succión que se produce en la glán-dula mamaria durante la lactación,crea un reflejo espinal que produce laliberación de otros factores estimula-dores entre los que se encuentran:Hormonas hipotalámicas: TRH, GnRHy VIP.

Circuito de retrofuncionalidad positivay neganiva ejecrcidos por una mismahormona: efecto de estrógenos y tes-tosterona (figura 19):

1º GnRH: estimula la secreción de LHy FSH.

2º LH y FSH: estimulan la secreción deestrógenos.

3º Estrógenos: efecto positivo al princi-pio del ciclo.

4º Estrógenos: efecto negativo sobreHipotálamo-Hipófisis y estímulo deinhibina.

En los siguientes capítulos del libro seirán describiendo las funciones de lasglándulas endocrinas y las enfermeda-des endocrinas de los pequeños anima-les desde el punto de vista de la prácti-ca clínica diaria.

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1. ESTRUCTURA

El hipotálamo es una estructura del siste-ma nervioso central considerado como elcentro coordinador del cerebro puesto quees el encargado de controlar numerosas fun-ciones orgánicas esenciales para la vida, en-tre las que podemos destacar, funciones en-docrinas, de comportamiento y funcionesautónomas del sistema nervioso.

El hipotálamo está conectado con la hi-pófisis por lo que se puede considerar que,hipotálamo e hipófisis constituyen una uni-

dad funcional de control del organismo,un eje neuroendocrino denominado eje hi-potálamo-hipofisario. Gracias a la exis-tencia de esta unidad funcional de control,el organismo es capaz de integrar señalesprovenientes del exterior, como por ejem-plo la luz y la temperatura y las proce-dentes del medio interno, como por ejem-plo, variaciones en la glucemia, la osmo-laridad, concentraciones de hormonas,etc., produciendo respuestas, capaces demodificar tanto a corto como a largoplazo, funciones endocrinas y metabóli-cas, mediadas por el sistema endocrino opor el sistema nervioso, entre las que seencuentran: el mantenimiento de la ho-

Hipotálamo eHipófisis

CAPÍTULO

1

1 Estructura: hipotálamo e hipófisis

2 Hormonas hipotalámicas y sus efectos

3 Hormonas hipofisarias y sus efectos

4 Trastornos hipofisarios

Erasistratus de Ceos (280 a.C.) Médico griego, descubrióexactamente la estructura delcerebro comparando la de loshumanos y la de los animales.Incluso observó difrencias entrenervios sensitivos y motores.

1. Mecanismos de control endocrino 2. Hipotálamo · 4 4. Glándula adrenal........

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