LOS GLUCOCORTICOIDES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA...

LOS GLUCOCORTICOIDES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA REUMATOLÓGICA.

Huerta-Yáñez GF (1), Barreira-Mercado ER, (2), Álvarez-Hernández E. (3), Jara-Quezada LJ (4), Abud-Mendoza C. (5), Navarro-Zarza JE. (6), Salazar-Páramo M. (7), Duarte-Salazar C. (8), Aceves-Ávila FJ (9), Gordillo-Huerta MV (10), Vargas-Guerrero A, (11), Silveira-Torre LH (11), Medrano-Ramírez G (3), Cardona-Cabrera R (12), Miranda-Limón JM (13), Portela-Hernández M (14), Dábague-Guzmán J (15), García-Figueroa JL (16), Barbosa-Cobos RE (17), Cabral-Castañeda AR (18), Gutiérrez-Ureña SR (19), Morales-Torres JLA (20), Palafox-Sánchez CA (21), Hernández-Núñez E (22), Olán F (22), Velázquez-Díaz VE (23), Delgado-Vallejo EA (12), Mendiola-Ramírez K (24), Yáñez-Sánchez P (25).

1) Centenario Hospital Miguel Hidalgo. Aguascalientes, Ags. 2) Universidad Autónoma de Querétaro, Querétaro, Qro. 3) Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”, México, D. F. 4) Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional La Raza, IMSS,

México, D. F. 5) Hospital Central “Dr. Ignacio Morones” y Facultad de Medicina, San Luis

Potosí, SLP. 6) Hospital General de Chilpancingo “Dr. Raymundo Abaraca Alarcón”,

Chilpancingo de los Bravo, Gro. 7) Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional de Occidente IMSS,

Guadalajara, Jal. 8) Instituto Nacional de Rehabilitación, SSA. México, D. F. 9) Hospital General Regional No 46, IMSS. Guadalajara, Jal. 10) Clínica Hospital “Dr. Ismael Vázquez Ortiz” ISSSTE, Querétaro, Qro. 11) Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”, México, D. F. 12) Centro Reumatológico de Querétaro. Querétaro, Qro. 13) RM Pharma Specialists, Ciudad Satélite, Estado de México. 14) Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI IMSS,

México, D. F. 15)Centro Médico ABC Campus Observatorio. México, D. F. 16) Edificio Ceracom. Villahermosa, Tabasco. 17) Hospital Juárez de México, SSA. México, D. F. 18) Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”,

México D. F. 19)Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio de Alcalde”, Guadalajara,

Jal. 20)Hospital Aranda de la Parra. León, Gto. 21)Universidad de Guadalajara CUCS. Guadalajara, Jal. 22)Hospital de Alta Especialidad Dr. Gustavo A. Rovirosa Pérez, El Recreo,

Tabasco. 23)UMAE Hospital de Especialidades No1 del Bajío, IMSS. León, Gto. 24)Hospital General Regional 200 IMSS, Tecámac, Estado de México. 25)Hospital de Pediatría. Centro Médico Nacional “Siglo XXI” IMSS. México

D. F.

ASPECTOS FISIOPATOGÉNICOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES (GC)

1. Eje Hipotálamo Hipófisis Adrenal (HHA)

El eje HHA es el principal mecanismo de respuesta al estrés. Desde el punto de vista anatómico está conformado por el hipotálamo, la hipófisis (anterior y posterior) y las glándulas adrenales.

El hipotálamo secreta, entre otras hormonas, la hormona liberadora de corticotropina (CRH). La liberación de CRH por el núcleo paraventricular estimula la secreción de adrenocorticotropina (ACTH) en la hipófisis anterior y ésta a su vez la secreción de cortisol en la corteza suprarrenal. La liberación de CRH por el núcleo paraventricular es el paso inicial para la activación del eje HHA y para la interrelación entre el sistema inmune y el neuroendocrino.

El cortisol circulante se une a las proteínas de unión de glucocorticoides (CBG), quedando alrededor del 10 % como cortisol libre y biológicamente activo. Los niveles de cortisol en sangre periférica son regulados por el HHA, por medio de un mecanismo de retroalimentación negativa.

2. CRONOFISIOLOGÍA DEL CORTISOL.

El cortisol tiene un ritmo circadiano de secreción. En condiciones fisiológicas se producen 20-25 mg de cortisol diarios, equivalentes a 5-7.5 mg de prednisona. Su nivel más alto en sujetos sanos se alcanza entre las 7-8 horas y su nivel más bajo entre las 22– 4 horas.

3. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS GLUCOCORTICOIDES.

Los efectos clínicos de los glucocorticoides son controlar la inflamación y modular la respuesta inmune. Esto ocurre a través de acción directa sobre el genoma y por mecanismos no genómicos. Entre las acciones directas sobre el genoma, favorece la transcripción de genes de proteínas anti-inflamatorias (transactivación) y reprimen la transcripción de genes que codifican proteínas pro-inflamatorias (transrepresión).

Transactivación:

Los glucocorticoides son lipofílicos y atraviesan la membrana celular. El mecanismo de transcripción se inicia cuando los glucocorticoides se unen en el citoplasma al receptor de glucocorticoides (GR) y así penetran al núcleo, donde se unen a los sitios de respuesta a esteroides (GRE) en diversos genes con efectos anti-inflamatorios directos, como la lipocortina-1, la IL-10 y el inhibidor de NF-kB.

Transrepresión:

La represión de genes ocurre al revertir la acetilación de histonas, lo que evita que el DNA se desenrolle, y así limita la activación de los genes pro-inflamatorios.

Acciones no genómicas:

Son independientes del efecto sobre la regulación de la transcripción en el núcleo. Estas son acciones muy rápidas y suceden en pocos minutos, a diferencia de las acciones genómicas, que tardan en ocurrir de 20 minutos a varias horas. En las células del sistema inmune alteran la circulación del sodio y el potasio a través de la membrana al intercalarse en la capa de lípidos de la membrana. Esto conduce a la supresión de la reacción inflamatoria. También inhiben a la tirosina cinasa específica de los linfocitos (Lck) y al proto-oncogén tirosina cinasa Fyn en los linfocitos CD4+, lo que inactiva las señales mediadas por el receptor de células T.

Inducen apoptosis activando la vía de las caspasas en los timocitos y las células linfoides al translocarse dentro de las mitocondrias.

4. ESTRUCTURA Y NOMENCLATURA DE LOS GLUCOCORTICOIDES SINTÉTICOS

La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides: los corticoesteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides) que tienen 21 átomos de carbono, y los andrógenos que tienen 19. La hidrocortisona es el principal glucocorticoide en la raza humana. En su estructura se distinguen 4 anillos denominados A, B, C, y D que no están en un solo plano en el espacio, de tal manera que la orientación de los grupos unidos a los anillos define la diferencia en su actividad biológica.

5. POTENCIA Y DOSIS EQUIVALENTES DE GLUCOCORTICOIDES

Preparado

VM plasmática (minutos)

VM biológica ( horas )

Potencia Anti_

inflamatoria

Dosis equivalente

(mg)

Efecto MC

Cortisol 90 8-12 1 20 Media (1)

Hidrocortisona 30 8-12 0.8 25 Media ( 0.8 -1)

Prednisona 60 12-36 4 5 Baja ( 0.8 )

Prednisolona ---- 12-36 4 5 Baja ( 0.8 )

Deflazacort 120 12-24 3.5 7.5 Baja ( 0.8 )

Metilprednisolona*

180 12-36 5 4 Nula ( 0.5 )

Triamcinolona 300 12-36 5 4 Nula ( 0 )

Fludrocortisona --- 12-36 10 0 Alta ( 125 )

Dexametasona 100-300 36-72 25 0.75 Nula ( 0 )

Betametasona 100-300 36-72 25 0.75 Nula ( 0 )

Parametasona 240 36-72 10 2 Nula ( 0 )

Tabla 1. Vida Media (VM) corta 8-12 horas VM intermedia 12-36 horas VM larga 36-72 horas MC mineralocorticoide -- No definido *Metilprednisolona: sólo un mínimo efecto mineralocorticoide (200 mg de metilprednisolona son equivalentes a 1 mg de desoxicorticosterona).

En el contexto clínico debe precisarse el objetivo terapéutico en base a la patología. Las dosis de los glucocorticoides se han definido de la siguiente manera:

DOSIS ESQUEMA

Baja < 7.5 mg de prednisona o equivalente por día.

Media > 7.5 mg < 30 mg de prednisona o equivalente por día.

Alta > 30 mg < 100 mg de prednisona o equivalente por día.

Muy alta > 100 mg de prednisona o equivalente por día.

Terapia en pulsos > 500 mg de prednisona o equivalente por día.

A continuación se abordarán los siguientes temas: supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HAA), fármaco-epidemiología de la corticoterapia en México, esquemas terapéuticos, interacciones farmacológicas de los GC, efectos secundarios, la corticoterapia durante el embarazo y la lactancia. Siempre que fue posible se procuró anotar el nivel de evidencia y el grado de recomendación de las aseveraciones aquí resumidas.

SUPRESIÓN DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-ADRENAL. ¿Cómo definimos la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA)? La supresión endocrinológica es la incapacidad glandular de producir niveles normales de hormonas y la discapacidad de interaccionar con otras glándulas o tejidos, con la subsecuente disminución de sus acciones y/o productos. ¿Cuál es la relevancia de los glucocorticoides en las enfermedades reumáticas? Las enfermedades reumáticas, que presentan un proceso inflamatorio agudo, subagudo y crónico, se asientan en la elevación de citocinas proinflamatorias, las que condicionan alteraciones del eje HHA y subsecuente disminución de los niveles de glucocorticoides (GC), hechos que adicionalmente sirven de pilar para el empleo de GC, además del consabido efecto antinflamatorio e inmuno-regulador de éstos últimos (nivel de evidencia IIB) (Schlagheche R.).

¿Cuándo considerar supresión farmacológica del eje HHA? La administración de 7.5 mg o más de prednisona, o una dosis equivalente, durante más de 3 semanas, produce supresión adrenal (Cooper M.). Aunque se observa supresión completa o incompleta con la administración de hormona liberadora de corticotropina (CRH) a dosis iguales o menores a 5 mg, desde la primera semana de administración, hay mayor proclividad a respuesta subnormal o anormal a mayor dosis cotidiana y total acumulada, así como a mayor tiempo de administración. Cuando se administran 25 mg de prednisona o una dosis equivalente, puede existir supresión adrenal tan pronto como a los 5 días (nivel de evidencia IIB) (Henzen C.). La administración de GC suprime la producción de CRH y de corticotropina y esto puede inducir atrofia adrenal, la que puede persistir varios meses después de la suspensión de los GC. Esto varía de persona a persona, lo que puede explicarse, de igual manera que la sensibilidad a los GC, por diferencias en género, edad, disponibilidad de receptor de GC, expresiones enzimáticas, regulación transcripcional y polimorfismos genéticos. Es probable que contribuya también el tipo de padecimiento, la expresión del receptor de multi-resistencia a drogas y lo crítico o gravedad del padecimiento (nivel de evidencia IIB) (Gordijn MS, Reddy P). ¿Cuáles son las manifestaciones clínicas de la supresión adrenal? A continuación describimos las manifestaciones de supresión de GC: Síntomas Debilidad y fatiga. Anorexia, náusea, vómito, diarrea. Dolor abdominal. Mialgias y/o artralgias. Hipotensión postural. Deseo incontrolable de consumir sal. Cefalea. Alteraciones en la memoria. Depresión. Signos Hipotensión (postural). Taquicardia. Fiebre. Amenorrea. Intolerancia al frío. Diarrea.

Problemas clínicos Inestabilidad hemodinámica. Astenia con hiperdinamia o hipodinamia. Proceso inflamatorio de origen incierto. Disfunción multiorgánica. Hipoglucemia. Alteraciones en los exámenes de laboratorio Hiponatremia. Hiperkalemia. Hipoglucemia. Eosinofilia. Niveles elevados de tirotropina. Hay que tener presente que algunos datos de la supresión tanto clínicos, como de laboratorio característicos: hipotensión, hiponatremia, hiperkalemia e hipoglucemia, son comunes en otras enfermedades y pueden no siempre estar presentes (Nivel de evidencia IIB) (Cooper M). Las manifestaciones clínicas son características y se presentan adicionalmente en pacientes que por la naturaleza de su enfermedad pudieran haber estado bajo tratamiento con GC. El clínico debe de tener presente la supresión de GC aún en pacientes cuya naturaleza de su proceso mórbido no justifique su empleo, y en los que su uso sea negado o desconocido por el paciente. Más aún, se debe tener en cuenta en períodos de estrés o ante procesos que condicionan incremento en la producción de GC, relativa o absoluta, como son los procesos infecciosos y la disminución de la absorción. ¿Qué glucocorticoide seleccionar? Los GC son equiparables a dosis equipotentes, con variaciones de su vida media, aunque preferimos los de acción intermedia como la prednisona por su supuesta menor supresión hormonal y porque aparentemente causan menos eventos adversos (Nivel de evidencia IV, grado de recomendación D). El empleo de prednisona y prednisolona puede ser intercambiable como se demostró en un estudio experimental reciente (nivel de evidencia IIB, grado de recomendación B) (Center SA). La metilprednisolona en bolos intravenosos se utiliza en el tratamiento de las manifestaciones graves de las enfermedades reumáticas. En el caso de que se requieran dosis altas o de exista un problema cardiovascular como insuficiencia cardíaca o hipertensión no controlada, pudiera tener ventajas el empleo de dexametasona porque ésta carece de efecto mineralocorticoide (nivel de evidencia IV, grado de recomendación D) (Martínez-Martínez MU).

El hexacetónido de triamcinolona tiene nivel de evidencia IA para uso intrarticular por su mejor eficacia y seguridad, en dosis de 5 – 40 mg, sin embargo, no está disponible en México (Zulian F).

Alvarez-Hernández y cols. compilaron 800 cuestionarios sobre el empleo de GC en pacientes con padecimientos reumatológicos al acudir a un centro especializado. El 2% de los pacientes encuestados refirió datos clínicos de supresión adrenal a pesar de que el diseño metodológico del estudio seguramente subestimó la cifra real. ¿Conllevan el mismo riesgo los glucocorticoides tópicos o inhalados? Es muy rara la presentación de supresión adrenal en pacientes bajo tratamiento con GC tópicos o inhalados, como se describe en un meta-análisis y una revisión Cochrane (nivel de evidencia IA, grado de recomendación negativa A) (Levin E, Bruni FM). ¿Cómo debe el médico evitar la supresión adrenal? El uso prolongado de GC es el factor predisponente más frecuentemente asociado a supresión adrenal, por lo que los GC se deben utilizar en los casos en los que sean estrictamente necesarios, así como por el tiempo y las dosis imprescindibles. En estados de estrés, que incluyen procedimientos quirúrgicos, el clínico debe proteger al paciente con dosis sustitutivas (100 a 300 mg hidrocortisona/día) (Luca F, Grossman A, Hoes JN).

Farmacoepidemiología de la corticoterapia y los esquemas terapéuticos. ¿Cuál es la frecuencia de uso de GC en enfermedades reumáticas en México?

Evidencia / Recomendación Nivel / Grado

E

El uso de GC en enfermedades reumáticas en México es muy frecuente (del 30 al 55%)

aunque la mayoría de las prescripciones sean incorrectas.

III

E En 2010 hubo 35000,000 prescripciones de GC parenterales y 2100,000 de GC orales. III

¿Quiénes son los prescriptores más frecuentes de GC en México?

Evidencia/Recomendación Nivel/Grado

E Medicina general 2,550,000

Pediatría 815,000

Traumatología/ortopedia 675,000

Medicina Interna 350,000

Reumatología 145,000

III

E La primera prescripción antes de la consulta en reumatología es hecha en el 59% delos casos

por un médico general, en el 25% por un médico especialista no reumatólogo, 10 % por

familiares y 6% por empleados de farmacia, pero la indicación es correcta sólo en el 14%.

III

¿Cuáles son los GC más utilizados en el tratamiento de enfermedades reumáticas

en México?

E Entre médicos no reumatólogos: la dexametasona y la betametasona (65%), la

prednisona: 22%

III

E Los reumatólogos utilizan GC en cerca de la tercera parte de los pacientes, casi

siempre asociados a Fármacos Modificadores de la Enfermedad (FARME) o anti-

inflamatorios no esteroideos (AINE). La prednisona en 39.7%, el deflazacort en

30%, la trimacinolona en 4%, la metilprednisolona en 3.8% y la betametasona en

2.2%

III

Los GC son de venta libre y tienen alto nivel de prescripción por médicos de

primer contacto, lo que favorece el uso inadecuado y la presencia de eventos

adversos. Es recomendable promover la corticoterapia segura y eficaz entre los

médicos de primer contacto.

IV

¿Cuándo es apropiado iniciar el uso de GC?


Antes de iniciar el tratamiento con GC es necesario valorar si el paciente tiene alguna

indicación en la cual la eficacia sobrepase los riesgos, tener un diagnóstico preciso, si no

existen otras alternativas de menor riesgo, evaluar factores de riesgo para eventos

adversos, precisar comorbilidades. Elegir el GC, la dosis y la vía de administración a

utilizar en base al objetivo terapéutico y estimar el tiempo necesario para obtener

beneficios clínicos.

IV C

Los GC tienen la capacidad de controlar procesos inflamatorios y / o autoinmunes, pero

no se recomiendan como analgésicos en ausencia de manifestaciones inflamatorias.

IV C

¿Cuáles son las enfermedades reumáticas con indicación formal para el empleo de

los GC?

Evidencia / Recomendación

Nivel / Grado

El tratamiento sistémico o intralesional está indicado en enfermedades con franco

predominio de manifestaciones inflamatorias y/o autoinmunes, ya sean sistémicas o

localizadas previa valoración clínica, como: Lupus Eritematoso Sistémico (LES),

Artritis Reumatoide (AR), Artritis Inflamatoria Juvenil (AIJ), Enfermedad de Still del

Adulto, Polimialgia Reumática, Síndrome de Sjögren, miopatias inflamatorias,

vasculitis (primarias y secundarias), ataque agudo de gota y otras enfermedades por

depósito de cristales, policondritis recidivante, artritis indiferenciada, enfermedad de

Behçet, síndromes de superposición, Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (EMTC),

uveitis, algunas manifestaciones extrarticulares de la AR, la artritis periférica de las

espondiloartropatias, y la pancarditis de la fiebre reumática.

I B

R

R

R

E

En algunos síndromes de dolor en las extremidades y en la OA está indicado el uso

intralesional de GC.

III C

¿Cuáles son las enfermedades reumáticas con indicación controversial para el

empleo de GC?

Evidencia / Recomendación Nivel /

Grado

Es cuestionable el empleo de GC en las manifestaciones axiales de espondiloartritis, el

Síndrome Anti-fosfolípido (SAF) (excepto el SAF refractario), la esclerosis sistémica en

fase edematosa o rápidamente progresiva, el síndrome doloroso regional complejo y la

artritis reactiva.

III C

¿Cuáles son las enfermedades reumáticas sin indicación formal de empleo de GC?


No es aconsejable el uso de GC sistémicos en enfermedades no inflamatorias como la

artritis séptica (definida o con sospecha), la fibromialgia, la osteoartritis, los síndromes de

dolor regional, la osteoporosis, las alteraciones biomecánicas musculo-esqueléticas, el

tratamiento a largo de plazo de la gota y las otras enfermedades por depósito de cristales,

los tumores sinoviales, el fenómeno de Raynaud, la osteonecrosis y las distrofias

musculares.

III C

R

E

R

¿Cuáles son las recomendaciones para el empleo peri-operatorio de GC?

Evidencia /Recomendación Nivel / Grado

En pacientes con sospecha de supresión del eje HHS o con más de un año de

tratamiento se recomienda la realización preoperatoria de cortisol plasmático

matutino.

II C

, reemplazo

ar , continuar con

50 mg de HC IV

.

Paciente con (esofagogastrectomía, bypass coronario): dar la

dosis habitual 2 horas antes del evento y continuar con 50 mg de HC IV cada 8 horas

hasta 48 a 72 horas posteriores a la cirugía regresando a continuación a la dosis

habitual.

III C

R

R

¿Están establecidos esquemas terapéuticos definidos?


Los esquemas se utilizan en base al diagnóstico y a la actividad de la enfermedad. Se

han descrito los siguientes esquemas: 1) Tratamiento sustitutivo: terapia de

reemplazo hormonal con dosis bajas, habitualmente utilizando hidrocortisona o

prednisona en enfermedad de Addison o insuficiencia suprarrenal secundaria

(fludrocortisona: efecto mineralocorticoide).

2) Tratamiento intensivo corto: Tratamiento de rescate a dosis medias a altas con GC

por vía IM o IV por períodos de 24 a 72 horas en pro

.

. Al lograr la remi

paciente al tratamiento de mantenimiento o al retiro de los GC.

vida en enfermedades autoinmunes como Lupus Eritematoso Sistémico (LES)

.

Posterior a la terapia en pulsos se continúa con tratamiento a dosis altas y finalmente

tratamiento de mantenimiento.

. Debido a que los FARME pueden requerir de algunas semanas para obtener

un efecto terapéutico, las dosis bajas pueden mantenerse hasta que el FARME tenga

efectos clínicos.

: Al igual que el anterior permiten mantener el control

de enfermed

.

(intra-articular, en bursitis, tendinitis) c

.

IV D

Nivel / Grado

IV D

R

¿Existen diferencias farmacológicas entre las diversas preparaciones de GC

parenterales?

Evidencia / Recomendación Nivel/Grado

Las preparaciones solubles como fosfatos y succinatos se absorben con rapidez y

tienen una vida media corta (<72 horas).

IV D

Las preparaciones menos solubles como acetatos y propionatos se absorben

lentamente y tienen una vida media larga de hasta 3 a 4 semanas.

IV D

Recomendaciones para el uso de GC sistémicos por vía oral


apropiado tratamiento gastro-protector, como es un inhibidor de la bomba de

protones o misoprostol a dosis terapéutica, o de forma alternativa

-

91(IC 95% 84-98).

I B

, sobre todo cuando

. Si se dispone de

una formulación de liberación prolongada puede administrarse por la noche.

Cuando es necesario utilizar dosis divididas es

posible para que sea posible pasar a la .

III C

R

R

E

E

Evitar usar GC de vida media prolongada (betametasona o dexametasona) y

presentaciones en combinación con AINE y/o relajantes musculares.

. Las dosis

suprafis 3 semanas suprimen el eje HHS. En la

terapia en días alternos la supresión del eje es impredecible.

III C

perderse al suspende 6 meses.

I B

Las dosis bajas de GC pueden utilizarse en pacientes con AR de forma segura a

corto y mediano plazo y se recomienda su uso de forma intermitente sobre todo

cuando la enfermedad no puede ser controlada por otros medios.

I A

el tiempo. Este resultado sólo se ha demostr

) y se desconoce si se presenta en enfermos

con AR establecida

I B

E

R

E

R

Recomendaciones para el uso de GC sistémicos por vía parenteral


En la aplicación parenteral, el músculo tiene una capacidad limitada para

metabolizar los GC por lo que si se requiere un efecto más rápido se precisa aplicar

preparaciones de succinato o fosfato

II B

El uso de pulsos está recomendado en presencia de actividad grave de la

enfermedad, sobre todo si se encuentra en riesgo la vida o la función de algún

órgano.

I B

Se utilizan de 250 mg hasta 1000 mg IV habitualmente de metilprednisolona de 3 a

5 días consecutivos. Al parecer la dexametasona tiene mayor penetración en LCR

por lo que suele usarse en el tratamiento de enfermedades del SNC.

II B

Recomendaciones para el uso de GC sistémicos por vía intralesional

Evidencia / Recomendación Nivel Grado

Útiles en monoartritis y oligoartritis no infecciosas y en tendinitis, bursitis,

entesitis y neuropatías por compresión. Su aplicación no se recomienda en lapsos

menores a 3 semanas y no más de 3 a 4 dosis por año en la misma articulación.

La mayoría de las recomendaciones y datos de seguridad y eficacia no están

basadas en ensayos clínicos. El uso concomitante con un anestésico local como

lídocaína puede brindar un mayor efecto analgésico. Los GC solubles causan

menos atrofia de tejidos blandos y despigmentación cutánea y se absorben más

rápido y se recomiendan en sitios superficiales. Los GC de depósito son más

seguros en sitios profundos.

III C

R

R

R

R

La artrocentesis con aspiración del líquido sinovial antes de la administración del

GC disminuye el riesgo de recaída.

III C

El hexacetónido de triamcinolona es el GC intraarticular con el efecto de mayor

duración.

I B

E

E

¿Cuál es la mejor manera de retirar los GC para evitar riesgos de reactivación de

la enfermedad o síndromes de abstinencia o supresión?

Evidencia / Recomendación Nivel / grado

La información de la eficacia y seguridad de diferentes esquemas de reducción de

GC es insuficiente.

IA

Existe una enorme variabilidad individual en la respuesta a los GC, algunos

pacientes pueden tolerar mejor el retiro de los GC que otros. Por o

- -

10% de la dosis diaria cada 2 a 4

semanas h

-

- -

; 3) se reducen -

- - -

-

inferior a 5 mg.

I A

72 horas son ineficaces.

cando la dosis

diaria y administrándola

hasta eliminarla.

II A

R

R

E

¿Cuáles son las interacciones más comunes de los glucocorticoides?


Anticonvulsivantes: (Barbitúricos, fenitoína, carbamazepina) disminuye la eficacia de los GC, puede persisitir por semanas inclusive después de su suspensión. Monitorizar los niveles séricos del anticonvulsivante.

IV (P. Shekelle)

D Dora Liu, 2013

Anticoagulantes: Cumarínicos pueden aumentar el efecto anticoagulante y el riesgo de sangrado gastrointestinal. Monitorizar el INR de los 3-7 días del inicio del anticoagulante. Enoxaparina sódica: posible aumento de los efectos de la misma, efecto aditivo. Administrar en caso extremadamente necesario. Heparina. Riesgo de hemorragia digestiva por efecto aditivo. Administrar con precaución. Monitoreo TTP.

IV (P. Shekelle)

D Dora Liu, 2013

Antimicóticos: (itraconazol, ketoconazol) aumenta el efecto y toxicidad del GC. Monitoreo de glucosa, hipertensión arterial, retención de líquidos (en caso necesario usar prednisona). Anfotericina B potenciación del bloqueo neuromuscular, aumenta depleción de potasio. Evitar el uso conjunto, monitoreo del potasio sérico.

IV (P. Shekelle)

D Dora Liu, 2013

Antidiabéticos: (glicazida, glimepirida) reducen el efecto hipoglucemiante, aumenta la glucemia. Ajuste de la dosis del antidiabético. Insulina: Antagonismo con el efecto hipoglucemiante de la insulina. Ajustar la dosis de insulina si es necesario.

IV (P. Shekelle)

D

Dora Liu, 2013

E

E

E

E

Rifampicina: dismminuye la eficacia de los GC.

IV D


Antibióticos macrólidos: (claritromicina) Aumenta la toxicidad de los GC, provoca retención de líquidos. Monitorizar glucosa, tensión arterial, (en caso necesario usar prednisona).

IV (P. Shekelle)

D

Dora Liu, 2013

Joseph Spahn, 2001

Antivirales: (atazanivir, indinavir, ritonavir, saquinavir) Aumentan la toxicidad de los GC, provoca retención de líquidos. Monitorizar glucosa, Tensión arterial, (en caso necesario usar prednisona). La dexametasona puede aumentar el efecto de indinavir y saquinavir/Monitoreo de la eficacia antiviral si el paciente está tomando dexametasona.

IV (P. Shekelle)

D Dora Liu, 2013

Diuréticos de asa: Aumenta el efecto kaliurético, hipokalemia y arritmias cardíacas. Monitoreo de K sérico, en caso necesario reemplazar. Monitoreo EKG. Si es posible: evitar la administración conjunta.

IV (P. Shekelle)

D

Dora Liu, 2013

AINE: Riesgo incrementado de úlcera gastrointestinal y hemorragia digestiva alta por toxicidad acumulativa. Administrar con precaución.

I (P. Shekelle)

A H.O.Conn

1994

E

E

E

E

E


Inmunosupresores: Los GC inhiben las enzimas microsomales hepáticas y disminuyen los efectos de la ciclofosfamida (CFM). La suspensión o reducción de los GC puede aumentar los efectos tóxicos de la CFM. Reducir gradualmente la dosis de GC.

IV (P. Shekelle)

D

Dora Liu, 2013

Anticonceptivos orales: Aumenta el efecto terapéutico de los GC por inhibición del metabolismo hepático de los GC. Administrar con precaución, ajustar la dosis de GC.

IV (P. Shekelle)

D

Dora Liu, 2013

Antiácidos: disminución del efecto terapéutico de los GC, por disminución de la absorción gastrointestinal. Separar 2 o 3 horas la administración de estos fármacos.

IV (P. Shekelle)

D

Dora Liu, 2013

Antihipertensivos: reducción del efecto antihipertensivo. Administrar con precaución.

IV (P. Shekelle)

D Dora Liu, 2013

Digitálicos: riesgo de toxicidad por hipokalemia. Monitoreo de niveles séricos de digital. Administrar con suma precaución.

IV (P. Shekelle)

D

Dora Liu, 2013

Laxantes: riesgo de hipokalemia por efecto aditivo. Utilizar con precaución.

IV (P. Shekelle)

D

Dora Liu, 2013

E

E

E

E

E

E

Ciclosporina A (CyA): aumento de la concentración de CyA con altas dosis de GC, mediante la inhibición competitiva de las enzimas microsomales hepáticas. Administrar con precaución, ajuste de dosis de ambas drogas, reducción paulatina de GC. Micofenolato de mofetilo: aumenta riesgo del desarrollo de linfomas y otras neoplasias de la piel, aumento de riesgo de infecciones por medio de efecto inmunosupresor aditivo.

IIA

B

Geraldine Ferron, 1998

Teofilina: aumenta los efectos anti-inflamatorios durante las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

III (P. Shekelle)

C Cosio BG,

2009

Beta 2 agonistas: potencia el efecto de estos fármacos.

IV (P. Shekelle)

D David Czock, 2005


Anti-retrovirales: (efavirenz, nevirapide,) disminuyen la eficacia de GC, puede persistir por semanas incluso después de semanas de suspender el anti-retroviral. Monitoreo de las dosis del anti-retroviral, especialmente en pacientes trasplantados. Aumentar la dosis de GC en caso necesario.

IV (P. Shekelle)

D

Dora Liu, 2013

E

E

E

Vacunas: A dosis elevadas, 0.5 a 1 mg / kg / día puede haber menor respuesta a la vacuna, potencial riesgo de infección por microorganismos vivos atenuados por efecto inmunosupresor de los GC. Evitar la administración conjunta. Suspender la administración de GC por lo menos 3 meses antes de la administración de la vacuna.

IV (P. Shekelle)

D

Dora Liu, 2013

IMPACTO DE LA CORTICOTERAPIA SISTEMICA

1. ¿Cuáles son los eventos adversos asociados al uso de glucocorticoides

sistémicos sobre diversos aparatos y sistemas? (Hoes JN, 2007, Hoes

JN 2009).


Los glucocorticoides (GC) son medicamentos ampliamente prescritos. Los eventos adversos (EA) son dosis y tiempo dependientes de su administración. Todos los pacientes que reciben GC tienen algún EA aún en dosis bajas y tiempos cortos de uso. El porcentaje de EA en usuarios de GC es de 150 eventos por 100 pacientes por año. Estos EA incluyen, trastornos neuropsiquiátricos, gastrointestinales, cutáneos, infecciosos, músculo esqueléticos, endocrinos, metabólicos, cardiovasculares y oftalmológicos.

IB

Hoes J, 2009

Todos los pacientes que reciben 7.5mg /día de prednisona o su equivalente deben ser considerados candidatos a medidas de prevención y tratamiento de EA por GC.

IA

Hoes, J. 2007

Los GC influyen en el pronóstico de la enfermedad y el paciente deberá ser advertido de los posibles EA antes del inicio de la terapia.

IV

E

E

R

R

Minimizar en la medida de lo posible la dosis y el tiempo de exposición de los GC: Identificar EA oportunamente.

IV

2. ¿Cuál es el impacto en el hueso de los glucocorticoides sistémicos?


El uso de GC es la causa más común de osteoporosis secundaria y fracturas. La dosis ≥ 7.5mg de prednisona y al menos 3 meses de uso favorecen aumento en la pérdida mineral ósea e incrementan el riesgo de fracturas.

IB

van Staa P, 2002

IB

Kanis J, 2004

Deberá asegurarse en el paciente un ingreso diario de 1200 o 1500 mg de calcio considerando aporte nutricional y/o suplementos. Además vitamina D 1000 unidades diarios. La aplicación del instrumento FRAX y la identificación y estratificación de los pacientes con riesgo de fracturas deberá ser la pauta para optar o no por un tratamiento farmacológico.

IV

En los pacientes clasificados con riesgo moderado a elevado de fractura por fragilidad se recomienda prescribir un medicamento con eficacia demostrada para esta indicación, incluyendo alendronato, risedronato, ibrandonato, ácido zoledrónico y teriparatida.

IB

Stoch S, 2009

Reid D, 2001

Reid D, 2009

Hakala M, 2012

Saag K, 2009

E

R

R

R

R Los autores recomiendan ejercicio habitual en que se soporte el peso. Conservar el peso corporal ideal. Evitar el consumo de tabaco. Evitar el consumo excesivo de alcohol (≥ 2 unidades por día). Identificar riesgos y prevención de caídas.

IV

3. ¿Cuál es el impacto cardiovascular de los glucocorticoides sistémicos?

(Hwang YG, Saag K (2011).


El tratamiento con GC especialmente en dosis acumuladas y larga exposición, independientes a factores de riesgo ya conocidos, altera desfavorablemente el perfil de lípidos y existe una mayor tendencia a eventos cardiovasculares.

IB

Hwang YG, 2011

III

Davis JM, 2007

Minimizar en la medida de lo posible la dosis y el tiempo de exposición de los GC. Vigilancia y manejo adecuado de factores de riesgo cardiovascular modificables, incluyendo índice de masa corporal, presión arterial, edema periférico y perfil de lípidos.

IV

4. ¿Cuál es el impacto endocrino y metabólico de los glucocorticoides

sistémicos?


En períodos tan cortos como dos semanas de tratamiento, dosis bajas de GC pueden causar intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina.

Sabio JM, 2010

IB

van Raalte, 2011 E

E

R

En pacientes tratados con GC deberán vigilarse peso corporal, glucosa sanguínea y urinaria, y otros factores de riesgo.

IB Hoes JN, 2007

¿Cuál es el riesgo de infecciones en los pacientes que emplean GC sistémicos?


El tratamiento con GC, se asocia con incremento en el riesgo de infecciones. El incremento en el riesgo es mayor con aumento en la dosis. Usualmente dosis bajas tienen menor riesgo de infecciones.

IB

Hwang YG, 2011

Los pacientes tratados con GC tienen un incremento en el riesgo de desarrollar tuberculosis. El tratamiento con isoniazida 300 mgs por día durante 6 meses, disminuye el riesgo de desarrollar tuberculosis.

III Jick SS, 2006

III Hernandez-Cruz B,

1999

Considerar el riesgo de infecciones previo y durante el tratamiento con GC, independiente de otros factores de riesgo adicionales. Aquellos pacientes que reciban GC por más de 15 mg día y más de 6 meses, deberá realizarse pruebas de escrutinio para tuberculosis y considerar tratamiento con isoniazida en dosis de 300 mg por 6 meses.

E

E

R

R

5. ¿Cuál es el impacto neuropsiquiátrico de los glucocorticoides sistémicos?


Los EA neuropsiquiátricos dependen de la dosis y no del tiempo de administración son impredecibles, van desde ansiedad leve y alteraciones en el sueño a depresión psicótica y el delirio.

IB

Hwang YG, 2011

IB

Hoes JN, 2009

Minimizar en la medida de lo posible la dosis y el tiempo de administración de los GC. Disminuir el uso de GC tan pronto como sea posible. Revisar el perfil de otros medicamentos potencialmente psicoactivos. Considerar añadir los antipsicóticos apropiados.

IV

7.- ¿Cuál es el impacto gastrointestinal de los glucocorticoides sistémicos?


La enfermedad acido péptica (EAP) es una rara complicación del tratamiento con GC sin el uso concomitante de AINE y no debe considerarse como una contraindicación absoluta.

IA

Conn HA, 1994

Cuando los GC se administran concomitantemente con AINE existe riesgo de EAP 15 veces mayor que en no usuarios de ambos grupos de medicamentos.

IB

Hwang YG, 2011

E

E

E

R

E El riesgo de desarrollar pancreatitis por uso de GC es muy bajo y no asociado con dosis bajas de éstos.

III

Sadr-Azodi O, 2013

R Evitar la combinación de GC con AINE en la medida de lo posible. Tomar en cuenta factores de riesgo para el desarrollo de EAP cuando se considere el uso de GC como edad ≥60 años, historia de úlcera complicada, uso de múltiples AINE, altas dosis de AINE, empleo de anticoagulantes, gravedad de la artropatía inflamatoria, pobre reserva funcional cardiaca, hepática y renal y la infección por Helicobacter pylori.

IA

Piper JM, 1991.

R En caso de uso de AINE concomitante considere el uso de inhibidores de bomba de protones

IV

8.- ¿Cuál es el impacto delos GC sistémicos en otros aparatos y sistemas

(ojo y piel)?


Los EA cutáneos son comúnmente informados por los pacientes y no son considerados serios por los médicos.

IB

La aparición de cataratas y glaucoma inducidas por el uso de GC ocurre después del uso prolongado de los mismos. Estos EA son independientes de la dosis y pueden aparecer incluso en aquellos que reciben menos de 7.5 mg de prednisona por día.

E

E

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Sadr-Azodi%20O%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23440105

R Referir a examen anual al oftalmólogo. Identificar tempranamente las complicaciones cutáneas y oculares. Identificar factores de riesgo y comorbilidades asociadas.

IV

Dora L, 2013

El uso de los GC durante el embarazo y la lactancia.

Evidencia y Recomendación Nivel/Grado

E La FDA ha clasificado a la prednisona, prednisolona e hidrocortisona como medicamentos categoría B y a la betametasona y dexametasona (esteroides fluorinados) como medicamentos categoría C.

1A (Shekelle)

R

El uso de los GC no está contraindicado en el embarazo. A (Shekelle)

E

El uso de la prednisona a dosis bajas durante el embarazo es seguro. 1B [Shekelle] Park Wyllie L, 2000

R Durante el primer trimestre del embarazo dosis mayores a 20mg/día se han relacionado con paladar hendido (riesgo 3 veces mayor que la población general).

B [Shekelle] Park Wyllie L, 2000


E Durante el segundo trimestre el uso de prednisona a dosis

mayores de 20 mg/dl o uso prolongado 10 mg/día, se ha

asociado con diabetes gestacional y enfermedad

hipertensiva inducida por el embarazo (EHIE).

1B [Shekelle] Temprano KK, 2005

R Evitar durante el embarazo el uso de GC a dosis prolongadas o mayores de 20 mg/día.

B [Shekelle] Meehan RT, 1987

E

Las enfermedades reumáticas pueden asociarse a amenaza de parto prematuro.

IA (Shekelle) COCHRANE, 2006

E

El uso de betametasona como esteroide ideal para inducir maduración pulmonar fetal con 2 dosis de 12 mg IM con intervalo de 24 horas en días consecutivos aplicados entre la semana 26 y 34 de gestación.

A (Shekelle) Wapner R, 2011


E Dosis mayores a 20 mg / día de GC pueden transferir metabolitos activos al producto a través de la lactancia.

III

[Shekelle)

Temprano

KK, 2005

E El uso de GC durante la lactancia se considera seguro. Cuando se utilizan dosis mayores a 20 mg/día se recomienda esperar 4 hrs para alimentar al lactante (niveles de concentración de metabolitos)

C [Shekelle)

PBPC Altas dosis de GC pueden ser necesarias en embarazadas con lupus, por lo que se debe considerar el riesgo de complicaciones asociadas (corioamnioitis, EHIE, diabetes gestacional, prematurez, ruptura prematura de membranas (RPM), retraso en el crecimiento intrauterino (RCIU).

Punto de buena práctica


PPBPC

La Academia Americana de Pediatría considera a la prednisona y a la prednisolona como medicamentos compatibles con la lactancia. Como parte del tratamiento los GC en las enfermedades reumáticas no se han reportado efectos relevantes en el lactante.

Punto de buena práctica clínica

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