ACCION Y RESISTENCIA DE LOS GLUCOCORTICOIDES Maribel · 2020-04-17 · 1 ACCIÓN Y RESISTENCIA DE...

1

ACCIÓN Y RESISTENCIA DE LOS

GLUCOCORTICOIDES

María Isabel Peña ArellanoMédico Residente Alergología

H. U. Virgen de la ArrixacaMurcia (España)

Octubre 2006www.alergomurcia.com

Dra Peña Arellano

Octubre 2006

www.alergomurcia.com

ACCIÓN DE GLUCOCORTICOIDES

RECEPTOR DEL GLUCOCORTICOIDEGen situado en cromosoma 5, región 5q31-q32-RG alfa : se une a ligando.-RG beta (difiere en carboxilo terminal): no se une a ligando.Estructura RG:

1. Dominio carboxilo terminal2. Dominio amino terminal.3. Dominio central: dedo de zinc.

2

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


GEN REL RG

Leung DYM y Cols. JACI 2003; 111: 3-22.

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


ESTRUCTURA DEL RG


3

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


ISOFORMAS DEL RG

Kazuhiro Ito y Cols. JACI 2006;117:522-43

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


ACTIVACIÓN TRANSCRIPCIONAL MEDIADA POR GC

GC: muy lipofílicos. Penetran en citoplasma por difusión pasiva.RG: localizado en citoplasma celular. Complejo con 2 moléculas de hsp90.Tras activación hormonal: Penetra en núcleo.En núcleo: unión a RGEInteracción con maquinaria de transcripciónbasal.

4

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


PROTEÍNAS COACTIVADORAS (5):

CBPP300 Familia SRC: interactúa con AF-2 6

Otras: coactivador p160, p/CIP 7HDAC inhibe unión a fact de transcripción.

CBP,p300,SRC, GRIP1, TIF 2: actividad histona acetiltransferasa(HAT) 15.

Desrregulación HAT-HDAC: responsable de expresión genética proinflamatoria 8

Interacción con ARN polimerasa II,TFIIB y prot de unión TATA

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


ACTIVACIÓN TRANSCRIPCIONAL

Leung DYM y Cols. JACI 2003; 111: 3-22

5

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


INTERACCIÓN RG/Coactivadores/ADN

Leung DYM y Cols. JACI 2003; 111: 3-22

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


FOSFORILACIÓN DE RGReceptor también regulado por

fosforilación: Fosforilación en ausencia de ligando y

fosforilación al unirse a GC 9.Fosforilación al unirse al GC.Importante en serina 211.Fosforilación en ausencia de ligandos: serina 203Fosforilación a nivel de serina 226 por parte de MAP cinasas: aumenta salida de RG del núcleo, contribuyendo a la terminación transcripcional mediada por RG 10.

6

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


UNIÓN RGC-ADN

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


7

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


DIANAS DE ACCIÓN DE GCGC inducen expresión de receptores de IL1tipo II 11.Aumenta transcripción de inhibidores de secrec. de prots. Leucocitarias.Bloquea activación de NF κB.Inhibe expresión de IL 1 a 6,13, GM-CSF, TNF alfa, ICAM1, VCAM 1,NO sintetasa, disminuye migración de células inflamatorias a los tejidos.Represión transcripcional por medio de interacción AP 1.

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


REPRESIÓN NF Κb

2Leung DYM y Cols. JACI 2003; 111: 3-22

8

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


RESISTENCIA A GLUCOCORTICOIDES

ASMA RESISTENTE A CORTICOIDES

Asma en el que se demuestra la imposibilidad de mejorar un valor basal matinal de FEV1 realizado antes de recibir un broncodilatador a un valor mayor del 15% del valor de referencia tras 7-14 días de tratamiento con 20 mg de prednisonaV.O. 2veces/día 12.

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


ASMA RESISTENTE A GC

Tipo I: >95% de los casos.a) Primaria. Desarrollan ef. Adversos.b) Adquirida.Tipo II: 5% de los casos. Primaria, no efadversos, bajo nº de receptores = “resistencia primaria al cortisol”, afecta a todos los tipos celulares.

9

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


ASMA RESISTENTE GC TIPO 1 ADQUIRIDA

expresión GRβ en PBMCs y vía aérea

Aumento transcripción de AP-1 en PBMCs

Decremento de la capacidad unión GR-DNA en mononucleares

Fallo para inh la prolif T inducida por PHAFallo para producción de IL-2, IL-4, e IL-5Fallo para EosinofiliaFallo para secrección de monokinas en monocit, y macrof (IL-8)Fallo para inh respuesta a tuberculina

expresión IL-2, IL-4

activación T

CS suprimido, Cushinguización

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


MECANISMOS DE RESISTENCIA A GC1. Activación inmunitaria.

Respuesta alterada a GC por parte de mononucleares.Aumento de CD25 y HLA-DR en LT.Disminución de IL 10.No inhibición de IL 2.Responden a altas dosis de GC.

2. Alteración del RGMutaciones que inactivan el gen de RG 13

3. Mecanismos molecularesSobreexpresión de AP 1Fosforilación de RG por MAP cinasa (p38 MAPK 15 )IL 2 (por medio de STAT5, que evita traslocación de RG a núcleo).Aumento de GRβ por citocinas proinflamatorias.

10

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


MECANISMOS DE RESISTENCIA A GC


Dra Peña Arellano

Octubre 2006


GRβ: MARCADOR DE RESISTENCIA A GC

ASMA FATAL

ASMA NOCTURNA

SINUSITIS CRÓNICA

COLITIS ULCEROSA

11

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


FACTORES FAVORECEDORES DE RESISTENCIA A GC

Predisposición genética (hiperproducción de IL 4).Exposición a alergenos: Disminución de afinidad de RG en exposición a alergenos.Superantígenos microbianos:Estudio de LT en asmáticos con mal control:aumento de LT TCR-BV8+,tanto CD4 como CD8, lo que sugiere activación por superantígeno 14 .Neutrofilia( de neutrófilos en vía aérea en asma grave).Tabaco: de resistencia a GC incluso en exfumadores 15.Infecciones virales 15.

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A GC1. Hª clínica, EF y P. Complementarias confirmar

Dco de asma.2. Identificar alergenos.3. Revisar técnica de admón. de medicación.4. Excluir factores psicosociales q afecten a la

enfermedad.5. Descartar infecciones microbianas.6. Maximizar terapia combinada para control de

síntomas.7. Farmacocinética de corticoides sistémicos.8. Inflamación persistente a pesar de tto con alta

dosis de corticoides.9. Considerar terapia antiinflamatoria alternativa.

12

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


Algoritmo de tratamiento de

resistencia a GC (1)

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


CONCLUSIONESAcción de GC:

Expresión del RG.Activación del RG.Regulación de transcripción antiinflamatoria-proinflamatoria.

Resistencia a GC:Alteración en expresión del RG por su gen(DisminuciónRG funcional. Aumento de RGβ).Alteración de activación del RG por hormonas esteroideas(alteración de fosforilación).Alteración en mecanismos de traslocación al núcleo.Desrregulación de genes de transcripción antiinflamatoriosy proinflamatorios (desrregulación de niveles o función de los coactivadores).Favorecida por: Alergenos, tabaco, infecciones virales, neutrofilia, superantígenos microbianos.

13

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


CONCLUSIONES II

Lo más frecuente es que los pacientesno respondan porque NO TOMAN LA MEDICACIÓNFuturo: Desarrollo de biomarcadoresde la inflamación para ver respuestaa GC, pudiendo utilizar terapias alternativas precozmente en caso de resistencia.

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS1. Actualización en la acción y resistencia de los

glucocorticoides. Donald Y. M. Leung, MD, PhD y John W. Bloom, MD.Selected Reviews in Allergy.

2. Leung DYM y Cols. JACI 2003; 111: 3-22.3. Bamberger CM y Cols. JC Invest 1995;95:2435-414. De Castro M y Cols.Mol Med 1996;2:597-607.5. Featherstone M. Y Cols.COGD 2002;12:149-55.6. Onate SA y Cols 1995;270:7.7. Hong H y Cols. MCB 1997;17:2735-44.8. Ito K y Cols. AJCCM 2002;166:392-6.9. Wang Z y Cols. JBC 2002;277:26573-80.

14

Dra Peña Arellano

Octubre 2006


10. Itoh M y Cols. ME 2002;16:2382-92.11. Re F y Cols. JEM 1994;179:739-4312. Sher ER y Cols. JCI 1994;93:33-9.13. Chrousos GP y Cols. AIM 1993;119:1113-24.14. Kotzin BL y cols. AI 1993;54:99-166.15. Kazuhiro Ito y Cols. JACI 2006;117:522-43

ACCION Y RESISTENCIA DE LOS GLUCOCORTICOIDES Maribel · 2020-04-17 · 1 ACCIÓN Y RESISTENCIA DE...

Documents

Transcript of ACCION Y RESISTENCIA DE LOS GLUCOCORTICOIDES Maribel · 2020-04-17 · 1 ACCIÓN Y RESISTENCIA DE...