Diferenciacion Sexual- Hiperplasia Adrenal Congenita

Trastornos de la diferenciación sexual y bloqueos suprarrenales

Dra Roopa Mehta

Departamento de Endocrinología y Metabolismo

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

Introducción

• Diferenciación sexual normal: 3 componentes

Cromosómico

Gonadal

Fenotipo

Anormalidades en cualquier etapa puede resultar en desordenes del desarrollo sexual

Diferenciación sexual

Cromosómico

Cariotipo normal consiste de : 46 cromosomas

22 pares de cromosomas autosomales

1 par de cromosomas sexuales XX o XY

La presencia de una cromosoma Y normal determina el desarrollo de testículos (48XXXY, 47XXY)


Gonadal

La gónada en el embrión es bipotencial- puede desarrollar en ovario o testículos dependiendo de que genes están expresados

El desarrollo del testículos es iniciado por la activación de gen SRY ubicado en el cromosoma Y cerca al región pseudoautosomal

Los testículos desarrollan a los 7 semanasLos ovarios desarrollan a los 13-16 semanas


• Otros genes necesarios para el desarrollo del testículos incluyen:WT1 Involucrado en desarrollo renal y gonadal

SF-1 Involucrado en desarrollo adrenal y gonadal: regulación de genes involucrados en esteroidogenesis (en la célula Leydig)

SOX9 Expresión en gónada bipotencial: expresión persiste en las células sertoli

DAX-1Baja expresión cuando hay desarrollo de testículos

• El desarrollo de ovario parece que ocurre en la ausencia de los genes determinantes de testículos


• Fenotipo

Refiere a los genitales internos y externos y las características secundarias

El fenotipo masculino depende de la secreción de AMH/ MIS de las células Sertoli (anti-müllerian hormone/ müllerian inhibiting substance) y testosterona de células Leydig

La diferenciación de los genitales internos y externos inicia a los 8 semanas de la gestación


• AMH actúa en una manera local causando supresión del conducto mülleriano ipsilateral (fallopian tubes, uterus, 1/3 vagina)

• Testosterona estimula la diferenciación de los conductos Wolffianos (epididymis, vas deferens, seminal vesicles, ejaculatory ducts)


• En la presencia de un ovario funcional (y en la ausencia de un testículo) la diferenciación de estructuras Müllerianos ocurre y los conductos Wolffianos se desaparecen.

• Un fenotipo femenino se desarrollará en ausencia de una gónada; pero estrógeno es necesario para maduración del útero y mamas

Diferenciación de sexo masculino: hormonas

• Wolffian ducts are maintained by testosterone (T) produced by Leydig cells. Müllerian ducts regress under the influence of AMH produced by fetal Sertoli cells, acting through the AMH receptor. The urogenital sinus and external genitalia are virilized by dihydrotestosterone (DHT), resulting from the reduction of testosterone by the enzyme 5a-reductase (not shown). T and DHT act through the same androgen receptor.

Diferenciación sexual: genitales internos y externos

Desordenes de diferenciación cromosómico/ gonadal

1. Síndrome de Klinefelter

2. Síndrome de Turner (disgenesis gonadal)

3. Disgenesis gonadal 46XX y 46XY (estrías gonadales bilaterales, fenotipo femenino, no estigma de Turner, infantilismo sexual, estatura normal o alta, eunucoidismo)

4. Hermafroditos verdaderos (tienen tejido ovárico y testicular- ovotestis)

Síndrome de Klinefelter

• 47XXY• “Non disjunction” (no separación) de los cromosomos

sexuales durante gametogenesis (primero o segundo división meiotico )

Incidencia 1:1000 hombres

Manifestaciones clínicas: Testículos pequeños (<3cm y firmes), infertilidad (hipogonadismo primario), ginecomastia, eunucoidismo, desordenes de personalidad o dificultades de aprendizaje, venas varicosas


• Fisiopatología: Hialinización de los tubulos seminíferos

• Diagnosis:

Cariotipo

Manifestaciones clínicas (ginecomastia, arm span 2cm > height, lower segment > upper segment)

Azoospermia

>LH y FSH

<Testosterona


• Tratamiento:

-Tx re-emplazo con testosterona (virilización, libido, mineralización ósea)

-Cirugía para ginecomastia es necesario a veces

La incidencia de cáncer de mama es 20x mas alto que en hombres normales

>riesgo de carcinomas extragonadales de células germinales

Síndrome de Turner

• 1 : 5000 mujeres• Cariotipo

50% 45X

25% 45XX/45X

25% anormalidades estructurales; isocromosomos, fragmentos del X, anillos

• 99% de fetos 45X no sobreviven a partir de 28 semanas, 15% de abortos en el primer trimestre tienen 45X

Síndrome de Turner

Síndrome de Turner

• Característicasfenotipo femenino- infantilismo sexualestrías gonadales bilateralesamenorrea primariaestatura bajaanormalidades congénitas

Dx prenatal: amniocentesis o CVSU/S: <crecimiento fetal y nuca translucida

Síndrome de Turner

• Manifestaciones clínicas

Infancia:

Linfedema, cuello alado, tórax prominente (en quilla) (40%), implantación baja de cabello, ptosis, defectos cardiacos, válvula aórtica bicúspida, coartación de la aorta (10%), malformaciones del tracto urinario (50%) y riñón en herradura

Síndrome de Turner

Síndrome de Turner

Niñez:

Estatura baja, cuello corto, uñas hipoplásicas, cubitus valgus, micrognatia, escoliosis, otitis media, lunares múltiples, enfermedad autoimune de tiroides (Hashimoto)

Adultos:

Falla de la pubertad y amenorrea primaria, HTA, obesidad, dislipidemia, ICHO y DM2, enf CV, dilatación de la raíz aórtica, osteoporosis

Síndrome de Turner

• Genitales internos y externos femeninos

• La estatura baja es por insuficiencia de haplotipo de gen PHOG/SHOX en el región pseudoautosomal de X y Y

• Considerar el diagnóstico en:Estatura baja (>2SD a bajo del promedio por edad)- 133-153cmAnormalidades somáticasRetraso en la pubertad con elevación de LH

Síndrome de Turner

• TratamientoMultidisciplinaríaCardiologíaNefrologíaEndocrinologia

-Tx con hormona de crecimiento 8-10cm/ 3-7años-Estrógenos (baja dosis) a los 12-14 años para inducción de desarrollo de mamas, útero, crecimiento y mineralización ósea. -Iniciar progesteronas después del primer año del tx con estrógenos

Disgenesis gonadal mixta

• 46XY/45X mosaicismo• Fenotipo variable femenino como TS/ genitales

ambiguos/ masculino con testículos

• Gonadectomia recomendable para prevención del gonadoblastoma

Pseudohermafrodismo

• Un pseudohermafrodito masculino tiene testículos pero sus genitales internos y/o externos muestran virilización incompleta

• Un pseudohermafrodito femenino tiene ovarios pero sus genitales externos están ambiguas /masculinos en apariencia

Pseudohermafrodismo masculino

CAUSAS

• Hipoplasia/ agenesis de las células Leydig –

Mutación en el receptor de LHNo respuesta a hCG y LH- deficiencia en la producción de testosterona y DHT- no virilización de los genitales internos y externos

Fenotipo típico - genitales externos femeninos + vagina corta


• Desordenes del síntesis de testosterona:

1. Defectos de las enzimas afectando síntesis de corticosteroides + testosterona (Hiperplasia adrenal congénita)StAR def, 3-beta hydroxysteroid dehydrogenase def, 17-alfa hydroxylase def

2. Defectos de enzimas afectando síntesis de T en testículos e.g. 17,20 lyase def


• Desordenes del acción de los andrógenos:

1. Síndrome de resistencia a los andrógenos (completo o incompleto)

2. Defectos en el metabolismo del testosterona en el tejido (5-alfa reductase deficiency) T---DHT

Genitales externos ambiguos (vagina corta, microphallus/ hipospadias), diferenciación de genitales internos normales, testículos ubicados en labia o canal inguinal. Durante pubertad, hay virilización de hombres. Dx. >>T/DHT

Síndrome de resistencia a los andrógenos: Testicular feminización

• 46XY• Mutación en el receptor de andrógenos resulta en

resistencia a los andrógenos• Testículos bilaterales (canal inguinal)• Ausencia de conductos Wolffianos• Genitales externos ambiguos- apariencia femenino +

vagina corta• Durante pubertad desarrollan características sexuales

secundarias femeninas- no menarca

Síndrome de resistencia a los andrógenos: Testicular feminización

• La resistencia a los andrógenos resulta en >LH; provocando >T y >E (conversión periférica)

• Dx: hCG causa elevación en niveles de testosterona; niveles de DHT normales

• Tx: Género femenino, orquidectomía para reducir riesgo de neoplasias gónadales, terapia de re-emplazo con estrógenos


• Desordenes del desarrollo del testículo:

1. Disgenésia gonadal 46XY

Disgenésia gonadal pura: Estrías gonadales bilaterales, conductos müllerianos, no virilización (fenotipo femenino)

Testículos disgenéticos: Producen suficiente MIS causan regresión del desarrollo uterino/ virilización parcial


Mutaciones / deleciones de genes promoviendo desarrollo de tejido testicular

(WT1, SF1, SRY, SOX9, DAX1) o sobre expresión de factores anti-testicular (DAX1, Wnt1)

Cirugía para gónadas disgenéticas


2. Síndrome del testículo evanescente

Regresión del desarrollo de los testículos

No conductos müllerianos (MIS adecuado)

(<8sem- XY disgenesis gonadal (fenotipo fem)

>8sem- anorchia (fenotipo mascul pero no tejido testicular)

Pseudohermafrodismo femenino

CAUSAS

• Hiperplasia adrenal congénita virilizante

21 hydroxylase deficiency

11-beta hydroxylase def

• Def de aromatasa P450 • Transferencia de andrógenos de la circulación maternal

Síntesis de esteroides

Hiperplasia adrenal congénita

• Herencia autosómica recesiva

• Falla en síntesis de cortisol

• Falla en síntesis de aldosterona

• Elevación de precursores esteroideos

– Andrógenos

– Deoxicorticosterona

Hipercalemia y pérdida de sal

• Deficiencia mineralocorticoide

–Deficiencia de CYP 21A2Deficiencia de CYP 21A2

–Deficiencia de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasaDeficiencia de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa

–Hiperplasia adrenal lipoide congénitaHiperplasia adrenal lipoide congénita

Hipertensión e hipocalemia

• Exceso de deoxicorticosterona

–Deficiencia de CYP 11B1(11-beta hidroxilasa)Deficiencia de CYP 11B1(11-beta hidroxilasa)

–Deficiencia de CYP17 (17Deficiencia de CYP17 (17 hidroxilasa) hidroxilasa)

Virilización o hirsutismo

• Pseudohermafroditismo femenino o hirsutismo

–Deficiencia de CYP21A2 (21-hidroxilasa)Deficiencia de CYP21A2 (21-hidroxilasa)

–Deficiencia de CYP11B (11-beta hidroxilasa)Deficiencia de CYP11B (11-beta hidroxilasa)

Hipogonadismo o pseudohermafroditismo masculino

–Deficiencia de CYP17Deficiencia de CYP17–Deficiencia de 3-beta hidroxiesteroide deshidrogenasaDeficiencia de 3-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa–Hiperplasia lipoide congénitaHiperplasia lipoide congénita

Deficiencia de 21-hidroxilasa

Deficiencia de 21-hidroxilasaEpidemiología

• 90% de los casos de hiperplasia adrenal congénita

• Incidencia 1:15,000

• 1: 28, 000 chinos• 1: 5,000-23, 000 raza blanca• 1: 280 esquimales Yupik,

Alaska

Deficiencia de 21-hidroxilasaGenética

• Genes CYP21A1 (pseudogene no-funcional) y CYP21A2– Cromosoma 6p21.3– 90% homólogos– Intercambio de material genético

– Translocación de CYP21A1 a CYP21A2

• 15% de alelos afectados

– “Microconversiones” mutaciones puntuales

• 75% de los alelos afectados

– Grandes conversiones genéticas en 10%

Deficiencia de 21-hidroxilasaGenotipo vs fenotipo

• Pacientes sin actividad

enzimática

• Pacientes con baja

actividad

• Pacientes con 20-60%

de la actividad normal

• Heterocigotos para

mutaciones de CYP21A2

Forma perdedora de sal

Forma virilizante simple

Forma no clásica

Leves alteraciones

Deficiencia de 21-hidroxilasaCuadro clínico

• Forma clásica– NEONATOS

• Forma simple virilizante

– Ambigüedad genital (pseudohermafroditismo en mujeres)

• Forma perdedora de sal

– Hiponatremia, hipercalemia

– 2 primeras semanas de vida

– Virilización en mujeres

– Niños

• Pubertad precoz

• Forma no clásica o de inicio tardío (1:100)– Hirsutismo y alteraciones menstruales

Deficiencia de 21-hidroxilasaExámenes de laboratorio

• 17 OH progesterona – >3, 500 ng/dl en neonatos

– Prueba 250 g ACTH• Basal y a los 60 min.• Niños

– medir cortisol, deoxicorticosterona, 11-deoxicortisol, 17-hidroxipregnenolona, dehidroepiandrosterona y androstenediona

• Inicio tardío– >200 ng/dl; post-estimulación con ACTH 1, 500 ng/dl– Heterocigotos tienen menor respuesta a ACTH

Figure 8. Nomogram for comparing 17-OHP levels before and 60 min after a 0.25 mg iv bolus of cosyntropin in subjects with or without 21-hydroxylase deficiency. Note that the values for normals and heterozygotes (carriers) overlap.

http://edrv.endojournals.org/content/vol21/issue3/images/large/ef0400398008.jpeg

Deficiencia de 21-hidroxilasaTratamiento

• Glucocorticoides para corregir la deficiencia de cortisol y suprimir ACTH (<virilización)

• Hidrocortisona 10-25mg/m2 por día en dosis divididas

• Meta: Supresión de 17-OH progesterona <1000ng/dl

• Glucocorticoides en exceso- <crecimiento y >obesidad

Deficiencia de 21-hidroxilasaTratamiento

• Fludrocortisona – 0.1 a 0.2 mg/día

• Tab. NaCl 1-2 g/día (perdedor de sal)

• Adrenalectomía: controversial

Deficiencia de 21-hidroxilasaMonitoreo de tratamiento

• Niñas y niños prepúberes – 17 OH P4 (0.1 a 1 g/L)– Androstenediona, testosterona, DHEA

• normales (de acuerdo a edad y sexo)

– Velocidad de crecimiento

• Adultos– Evaluación clínica– 17 OH P4, androstenediona, testosterona, DHEA – DMO– Dosis de estrés

Figure 6. Flowchart for decisions pertaining to newborn screening for 21-hydroxylase deficiency. ACTH stim 17-OHP, 17-Hydroxyprogesterone level after cosyntropin stimulation; 'lytes, electrolytes.


Figure 9. Flowchart for decisions pertaining to prenatal diagnosis of 21-hydroxylase deficiency.


Investigación de genitales ambiguos

• Historia: Maternal (medicamentos, hormonas, virilización, HF de genitales ambiguos, infertilidad)

• Examinación física

1. Presencia de gónadas (tamaño normal, posición)

2. Tamaño de pene (largo y desarrollo)

3. Hipospadias- en particular perineoscrotal hipospadias (coronal o glandular- no es problema endocrino)

4. Grado de fusión de los pliegues labio-escrotales (labios mayores normales-escroto)

Investigación de genitalia ambigua

5. Presencia de orificio vaginal

6. Hiperpigmentación genital , deshidratación, hipertensión, estigmas de Turner

• Estudios:

U/S pélvico- gónadas, útero, tubos falopianos

Cariotipo adentro de 48-72 horas

17-OH-progesterona

Casos

• The newborn infant with has no palpable gonads and fused labioscrotal folds and a prominent phallus.

Ultrasound scanning reveals a uterus, tubes and possible ovaries

Karyotyoe 46XX

What is the differential diagnosis??

Casos

• An infant with palpable gonads and ambiguous genitalia, no müllerian structures on ultrasound and a 46 XY karyotype.

What is the differential diagnosis??

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