Mecanismos de acción de los antimicrobianos Los antimicrobianos actúan de diversas formas: por toxicidad selectiva e inhibiciones.

Toxicidad selectiva

• La toxicidad selectiva significa que el fármaco es nocivo para el microorganismo patógeno sin dañar al hospedador, siempre y cuando se aplique el fármaco en cantidades que pueda tolerar el hospedador.

• Según el receptor especifico para la fijación del fármaco existen diferentes mecanismos de acción que son:

INHIBICION DE LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR.INHIBICION DE LA FUNCION DE LA MEMBRANA CELULAR.INHIBICION DE LA SINTESIS DE PROTEINAS ( ES DECIR,

INHIBICION DE LA TRADUCCION Y TRANSCRIPCION DE MATERIAL GENETICO.

INHIBICION DE LA SINTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS.

Inhibición de la síntesis de la pared celular

• Estos fármacos actúan inhibiendo la formación de peptidoglucanos necesarios para la formación de la pared celular bacteriana la cual se debilita y rompe por acción de la presión osmótica del medio del huésped.

• Mecanismo de acción: bactericidas, interferencia en el último paso de la síntesis de la pared celular inactivando las proteínas presentes en la membrana celular de la pared bacteriana (PBP) involucradas en la síntesis de esta.

Tipos: • Penicilinas naturales: penicilina G (sódica cristalina, procaínica,

benzatinica), penicilina V.• Ceralosporinas de 1,2,3,4 generacion.• Carbapenémicos,Incluye Imipenem y Meropenem.• Monobactámicos, Inhibidores de la Betalactamasa,

Glucopeptidos

El primero es segundario a la

ausencia de receptores de la

penicilina (PBP) por causa de mutación

cromosómica

El otro es segundario al

fracaso del lactamico β para

activar a las enzimas autolíticas de la pared celular.

Existen dos tipos de

mecanismos de resistencia

Inhibición de la función de la membrana celular

• Existen 3 formas de I.F.M.C

1 FORMA:actúa como un detergente que penetra la membrana y la rompe un ejemplo son las polimixinas (antibióticos) constan de peptidos cíclicos similares a detergentes que dañan de manera selectiva a las membranas que contienen fosfatidiletanolamina, perteneciente a las membranas bacterianas.

2 FORMA: son antibióticos que interfieren específicamente con la biosíntesis de las membranas citoplasmáticas :Por ejemplo, el acido nalidixico y la novobiocina inhiben la síntesis de DNA y la novobiocina inhibe también la síntesis de acido teicoico.

3 FORMA: una tercera clase de fármacos activos en la membrana son los ionoforos que permiten la difusión rápida de cationes específicos a través de la membrana.Los ionoforos aniquilan células al descargar el potencial de membrana , que es indispensable para la fosforilacion oxidativa y para otros procesos intermediados por la membrana • Por ejemplo, la valinomicina intermedia de manera

especifica el paso de iones potasio.• La daptomicina provoca la despolarización del potencial

de la membrana bacteriana , el resultado es la liberación intracelular de potasio.

Inhibición de la síntesis de proteínas

• Tetraciclinas Mecanismo de acción: Bacteriostático. Ingresa al interior de las bacterias gracias a sus proteínas transportadoras transmembrana y una vez dentro de ellas se une a la subunidad 30S de los ribosomas bacterianos lo que bloquea la unión de RNAt con el RNAm inhibiendo la síntesis de proteínas.

• Resistencia: puede ser por acumulación disminuida del fármaco intracelular, por inactivación enzimática de las tetraciclinas y por producción de proteínas bacterianas que interfieren en la unión del fármaco con la subunidad 30S.

Tipos:• Acción corta: Clortetraciclina y Tetraciclina• Acción intermedia: Demeclociclina y Metaciclina• Acción larga: Doxiciclina y Minociclina

• AMINOGLUCOSIDOS:Mecanismo de acción: bactericidas. Inhibidores irreversibles de la síntesis de proteínas. Mismo mecanismo que tetraciclinas.

• MACRÓLIDOS:Mecanismo de acción: bacteriostático y bactericida según las dosis de administración y la susceptibilidad del microrganismo. Se unen de forma irreversible a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano inhibiendo la síntesis de proteínas.

• CLINDAMICINA:Mecanismo de acción: igual a macrólidos.

• CLORANFENICOL:Mecanismo de acción: bacteriostático. Se une de forma reversible a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos, a excepción de H. influenzae, S. neumoniae y N. menigitidis en donde tiene acción bactericida.

Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos

• Existen 6 antibióticos los cuales tienen distintas acciones en los microorganismos, estos son:

1. Quinolonas2. Pirimetamina3. Rifampicina4. Sulfonamidas5. Trimetoprim6. Trimetrexato

La rifampicina inhibe la proliferación bacteriana al unirse fuertemente con la polimerasa de RNA dependiente del DNA de las bacterias. De esta forma, inhibe la síntesis bacteriana de RNA.

Todas las quinolonas y fluoroquinolonas inhiben la síntesis microbiana de DNA bloqueando a la DNA girasa.

Las sulfonamidas hacen suplantación de PABA (acido p-aminobenzoico) es cual es un metabolito indispensable.

(indispensable del acido fólico el cual produce los nutrientes de la célula)

RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS

1ENZIMAS

2Cambia su permeabilida

d

4Forman una vía

metabólica modificada

3Forman un sitio

de acción estructural

5Producen enzimas

modificadas

Destruyen fármacos

Estafilococos

Penicilina G

Lactamasa B

Eritromicina

Penicilinas

Cefalosporinas

microorganismosDesvía la

reacción que es inhibida por

el fármaco

Resulta menos alterada

Bacterias

trimetroprim

ORIGEN DE LA FARMACORRESISTENCIA

NO genético genético

Resistencia cromosómica: resultado de una mutación espontanea que regula la sensibilidad a determinado antimicrobiano ej. resistente a la rifampicina son resistentes gracias a un cambio en un receptor estructural para el fármaco.

Resistencia extracromosomica: las bacterias contienen elementos genéticos extra cromosómicos llamados plásmidos estos regulan la formación de enzimas para la destrucción de antimicrobianos.Resistentes a la penicilina y cefalosporinas al trasportar genes para la formación de lactamasas B.

Resistencia cruzada: microorganismos que son resistentes a ciertos farmacos y son resistentes a otros fármacos por que comparten un mecanismo de acción común.

Limitación de la fármaco resistencia: reducir la farmacorresistencia de las siguiente manera:

1) Manteniendo una concentración suficientemente elevada para inhibir población original como mutante.

2) Administrar 2 farmacos al mismo tiempo que carezca de resistencia cruzada.

CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA FARMACORRESISTENCIA

Uso extendido y descontrolado de antimicrobianos MICROORGANISMO CURA MEDICAMENTO

Gonococo gonorrea Sulfonamidas, penicilina, espectinomicina,

cefalosporinas de 3 generación o quinolinas.

Meningococo profilaxis Sulfonamidas, penicilinas (rifampicinas).

Estafilococo Infecciones por s. aureus

Penicilina G, (tetraciclinas, nafcilina, vancomicina)

Neumococo s. Pneumoniae Penicilina, (trimetoprim-sulfametoxazol, eritromicina y

tetraciclinas) quinolona

Enterococo Penicilina G, ampicilina, vancomicina (trimetoprim-

sulfametoxazol)

Bacterias Gram - intestinales

Shigella, klebsiella, proteus,

pseudomonas

Múltiples farmacos, tetraciclinas

Mycobacterium tuberculosis

tuberculosis Isoniazida, estreptomicina, pirazinamida, estreptomicina.

QUIMIOTERAPIA ANTIMICROBIANA

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA IN VITRO

Se mide para establecer

La potencia de un antimicrobiano en solución

Su concentración en los líquidos corporales y tejidos

La sensibilidad de determinado microorganismo a una concentración conocida del fármaco.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

pH ambiental: algunos fármacos son activos a pH ácido (nitrofurantoína) y otros lo son a pH alcalino (aminoglucósidos).

Componentes del medio: polianetolsulfonato de Na+ (medio para hemocultivo) y otros detergentes aniónicos inhiben a los aminoglucósidos. El PABA en los extractos de tejido antagoniza a las sulfonamidas.

Tamaño de la siembra: >siembra bacteriana, menor es la sensibilidad. Una población grande de bacterias se inhibe con menos rapidez que una pequeña y es probable que surja una mutante resistente.

Estabilidad del fármaco: algunos antibióticos se inactivan a la temperatura de cultivo (clortetraciclina, en menor grado penicilina)

Intervalo de incubación: + prolongada, mayor la probabilidad de que surjan mutantes resistentes o de que los miembros menos sensibles de la población empiecen a multiplicarse conforme al fármaco se degrada.

Actividad metabólica: Los microorganismos que proliferan rápida y activamente son mas sensibles a la acción farmacológica que los que se encuentran en fase de reposo.

MEDICION DE LA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

La sensibilidad de una bacteria patógena a un antimicrobiana ose mide por medio de 2 métodos principales: dilución o difusión.

Utilizar un método estandarizado que regule todos los factores que repercuten en la actividad antimicrobiana, en Estados Unidos se realiza según los métodos del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

Utilizando el microorganismo de prueba correcto y una muestra conocida del fármaco para fines de comparación, estos métodos se utilizan para establecer la potencia del antibiótico en la muestra o la sensibilidad del microorganismo.

MÉTODO DE DILUCIÓN

Se incorporan cantidades escalonadas de antimicrobianos a un medio bacteriológico líquido o sólido.

Las pruebas de sensibilidad por dilución en agar son tardadas y su aplicación se limita en circunstancias especiales.

Las pruebas de dilución en caldo eran engorrosas y se usaban poco en tubos de ensayo.

Las series preparadas de dilución en caldo para diversos fármacos en placas de micro dilución han mejorado y simplificado este método.

Las ventajas de las pruebas de micro dilución en caldo es que permiten obtener un resultado cuantitativo, indicando la cantidad necesaria de determinado fármaco para inhibir.

Lectura del CIM

CIM

• Técnica de referencia en la mayoría de los estudios clínicos de susceptibilidad a antimicrobianos.

• Entrega un resultado cuantitativo, ya que permite determinar la concentración inhibitoria mínima (CIM).

• Se puede realizar en medio líquido (dilución en caldo) o en medio sólido (dilución en agar).

• Método complejo y de alto costo.

Antibiograma por dilución…

MÉTODO DE DIFUSIÓN

Difusión en disco:

• Se coloca un disco de papel filtro que contiene determinada cantidad de un fármaco en la superficie de un medio solido en el que se ha sembrado el microorganismo.

• Después de la incubación, se mide el diámetro de la zona transparente de inhibición que rodea el disco.

• Permite establecer la sensibilidad del microorganismo.

“(Técnica de Kirby-Bauer)”

Es el método más usado…

Es práctico y sencillo de realizar e implementar…

Permite analizar un gran número de antibióticos al mismo tiempo y bajo las mismas condiciones…

Entrega un resultado cualitativo… (bacteria sensible o resistente)

Resistente(No hay halo de

inhibición)

Análisis de varios antibióticos en

un mismo ensayo

“(Técnica de Kirby-Bauer)”

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA IN VIVO

El análisis de la actividad del antimicrobiano in vivo es mucho mas complejo que in vitro. La actividad abarca no solo al fármaco y al microorganismo sino también a un tercer factor, el hospedador.

Relaciones entre fármaco y microorganismo

patógenoInvolucran unos factores

Ambiente

Estado de actividad metabólica

Distribución de fármaco

Ubicación de los microorganismo

Sustancias que interfieren

Concentración

absorción Distribución Inestabilidad de la concentración

Efecto posantibiotico

Relaciones entre hospedador y microorganismo patógeno

Las relaciones entre el hospedador y el microorganismo patógenos son modificadas por los antimicrobianos de varias formas :

Modificación de la respuesta de los tejidos

Respuesta inflamatoria del tejido de las infecciones se modifican si el fármaco suprime la multiplicación de microorganismo pero no los elimina del cuerpo.

Modificación de la respuesta inmunitaria

Cuando una infección es modificada por un antimicrobiano en ocasiones también se modifica la respuesta inmunitaria del hospedador.

Modificación de la flora bacteriana

Los antimicrobianos repercutan no solo en los microorganismo que causan enfermedad sino también en los miembros sensibles de la flora microbiana. De esta manera se crea un desequilibrio que en ocasiones causa enfermedad.

APLICACIÓN DE CLINICA DE LOS ANTIBIOTICOSDiagnosticoEs necesario formular un diagnostico casual especifico, con frecuencia. Esto es posible con base a la impresión clínica.

pruebas de sensibilidad

1. Cuando el microorganismo que se obtiene es de una variedad que suele ser resistente a los antimicrobianos.

2.Cuando una infección probablemente es mortal al menos que recibe tratamiento especifico.

3.En ciertas infecciones donde la erradicación del microorganismo obliga a utilizar fármacos que son rápidamente bactericidas, no solo bacteriostático.

Riesgo del uso indiscriminadolas indicaciones para administrar antibióticos algunas veces se debe n facultar por las inquietudes siguientes :

1.Sensibilizacion de la población.

2.Cambios en la flora normal del organismo donde la enfermedad es el resultado de una superinfeccion.

3.Ocultamiento de una infección grave sin erradicarla.

4.Toxicidad directa del medicamento

5.Aparicion de fármacorresistencia.

ANTIMICRIOBIANOS UTILIZADOS EN COMBINACION

Las posibles razones dos o mas antimicrobianos:

1.Administrar tratamiento inmediato ha un paciente muy grave con sospecha de una infección, microbiana peligroso.

2.para retrasar el surgimiento de mutantes microbianos .

3.Para tratar infecciones mixtas.

4.Para lograr sinergia bactericida o proporcionar acción bactericida.

DESVENTAJAS

MECANISMO: cuando dos antimicrobianos actúan simultáneamente sobre una población microbiana homogénea, el efecto puede ser:

1.Indiferencia

2.Adicion

3.Sinergia

4.Antagonismo

Estos efectos se pueden observar in vitro.