MECANISMOS DE ACCION DE LOS FARMACOS Y FACTORES QUE MODIFICAN SUS EFECTOS

MECANISMO DE ACCION DE LOS FARMACOS:Vamos a revisar la parte de Farmacodinamia, ustedes han revisado la parte de Farmacocinética, hoy vamos a ver la parte de la Farmacodinamia.La Farmacocinética no es mas que hace el recorrido que hace el fármaco desde que se administra hasta que es eliminado del organismo, esto esta dado por una serie de fenómenos que constituyen el pasaje a través de varias membranas, pero ese fármaco una vez que es administrado, también sufre cambios producidos por el organismo, es decir una interacción entre el fármaco y el organismo; los cambios que el organismo produce al fármaco es la Farmacocinética, y los que el fármaco va producir en el organismo, los cambios de las funciones corresponde a la Farmacodinamia, es decir a la acción o al efecto del fármaco.Los efectos de los fármacos son la consecuencia entre la interacción entre el fármaco y una serie de macromoléculas que hay en el organismo, o sea los componentes del organismo, y que como consecuencia de esta interacción se van a producir cambios que muchas veces son imperceptibles, pueden ser muy pequeños, esos cambios son del orden Bioquimico o Fisiológico, por eso que es importante que ustedes conozcan la Fisiología y la Bioquímica primero para entender y comprender esos cambios que constituyen la respuesta o el efecto del fármaco.Vamos a ver que hay una diferencia entre lo que es ACCION FARMACOLOGICA y lo que es EFECTO FARMACOLOGICO, muchas veces lo tomamos como sinónimo, pero en el sentido es lo mismo; la acción es modificación que produce el fármaco sobre una determinada función, y el efecto es la consecuencia de esa alteración, pero en el efecto se va producir el cambio que produce el fármaco, o sea la acción farmacológica, y la respuesta del organismo, porque el organismo trata de mantener su equilibrio fisiológico, es decir su Homeostasis, entonces se produce una serie de reacciones en el organismo, y la resultante de eso es EL EFECTO FARMACOLOGICO.Sin embargo desde el punto de vista práctico muchas veces se dice: Cual es el efecto del fármaco, o cual es la acción del fármaco.RECEPTOR:Hemos dicho que el fármaco va interactuar con una serie de macromoléculas, y esas macromoléculas constituyen el receptor, y en forma mas amplia como veremos luego, a veces no todos los fármacos se conoce que tienen receptores, entonces a esa macromolécula a la que se liga el fármaco se le conoce con el nombre genérico de DIANA DEL FARMACO, o sea el blanco del fármaco.Entonces el receptor viene a ser cualquier macromolécula de la célula con la que se liga el fármaco, generalmente esas macromoléculas son proteínas, entonces pueden ser proteínas como en el caso de los receptores a hormonas, o a los neurotransmisores; otras veces puede ser una enzima, la enzima también tiene un componente de

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proteínas porque tiene características especiales como por ejemplo la Acetilcolinoesterasa, la ATPasa o la ácido Fólico Reductasa.Entonces hay fármacos que van a actuar específicamente a este nivel como por ejemplo los órganos fosforados, la intoxicación por órganos fosforados no es otra cosa que la inactivacion de esta enzima, entonces el organismo constantemente va produciendo Acetilcolina, entonces prácticamente esto es una intoxicación endógena.La Acetilcolina que se va produciendo cada vez que haya un estimulo nervioso se va acumulando y se va producir la toxicidad; esto es por una inactivacion de esta enzima.O como en la ATPasa por ejemplo en el caso de los Digitalicos que vamos a ver en el capitulo Cardiovascular.Otras veces el receptor esta dado por la parte estructural de la célula como por ejemplo las Tubulinas, en la que van a actuar muchos de los fármacos antineoplasicos, o ácidos nucleicos como en el caso de los quimioterapicos.Aquí figuran una serie de nombres que han contribuido al conocimiento y a la introducción incluso de este nombre de receptores, por ejemplo Langley fue el primero, mas o menos alrededor de 1890, o sea casi para terminar el siglo XIX, fue quien introdujo o supuso de que había en la célula una estructura pequeña en la célula a la que se ligaba el fármaco, y que El todavía no le dio el nombre de receptor, pero que ya imaginaba, ya intuía la existencia de ese fenómeno.Paúl Erhlich fue el creador de la Quimioterapia, mas a menos a inicios del siglo XX, alrededor de 1910, en ese entonces se buscaba lo que se conocía como la vara mágica, una sustancia que actuara sobre el agente agresor, pero respetando al paciente, al huésped; y esos fármacos son los quimioterapicos, El estudiando el Salvalsar vio de que en dosis muy pequeñas actuaba sobre el germen a nivel del ratón, y El dijo bueno vamos a buscar alguna otra sustancia que actúe solo sobre estos gérmenes, y no sobre el huésped.Posteriormente ya tenemos a Arien, a Clark que han intervenido en el conocimiento de los receptores, incluso han obtenido premio Nóbel por trabajos a ese nivel.Arien por ejemplo hizo un trabajo sobre receptores en órganos aislados, con 3 paginitas se gano el premio Nóbel, por eso muchos creen que hacer el mejor trabajo es el mas voluminoso, no es así, no esta dado por la cantidad de paginas, sino por la calidad del trabajo, y en órganos aislados pueden funcionar en cualquier sitio, demostrando de que no se necesitaban aparatos sofisticados para hacer trabajos de investigación, y muchas veces en nuestro medio no hacemos investigación porque necesitamos mucha plata, entonces lo mas importante no es la plata, sino el investigador, el cerebro, el que va pensando como hacer el trabajo.DIANAS MOLECULARES DE LOS FARMACOS:Bien eso es lo que les decía, que las Dianas son las moléculas en las cuales se va ligar el fármaco, pero que no siempre son receptores, pero los receptores también constituyen dianas, porque algunos fármacos, hoy día cada vez se conocen mas el numero de fármacos que van a actuar a nivel de los receptores, las dianas pueden ser receptores, pueden ser enzimas, ya hemos visto que la mayoría de las proteínas sobre las que se ligan los fármacos son los receptores, las enzimas, estas moléculas

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portadoras como son los cotransportadores o antitransportadores, esto lo van a ver en el desarrollo del curso de Farmacología, sobre todo cuando hablen de Diuréticos van a ver perfectamente bien todos estos aspectos.Pueden ser canales iónicos, estos canales iónicos pueden ser accionados por corriente eléctrica o por ligandos endógenos, por eso son canales iónicos accionados por ligandos o por voltaje, específicamente con cada uno de los fármacos se les van a ir mencionando los diferentes canales iónicos sobre los que van a actuar.Luego tenemos LAS DIANAS MOLECULARES fíjense que no son receptores, que no tienen naturaleza ni característica proteica, que es la característica importante de los receptores como el caso de iones metálicos, proteínas, surfactante, contenidos gastrointestinales, los antiácidos por ejemplo actúan neutralizando algunos elementos químicos, entonces esas también son Dianas Moleculares, pero no son receptores.LOS ACIDOS NUCLEICOS si, muchos de los quimioterapicos sobre todo los antineoplasicos van a actuar a este nivel de ácidos nucleicos.Entonces todos ellos constituyen lo que se conoce como DIANAS MOLECULARES DE LOS FARMACOS.DIAP 5Aquí tienen un esquema que lo pueden ver ustedes en el libro de Goodman sobre receptores que están a nivel de la membrana, aquí tenemos por ejemplo en el primer caso los receptores como enzimas, fíjense que tiene 2 componentes, una que esta externa, y una interna, esta externa es la que va contener la parte del receptor que va identificar y a la que se va ligar el fármaco, el agonista o el ligando, también se le llama ligando a los fármacos, esto en la parte externa.Y luego en la parte interna la que va dar lugar a las actividades catalíticas, por ejemplo aquí va haber la fosforilación de una serie de enzimas que están a nivel del citoplasma y que van a desencadenar la cadena de eventos citoplasmáticos que van a ser responsables del efecto de los fármacos, y algunos de ellos después se van a traslocar por ejemplo al núcleo como es el caso por ejemplo de las hormonas femeninas por ejemplo o de los mismos corticoides.Acá tienen ustedes otro tipo de receptores que son los canales iónicos, hay canales de calcio, canales de sodio, canales de potasio, canales de cloro, todos estos son componentes o parte de lo que se llaman los canales iónicos, y estos estan orientados; aquí igualmente, en la parte externa generalmente tienen una parte en la que se va ligar el agonista, el fármaco o el ligando, y en la parte interna la que va desencadenar los cambios citoplasmáticos, estos canales iónicos generalmente se abren y se cierran, cuando están cerrados no deja que penetre el ion respectivo, por ejemplo si es un canal de calcio se cierra, no esta el calcio; canal de sodio igual y de potasio igual, pero cuando se abre se llaman también Compuertas.Entonces al abrirse el canal entra el Ion y producen los cambios intracelulares que van a mencionar después.Acá tenemos otro tipo de receptores que es característico de algunos fármacos, todos los fármacos que tienen receptores ligados a proteína G, por ejemplo los Opioides en los analgésicos, algunos de los receptores de Acetil colina, sobre todo el receptor

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muscarinico, porque el receptor Nicotínico se va ligar a receptores tipo iónico, el muscarinico si esta ligado a estos receptores tipo proteína G, existen toda una superfamilia de proteínas G a las que se van a ligar los receptores y que van a producir diferentes cambios dependiendo de que enzimas se activen o se inactiven, por ejemplo acá tenemos la GTP o proteína G, y esos tienen diferentes componentes, generalmente son subunidades alfa y beta; las características de la subunidad alfa es la que va dar la característica de la proteína G.Y hay muchos que piensan que mas que la importancia del receptor al que se una el fármaco, lo que va determinar el tipo de respuesta es ese fármaco unido al receptor, a que tipo de proteína G se va ligar, y de eso va depender los siguientes fenómenos que hay; por ejemplo si se liga al alfa 2 por ejemplo va haber un aumento de la Adenilciclasa, y como consecuencia hay un aumento de las corrientes de calcio, porque la Adenilciclasa al activarse lo que va hacer es aumentar el AMPc, y el AMPc va favorecer la liberación del calcio intracelular, entonces hay un aumento de la corriente de calcio, igualmente va haber en el otro caso la disminución de la Adenilciclasa aumentara por ejemplo las corriente de iones de potasio, dependiendo de que ligando es la que se a unido al receptor y luego a la proteína G, eso lo van a ver ustedes cuando hablen en cada uno de los capítulos; al hablar de Opioides por ejemplo van a ver fundamentalmente el efecto de los Opioides y que pasa con la proteína G respectiva.Esto es un esquema que lo pueden ver ustedes es el libro de Goodman.RECEPTOR:Bien, ahí tenemos el receptor que ya hemos dicho que es una macromolécula a la que se va ligar la droga, y estamos utilizando el termino de droga igual que Fármaco, para nosotros y generalmente para los médicos mas los Farmacólogos droga es sinomino de fármaco, sin embargo cuando hablamos en general en la población no medica preferimos hablar de fármaco porque para el vulgo cuando decimos droga tiene ya una carga, una acepción de tipo social, inmediatamente cuando hablan de droga están pensando en cocaína, en pasta básica, es decir en sustancias que van a producir adicción, por eso para evitar confusiones preferimos hablar de fármaco, pero en general en el curso ustedes van a hablar como droga sinónimo de Fármaco.Cuando administran un fármaco lo que va pasar es una reacción, una unión al receptor y se va formar lo que se llama DROGA RECEPTOR, es como a semejanza de lo que hay con la enzima sustrato, y se aplica lo mismo.Esta es una reacción reversible, o sea de aquí se puede separar nuevamente la droga y el receptor, como consecuencia de esta unión y la formación de la unión droga receptor puede ser que haya un cambio de la función de la célula, ese cambio de la función es la acción farmacológica, y como consecuencia de la acción farmacológica viene el efecto Farmacológico.A este fármaco que en este caso esta con la letra D que se a unido al receptor y a formado un complejo Droga receptor, ha modificado la función y a generado un efecto farmacológico se le conoce como agonista, o sea el agonista es un fármaco

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que al ligarse al receptor produce cambios del receptor y genera acción y efecto farmacológico, ese es un agonista.Cuando ese agonista genera, es decir produce la máxima respuesta se llama AGONISTA PLENO, cuando no produce la máxima respuesta se le llama AGONISTA PARCIAL, entonces tenemos 2 tipos de agonistas: Plenos y Parciales.Pueda ser que también se una la droga al receptor, fíjense ahí tenemos la misma droga: C-D, aquí el receptor es diferente que es R’ va formar el complejo droga receptor, aquí le falta el apostrofe porque es a este receptor, y en este caso fíjense no hay acción farmacológica, pero la falta de acción farmacológica puede deberse al fármaco o al receptor, en este caso no se debe al fármaco porque hemos visto que al ligarse a este receptor si produjo un efecto y una acción, al ligarse a este receptor no produce; o sea la falta de acción se debe al receptor, este receptor al que se a ligado un agonista y no produce una acción se le llama ACEPTOR.Es decir los fármacos agonistas pueden ligarse a determinados receptores y no producir cambios, por ejemplo la mayoría de fármacos se liga o a proteínas, una vez que pasa a la sangre, y en la sangre circula ligada a proteínas o en forma libre, esa forma ligada a pretinas no ejerce ningún efecto, el efecto se va deber a la fracción libre, porque esa proteína es un aceptor, o sea es un receptor, pero que no produce cambio farmacológico o efecto farmacológico, entonces ese es un aceptor.Pero otras veces pueda ser que la falta de efecto se deba a la droga o al fármaco.El aceptor es un receptor, algunos para diferenciarlo al primero lo llaman RECEPTOR PRIMARIO y al otro RECEPTOR SECUNDARIO, o sea aceptor o receptor secundario es lo mismo, es un receptor, solo que es un receptor que no funciona, que no genera cambios de la función.Pero fíjense acá también puede ser que hay otra droga, ya es diferente, se une a este receptor al que si produce un efecto, y forma nuevamente el complejo droga receptor, y no hay acción farmacológica, o sea aquí la falta de acción se debe a la droga, este fármaco o droga que al unirse a este receptor no genera efecto se llama PLACEBO, o sea no es un agonista, no produce efecto, no genera cambios.Y dentro de receptores importantes es fármacos hablar de algunos conceptos como:

Afinidad.Selectividad.Reversibilidad.Actividad intrínseca.Eficacia.

LA AFINIDAD:No es más que la atracción que siente el fármaco por su receptor, o sea se une muy rápidamente, se atraen, es como si fuera un imán a un metal por ejemplo, mientras más rápidamente lo atrae significa que hay más afinidad; entonces si el fármaco no tiene mucha atracción por el receptor quiere decir que su afinidad es poca.¿Y que importancia tiene esto?Tiene importancia porque si el fármaco no se liga al receptor no va haber efecto, o sea para que haya efecto es indispensable que haya afinidad, igualmente como esta

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reacción droga receptor es reversible también se va a separar, entonces un fármaco que tiene mucha afinidad va tener mucha dificultad para separarse, porque va preferir estar unido a su receptor porque hay mucha atracción, entonces ese fármaco que tiene mucha afinidad la duración del efecto va ser diferente a aquel que se separa muy rápidamente, entonces si se mantiene ligado el efecto va ser mas duradero, o sea la duración del efecto va depender también en parte de la afinidad, no es el único componente, pero ya tenemos uno que va determinar la duración del efecto, o sea la existencia del efecto y la duración del efecto: La Afinidad.SELECTIVIDAD:Como hay diferentes tipos de receptores quiere decir que el fármaco que se une es a un tipo de receptores, ese efecto va ser mas especifico, va ser mas selectivo, por ejemplo ustedes han visto ya en Fisiología seguramente cuando han hablado de sistema neurovegetativo por ejemplo, dicen el simpático tiene receptores alfa y tiene receptores beta, pero hay alfa sub 1, alfa sub 2, alfa sub 3, igual beta sub 2 y beta sub 2.Entonces puede haber algún fármaco que se una al receptor alfa1, al receptor alfa 2 indistintamente, pero hay otro fármaco que solo se van a unir al receptor alfa sub 1 y no al alfa sub 2, entonces el efecto se va producir solamente en los tejidos donde esta ese receptor, este que se une al alfa sub 1 tiene una acción y un efecto mas selectivo porque se va unir específicamente a un determinado receptor, eso da la selectividad.REVERSIBILIDAD:Significa la capacidad que tiene de disociarse, de separarse, si se liga el fármaco al receptor y se mantiene unido el efecto va ser permanente, si se separa el efecto es reversible, entonces a menos afinidad mas rápidamente se va separar, a mayor afinidad mas tiempo va durar el efecto.Pero además la reversibilidad o irreversibilidad del efecto además de la afinidad va depender del tipo de ligazón que haya entre el receptor y la droga; hay tipos de enlaces entre droga y receptor, hay enlaces que prácticamente son permanentes y que hacen que el efecto sea irreversible como por ejemplo el tipo de enlace covalente.Entonces la duración del efecto va depender de la afinidad y del tipo de enlace, el enlace covalente, los que se unen en forma covalente al receptor son irreversibles como es el caso de los órganos fosforados a la Acetil CoA se unen en forma irreversible, inhiben irreversiblemente la enzima, entonces para tratar va ser difícil porque hay sustancias que tratan de liberar a la enzima y el efecto no va pasar hasta que se sintetice una nueva enzima.LA ACTIVIDAD INTRINSECA Y LA EFICACIA:¿Qué es la Eficacia?De que el fármaco sea capaz de producir un efecto, por ejemplo tengo un fármaco que quiero tratar una Hipertensión Arterial, aquel el fármaco que me es capaz de disminuir la presión arterial es eficaz, tiene eficacia para disminuir la presión arterial.¿Qué es la efectividad?Es ya cuando se producen en un grupo general, se producen en un 20%, 40%, 50%, mayor efectividad mientras el efecto sea capaz de presentarse en todos.

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Entonces eficacia y efectividad están bastante relacionadas.ACTIVIDAD INTRINSECA:Es la capacidad que tiene el fármaco de generar una respuesta, tal vez con un ejemplo podamos tener una idea, si sacamos a 3 personas acá de la misma edad, del mismo sexo, de la misma talla, y le ponemos a levantar pesas por ejemplo, de repente uno levanta 20 kilos, el otro levanta 30 y el otro levanta 50 dependiendo de su fuerza interna de cada uno, del grado de entrenamiento, de ser deportista o no.Esa fuerza interna en el fármaco se llama ACTIVIDAD INTRINSECA, entonces la actividad intrínseca va ser responsable de la eficacia del fármaco y de la potencia del efecto farmacológico, igual el que levanto 50 kilos, tiene mas fuerza, es mas potente que los otros; igual acá, si a menor cantidad del fármaco puede producir el mismo efecto, ese es mas potente, no es igual Eficacia con Potencia como vamos a ver luego, y no siempre es mas conveniente el fármaco mas potente, porque en fármaco cuando se habla de potencia estamos comparando, por ejemplo si los 2 me producen el mismo efecto, pero uno me produce con 5 miligramos y el otro con 20, el mas potente es el que me produce con menor dosis, o sea con 5, pero no siempre es mas conveniente para terapéutica.¿Porque?Porque supongamos que ese fármaco con 5 miligramos me produce el efecto, pero con 10 miligramos me produce toxicidad; en el otro con 20 miligramos me produce el efecto, pero con 100 miligramos me produce toxicidad, o sea su índice terapéutico es mayor en el otro caso, yo en vez de darle 20 le puedo dar 30 y no pasa nada, le puedo dar 50 y no pasa nada; en el otro caso me equivoco en un pequeño margen de la zona manejable y entonces intoxico al paciente, no siempre por eso les digo es mas conveniente lo mas potente.Algunos conceptos de receptores que por lo demás ya los hemos estado viendo son la afinidad que ya hemos dicho es la facilidad para unirse, la eficacia que es la capacidad de iniciar una respuesta y depende de la afinidad, de la actividad intrínseca; la actividad intrínseca es la capacidad del complejo droga receptor para generar respuesta, hemos dicho que es como la fuerza interna de cada uno de los fármacos; la potencia es la capacidad de generar una respuesta máxima en relación a la dosis.Cuando hablan de potencia automáticamente están comparando, porque si tienen una sola dosis de un fármaco ustedes no pueden decir este es mas potente que el otro, en potencia se compara, creo que hay unas graficas que nos va poder permitir entender mejor los conceptos que estamos mencionando.DIAP 7Aquí por ejemplo son curvas dosis respuestas, miren acá tenemos un fármaco A que nos produce una curva respuesta de este tipo, el B que nos produce de este tipo, pero si asociamos los 2 fármacos la respuesta es como esta, o sea al asociar los 2 fármacos la respuesta es menor que la que nos produce uno de los fármacos, este es un fenómeno que se produce cuando uno asocia fármacos y que esta dentro de un fenómeno de antagonismo, o sea menor respuesta al asociar fármacos en relación a

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uno de ellos, esta es una de las curvas, en este caso es un antagonismo de tipo fisiológico.¿Qué significa eso?Que estos fármacos están actuando en diferente receptor, no están actuando en el mismo receptor, cuando actúan en el mismo receptor se dice que el antagonismo es de tipo competitivo, viendo simplemente esta grafica, ustedes no, esto no es competitivo porque luego vamos a ver otra grafica y fijar ese concepto de competitivo o no.DIAP 8Igualmente acá, aquí tienen por ejemplo el efecto de la adrenalina sola, el efecto de la misma dosis de Adrenalina, pero en este caso un antagonismo de receptores alfa, y aquí igual con mayor dosis de este mismo receptor, fíjense que a mayor dosis el efecto es diferente, pero acá el inicio prácticamente si ustedes lo ven esta desplazándose toda la curva casi en forma paralela; cuando el desplazamiento es paralelo, entonces ese antagonismo es de tipo competitivo, ahí no esta muy claro, ese es un antagonismo competitivo; este es el agonista, este es el mismo antagonista, pero cuando se le a dado un antagonista, pero no se bloquea completamente porque el antagonismo es cuestión de dosis, a mayor dosis le ponen un antagonista pero aumenta la dosis del agonista se va producir de todas maneras efecto, salvo que al antagonista tuviera una gran afinidad por el receptor que es el mismo receptor, entonces se mantiene ligado y no deja que entre el otro fármaco, ahí si bloquea totalmente el efecto. Esto entonces es un Antagonismo de tipo competitivo, porque aquí hay un desplazamiento hacia la derecha de la curva, necesitamos mucho mas fármaco para que se produzca, pero fíjense que la eficacia es la misma, me produce el ciento por ciento del efecto en los 2 casos, solo que acá necesito la dosis 10 veces mayor que acá, este es un antagonismo de tipo competitivo, porque he asociado los fármacos.DIAP 9Pero si yo no asocio fármacos, sino que estudio 2 fármacos que actúan sobre el mismo tejido y tengo una grafica de este tipo de tipo logarítmico, entonces yo diría que este fármaco es igual de eficaz que este de acá, pero este es mas potente, porque me va producir ese efecto con dosis muchísimo menores, es mas potente, pero son iguales de eficaces; por eso les decía que potencia y eficacia son conceptos diferentes.RECEPTORES:Desde de la época de Langley ya se conocían la existencia de los receptores, pero inicialmente se pensaba que los fármacos para producir efectos o acciones tenia que ligarse alrededor de toda la célula y producir cambios, por eso decían: Para producir un mayor efecto tengo que darle cantidades muy grandes para que se unan a todas las células del organismo, y de hecho hay algunas sustancias que se necesitan cantidades enormes para producir efectos.Pero cuando ellos observaron que pueden producir efecto farmacológico en cantidades muy pequeñitas comenzaron a objetar ese raciocinio, y dijeron es imposible, porque con la cantidad de droga que le he dado y conociendo el numero de moléculas que hay en esa cantidad que es muy fácil de determinar, dijeron: Es imposible, no alcanzaría ni siquiera para redondear o actuar sobre toda la membrana

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de una sola célula, entonces dijo este tipo de fármacos tienen que actuar en alguna parte de la célula, alguna estructura que va producir cambios, van a generar cambios, pero que no requieren unirse a mayor cantidad de la célula, esa estructura al final fue un receptor, hoy ya se conoce que son receptores.Bien, entonces la primera teoría es la TEORIA DE SATURACION DE LOS RECEPTORES.¿Qué dice esta teoría?Que el efecto de un fármaco es mayor mientras mayor es la cantidad del fármaco.¿Porque?Porque va a unirse a mayor numero de receptores, entonces aparentemente es una explicación adecuada para ver porque un fármaco tiene mayor efecto conforme se va aumentando la dosis utilizando siempre en cantidades pequeñas porque estamos hablando de fármacos que van actuar a nivel de receptores.Pero después observaron e hicieron cálculos que iban aumentando de dosis, y con esa dosis que estaban administrando ya el fármaco debería haberse ligado a todos los receptores existentes, y sin embargo al aumentar la dosis todavía se aumentaba el efecto del fármaco, entonces comenzaron a objetarle, y dijeron algo esta pasando acá que puede explicar este fenómeno.Entonces surgió LA TEORIA DE PATON que es la teoría de la disociación droga receptor.¿Paton que propuso?El dijo un fármaco que se une al receptor, pero mientras mas rápidamente se separa, ese fármaco tiene mayor posibilidades de tener mayor potencia.¿Porque?Porque al separarse del receptor deja libre al receptor, para que otra molécula vuelva a unirse, entonces al mismo receptor pueden unirse 2, 3 moléculas y eso incrementaba, duplicaba o triplicaba el efecto farmacológico.Hoy día se aceptan las 2 teorías, se acepta que mientras que a mayor cantidad de receptores se ligue el fármaco habrá mayor efecto, y mientras más rápidamente se disocie también mayor efecto, o sea se complementan las 2 teorías, la de Clark Ariens y la de Paton.TIPOS DE ENLACE DROGA RECEPTOR:Y esos son los tipos de enlaces que les había mencionado con los que se puede unir la droga al receptor, o el fármaco al receptor.Las Fuerzas de Vander Waals que son muy labiles; las uniones de hidrogeno que prácticamente son parecidas a las iónicas, solo que aquí se trata del hidrogeno, y las uniones covalentes que son las responsables de que el efecto sea mas duradero, porque estas uniones son irreversibles.Entonces la duración del efecto se debe al tipo de unión, las covalentes son las que tienen mayor duración, y también hemos dicho a la afinidad, porque un fármaco que tiene mucha afinidad se separa y se liga inmediatamente, así es que prácticamente esta ligado al fármaco y la duración del efecto es mucho mayor.SITIOS DE ACCION DE LOS FARMACOS:

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El fármaco para que actúe tiene que ligarse al receptor.¿Dónde esta eso?Esta en la célula, en algunos casos esta generalmente en la membrana, pero hay algunos receptores que están dentro de la célula, el fármaco tiene que penetrar todavía para ligarse a su receptor, pero el fármaco para llegar a la célula tiene que diluirse en el medio que rodea a la célula, y ese medio es la biofase.Entonces no interesa cuanto fármaco hay en la sangre, sino cuanto fármaco esta en la Biofase, pero es muy difícil de medirlo, nos interesaría conocer la concentración del fármaco en la Biofase, pero eso es muy difícil de hacerlo; en cambio mucho fácil es determinar la concentración del fármaco en sangre, y sabremos si el fármaco se liga por ejemplo en un alto porcentaje a proteínas, la porción ligada a proteínas no van salir, se mantiene en sangre. Entonces menor es el porcentaje ligado a proteínas mas facilidades tiene de salir.Felizmente dentro del punto de vista terapéutico existe una correlación directa entre concentración plasmática y efecto del fármaco con algunas excepciones, por ejemplo hay antibióticos que ustedes hacen una determinación de concentración en el plasma, y ven que su concentración rápidamente desaparece, cae; pero su efecto se mantiene.¿Por qué? Porque hay salido del plasma y se van y se ligan a la célula, o sea hay mayor concentración alrededor de la célula y se ligan a la célula, y es en ultima instancia lo que va interesar para ver el efecto del fármaco, de eso generalmente hay algunos antibióticos que lo van a ver cuando ustedes hagan la parte correspondiente a antibióticos. Bueno, luego hay fármacos que actúan en el lugar donde ustedes van administrar el fármaco que son de efecto Local; en cambio hay otros que. El lugar donde ustedes administran el fármaco se llama también EL RECEPTACULO, por ejemplo cuando ustedes administran por vía oral el receptáculo es el tracto digestivo, si administran por vía cutánea, el receptáculo es el tejido celular subcutáneo, o intramuscular es el músculo; dependiendo de la irrigación de la zona y una serie de factores el fármaco va pasar, se va absorber o no se va absorber; por ejemplo si ustedes dan antibióticos del tipo de los Aminoglucosidos tipo Gentamicina, Parvomicina, esos fármacos se van a ionizar casi totalmente en el intestino, y al ionizarse no se absorben, entonces solo van a actuar a nivel del intestino, pero si ustedes quieren tratar una infección que esta en los riñones por ejemplo no pueden administrar los Aminoglucosidos por esa vía porque no se va absorber.Entonces cuando un fármaco pasa a la sangre, y de ahí llega al resto del tejido se dice que tiene ACCION SISTEMICA, en cambio cuando actúa solo en el lugar donde se administra, donde se coloca el fármaco, se dice que tiene ACCION LOCAL.Los aminoglucosidos por vía oral son de acción local, pero administrados parenteralmente son de acción sistémica porque se van a difundir en todo el organismo.NIVELES DE ACCION DE LOS FARMACOS:Van a producir cambios en todo el organismo a nivel de los tejidos, a nivel de las células o a nivel de una estructura de la célula que es el receptor, eso es lo que se podía llamar la Farmacología Molecular. En ultima instancia lo que interesa del

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fármaco y donde esta actuando el fármaco es a este nivel, el resto va ser solamente la manifestación o la consecuencia de la acción del fármaco a este nivel, solo que cuando es por ejemplo el efecto del fármaco a nivel del sistema nervioso central en general o Cardiovascular de todo el organismo, se habla de efecto de nivel sistémico; si es solamente a nivel del Corazón por ejemplo los fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular estamos hablando de tisular, dentro de la célula que cambio va haber, y dentro de los receptores aca, cual es la Diana dentro del fármaco, esta en la ATPasa de la membrana, entonces estamos hablando de diferentes niveles, pero los efectos son la consecuencia a nivel del fármaco a este nivel.Las manifestaciones pueden ser:

1. Sistémicas.2. Tisulares.3. Celulares.4. Molecular.

FACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FARMACOS:Son muchísimos, entonces fíjense ACCION FARMACOLOGICA y EFECTO FARMACOLOGICO que ya nos habíamos referido. La acción es el sentido de la modificación de la función, una función puede ser modificada en mas, o sea aumento de la función, entonces se dice que ese fármaco tiene acción estimulante, o su acción es estimulación; puede disminuir la función, entonces tiene una acción depresora o su acción es la depresión, pero el cambio puede ser tan brusco que dañe la estructura de la célula, eso se llama IRRITACION, o sea tiene una acción irritante. En algunos casos específicamente por ejemplo tratándose de hormonas puede sustituir al efecto de las hormonas que producen el organismo, entonces a ese efecto se le llama DE REEMPLAZO. O los quimioterapicos, los antibióticos que van actuar específicamente sobre los gérmenes, entonces a esa acción se le llama ANTIBACTERIANA o ANTIINFECCIOSA, pero esto es específicamente de los quimioterapicos, esto es de las hormonas, y puede haber mas de una, por ejemplo puede tener una acción estimulante y a la vez irritante, una acción depresora y a la vez irritante, puede tener una acción antiinfecciosa y a la vez irritante; pero estos son los 5 tipos de acción farmacológica, y la consecuencia como vemos nosotros ese cambio es el efecto. Voy a ponerles un ejemplo, pongamos hemos estado refiriéndonos a la Adrenalina, tomemos un ejemplo de una de las propiedades cardiacas, por ejemplo el Cronotropismo: Frecuencia Cardiaca, si ustedes le dan Adrenalina, la adrenalina modifica la función en mas, o sea es estimulante de la frecuencia cardiaca; supongamos que le doy una dosis de adrenalina que me va modificar, cuento previamente, determino la frecuencia cardiaca y esta en 70, y le doy una dosis que me puede modificar a 150, pero el organismo como se esta alterando el equilibrio inmediatamente reacciona. ¿Y como reacciona? A través de la actividad del sistema parasimpático, entonces el Parasimpático me trata de disminuir la presión arterial, o sea hay una fuerza depresora ahí, entonces la adrenalina me produjo un efecto como 80 porque he dicho a 150, pero el parasimpático me produce un efecto como 30 por ejemplo, entonces de los 80 menos 30 me queda 50, entonces la frecuencia ya no me

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aumenta a 150, sino solamente a 120, entonces ese es el efecto, la frecuencia de 120, su acción es estimulante, el efecto taquicardizante.Por eso les decía que el efecto viene a ser una resultante de la acción del fármaco y la respuesta del organismo a ese cambio que esta produciendo el fármaco, porque el organismo a todas luces trata de mantener su Homeostasis, el equilibrio fisiológico a todo nivel en el organismo. Bien, ya incluso en la práctica ustedes han hecho, dice hay factores que modifican el efecto de los fármacos, bueno pero como yo voy a saber a través de que parámetros voy a saber si se ha modificado o no el efecto, pues los parámetros son 3:

Periodo de latencia.La intensidad del efecto.La duración del efecto.

PERIODO DE LATENCIA:Es el tiempo que demora en aparecer el efecto, el primer del fármaco del fármaco desde que ustedes van administrar el fármaco, por ejemplo si ustedes dan un Neurodepresor, entonces el primer efecto va ser sedacion, pero lo que pasa es que a veces ustedes no lo pueden determinar en que momento se esta sedando, por efecto del fármaco se esta tranquilizando el paciente; igual en el laboratorio, entonces lo que ustedes van a ver aquí por ejemplo. ¿Qué cosa van a ver? Puede ser el periodo de la anestesia, porque eso si lo pueden determinar, entonces dicen el periodo de la anestesia es tanto, pero ojo, eso no es el periodo de latencia del fármaco, sino de uno de los efectos del fármaco que es la profundidad del efecto farmacológico.Cuando se habla de periodo de latencia del fármaco, es el tiempo que transcurre desde que ustedes administran ese fármaco hasta que aparece el primer efecto del fármaco; entonces pueden hacer el periodo de latencia de las convulsiones por ejemplo en un Neuroestimulante, no es el primer efecto la convulsión, entonces pueden decir el periodo de latencia de las convulsiones, porque eso si es mucho mas practico, ustedes pueden determinar exactamente, aquí se produce la convulsión, pero una Hiperexcitabilidad difícilmente lo pueden detener.INTENSIDAD DEL EFECTO:Es el grado, por ejemplo si yo doy una misma dosis de un neurodepresor, en un caso se tranquiliza nada mas, en otro caso se duerme, en otro se anestesia, y de repente en otro caso se produce un estado de coma por Depresión, es mas profundo, es mas intenso, eso es la Intensidad del Efecto; en el coma será mucho mas intenso; en el Neuroestimulante uno estará en Hiperreflexia, el otro estará en convulsiones, el otro puede producir la muerte, o sea esa es la intensidad del efecto, la profundidad, el grado de respuesta.DURACION DEL EFECTO:Es el tiempo desde que se presenta el efecto hasta que desaparece el mismo.Entonces los factores que modifican el efecto de lo fármacos pueden alterar el periodo de latencia, o sea pueden hacer que el periodo de latencia sea mas largo, sea mas corto; pueden hacer que la intensidad sea mayor o menor, o que la duración del

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efecto sea mayor o menor, entonces en cualquiera de esos casos esta alterándose la respuesta, en algunos casos podrá alterarse los 3 parámetros.Entonces estos son los parámetros que tienen que tener ustedes en consideración para ver que si una respuesta ha sido alterado o no por un determinado factor.DIAP 16¿Cuáles son los factores que modifican el efecto de los fármacos?Son muchísimos, ahí tienen por ejemplo la curva dosis respuesta que hemos mencionado acá, pero aquí esta expresado en forma logarítmica, esta curva de acá esta transformada en la otra, y se utiliza por ejemplo para ver dosis letal 50, dosis efectiva 50, pero cuando ustedes hacen una curva dosis respuesta, por ejemplo si ustedes quieren medir el efecto hipnótico de un fármaco, esto lo pueden medir en animales, lo pueden medir también en humanos; y ustedes van dando una dosis determinada y ven en que porcentaje se va produciendo ese efecto, y tienen una curva de este tipo, la clásica campana de Gauss.Observen que aquí este grupo de individuos, personas o animales, depende en que hayan hecho el trabajo, en esto se presenta el efecto en una dosis muy pequeña, en cambio acá se necesita una dosis muy alta para producirse la respuesta, si yo le doy la primera dosis a estos individuos no le pasa nada; pero si yo le doy esta dosis a estos individuos o se mueren o se intoxican seguramente. ¿Qué les quiero decir con esto? De que cuando se determina dosis, la dosis en Terapéutica debería determinarse en forma individual, para cada paciente una dosis, cuando ustedes ven que un fármaco tiene una dosis entre tanto y tanto.DIAP 16¿Qué cosa han hecho? Lo han hecho así, han sacado un promedio, y a esto generalmente le van indicar una o dos desviaciones estándar, y entre esas dosis, se dice que la dosis terapéutica es entre tanto y tanto; pero si ustedes utilizan la dosis efectiva 50, con esto solo van a garantizar que la respuesta se presente en esta parte, pero en esto de acá es insuficiente, y en al primera parte de animales o de personas es toxica la dosis, por eso es importante de que a cada uno se le determine la dosis que haya que administrar.¿Y cuales son los factores?1. La dosis.2. La vía de administración.3. El tiempo de administración.4. El peso, la edad, el sexo.5. La raza, la especie, el individuo.6. La tolerancia, la taquifilaxis.7. La idiosincrasia, la alergia medicamentosa.8. El estado funcional y patológico del organismo.9. Las interacciones farmacológicas.Cuando ustedes quieren ver, por ejemplo me dicen quiero ver si la dosis influye o no en la respuesta, lo que tendrían que hacer es igualar en los grupos de estudio todos los que tengan las mismas características, y la única que se diferencia sea la dosis, pero

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eso es imposible de hacerlo. ¿Porque? Porque aquí hay un factor que ustedes no lo pueden cambiar que es el FACTOR INDIVIDUAL, es propio individuo; yo puedo tener animales que sean de la misma raza, el mismo peso, el mismo sexo, etc., que administro por la misma vía el fármaco, el tiempo de administración exactamente igual, la temperatura ambiental también igual, todas esas características, y la dosis puede ser igual, pero lo que no puedo hacer es eliminar ese factor individual, o sea siempre va haber un factor que me va alterar los resultados para la interpretación.Bien vamos a analizar muy brevemente cada uno de estos factores.DOSIS:¿Qué cosa es la dosis?Ahí hay conceptos que es importante ver:

Dosis. Dosificación. Tipos de dosis. Zona manejable. Índice terapéutico.

¿Qué es la dosis? Es la cantidad de un fármaco que ustedes administran para obtener un efecto determinado.Cuando ustedes quieran obtener un efecto terapéutico, entonces será la cantidad de fármaco que administro para obtener ese efecto terapéutico será dosis terapéutica; pero fíjense cuando yo digo EFECTO TERAPEUTICO, y quiero administrar en una colectividad.¿Cómo se yo que voy a tener el efecto en la mayoría de ellos o en todos? Imposible, entonces para eso hay lo que se llama dosis efectiva o dosis terapéutica 50, que es la cantidad de fármaco que me va garantizar que se va producir el efecto por lo menos en la mitad, por lo menos en el 50%; si yo quiero una dosis que intoxique, será DOSIS TOXICA, para tener la toxicidad del 50%, o sea dosis toxica 50. En el laboratorio quiero saber cual es la dosis que va producir la muerte del 50% de animales, dosis letal 50; o sea conocemos la dosis terapéutica, la dosis toxica 50 en humanos y en animales, pero la dosis letal solo en animales, a nadie se le a ocurrido administrar tipo Hitler a los judíos para ver cuantos se mueren, a ver la dosis letal 50, eso no hay; la dosis toxica si, pero dosis letal 50 en humanos no existe.Entonces tenemos ahí: Dosis terapéutica. Dosis efectiva. Dosis toxica. Dosis letal. Zona manejable. Índice terapéutico.DIAP 19Creo que por acá hay una grafica que nos puede servir para tener una idea de lo que es la dosis. Fíjense este seria la concentración plasmática, y aquí la dosis, o sea voy incrementando los fármacos, entonces mientras voy aumentando los fármacos la

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concentración es mayor, pero aquí tienen 2 líneas, la línea inferior es la concentración terapéutica mínima, es decir que para que tenga efecto con este fármaco yo debo alcanzar una concentración que este por encima de esto, y acá es la línea en que me va producir toxicidad, esta es la zona, la ventana terapéutica, si yo me paso de esto intoxico al paciente o se produce la muerte del paciente.Si ustedes ven acá, si aquí ponemos varias dosis, esta dosis con la que obtengo yo la concentración terapéutica mínima es la dosis terapéutica mínima; igual acá la que me va producir la máxima concentración terapéutica será la dosis terapéutica máxima.Entonces la diferencia entre la dosis terapéutica máxima y la dosis terapéutica mínima que estaría acá en el eje de abscisas es lo que se llama LA ZONA MANEJABLE DEL MEDICAMENTO. ¿Y que importancia tiene? Es importante, porque mientras mas amplia es la zona manejable, le da mas seguridad al medico, por ejemplo los salicilatos tienen una zona como efecto analgésico antiinflamatorio que van entre 8 y 12 gramos; es decir yo puedo dar 8000 miligramos, y me puedo equivocar en 2000 miligramos, y le doy 10000 miligramos y estoy todavía dentro de la zona terapéutica con la manejable; pero la Digitoxina por ejemplo que es un cardiotonico tiene una dosis, la dosis terapéutica es de 1,2 miligramos, y la dosis toxica es de 2 miligramos, entonces si yo me equivoco en este caso en 1 miligramo intoxico al paciente, entonces de mas fácil manejo son los salicilatos que los digitalicos porque tienen una zona manejable mas amplia. ¿Y que es el índice terapéutico?Supongamos que la dosis terapéutica máxima que esta acá es 10 miligramos y la dosis terapéutica mínima es 2 miligramos, si yo divido la dosis terapéutica máxima entre la dosis terapéutica mínima tengo 10 entre 2; 5, esos 5 es el INDICE TERAPEUTICO.Entonces mayor es el índice terapéutico mayor seguridad, los salicilatos tienen un índice terapéutico muy alto, en cambio los digitalicos tienen 2 miligramos entre 1,2; creo que es 1,7 o algo así, o 1,8, es muy estrecho.Entonces para que un fármaco pueda considerarse como medicamento tiene que tener un índice terapéutico mayor de 1.¿Porque? Supóngase de que un fármaco, su dosis terapéutica es 10, entonces su dosis toxica es 10, 10 entre 10 es 1, no puedo utilizarlo, porque para tener el efecto tendría que intoxicar al paciente, entonces tiene que ser mayor de 1, eso es lo que pasa con el alcohol, el alcohol es un anestésico general, pero para que me produzca anestesia tengo que intoxicar al paciente, entonces no se utiliza el alcohol como anestésico general.Yo creo que vamos a pasar muy rápidamente.Ahí tienen otros factores que son tolerancia congénita, adquirida o cruzada.LA TOLERANCIA:No es mas que un fenómeno por el cual se necesita incrementar la dosis para obtener la misma respuesta, se presenta con algunos fármacos mas que otros, por ejemplo la morfina, la dosis terapéutica de la morfina, la dosis analgésica es de 10 a 15 miligramos, pero después de utilizar yo tengo que darle ya no 10; 20, 30, 40, 50 por vía oral, entonces ya he llegado incluso hasta 2 gramos para tener acción analgésica.

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La necesidad de incrementar la dosis para obtener la misma respuesta es la tolerancia, esa tolerancia puede ser Adquirida como en el caso que les estoy refiriendo, pero en otros casos es TOLERANCIA CONGENITA, por ejemplo la dosis toxica del Digitalico les decía en el hombre es 2 miligramos, en el perro es 20 miligramos, entonces al perro le dan mas dosis para producir la intoxicación, es propio de la especie, eso es genético, entonces por eso se le llama Tolerancia adquirida y tolerancia congénita.Y lo otro es TOLERANCIA CRUZADA, por ejemplo un paciente que le gusta licor, toma y toma alcohol, se hace tolerante al alcohol, al principio se embriaga con una botella, después ya tiene 5 botellas, 10 botellas, pero si a ese paciente le van a hacer una intervención quirúrgica y quieren anestesiarlo necesitan mayor cantidad de anestésico general, pero nunca estuvo en contacto con anestésico general, sino se hizo tolerante al alcohol que es un neurodepresor igual que el otro que es neurodepresor, en este caso se habla de una tolerancia cruzada; igual en antibióticos van a ver, pero ahí se habla de resistencia en el caso de los antibióticos.Otros de los factores son:

Idiosincrasia.Alergia medicamentosa.Sinergismo.Antagonismo.Antidotismo.

La Idiosincrasia y la alergia se caracterizan por ser respuestas cualitativamente anormales, pero la Alergia esta en relación al fenómeno antigeno anticuerpo, la Idiosincrasia no; la Idiosincrasia se presenta desde la primera vez y persiste hasta que muera el paciente; la Alergia nunca se presenta desde la primera vez, y puede desaparecer con el tiempo, eso es la diferencia entre una y otra. El Antagonismo ya hemos visto, el Antagonismo, no es mas que el Antagonismo de un toxico. Yo creo que con esto hemos terminado, solo quiero recordarles que ya están las listas definitivas de practicas y de seminarios, asistan cada uno a sus grupos respectivos.

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