Rafael Martínez Martínez€¦ · FÁRMACOS ACTIVOS EN MONOQUIMIOTERAPIA DIFERENTE MECANISMO DE...
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Rafael Martínez MartínezSERVICIO DE HEMATOLOGIA Y HEMOTERAPIA. HOSPITAL CLÍNICO DE SAN CARLOS
VISIÓN DE CONJUNTO DE LA QUIMIOTERAPIA:
BASES DE LA QUIMIOTERAPIA
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La eficacia de los fármacos antineoplásicos depende de:
• Las características proliferativas de las células tumorales
• Estos fármacos modifican temporalmente la conducta proliferativade las células normales y neoplásicas
• Es preciso conocer la cinética celular
• Los mecanismos por los que los fármacos inciden la cinética celular
• Sólo las células en período proliferativo añaden masa tumoral:
• Proceso secuencial: Crecimiento y división
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G1S
G2M
CICLINA DCDK4,CDK6
CICLINA E (unidad reguladora)CDK2 (unidad catalítica)
CICLINA ACDK2
CICLINAS A Y B
RG0
CDK1
CONTROL DEL CICLO CELULAR
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AGENTES QUIMIOTERÁPICOS•ANTIMETABOLITOS
– síntesis DNA y RNA
•ANTIBIÓTICOS INTERCALANTES– impiden la duplicación del DNA
•AGENTES ALQUILANTES:- cruzamientos DNA y reparación DNA
•AGENTES ANTIMICROTÚBULOS:– bloquean polimerización o despolimerización tubulina
•INHIBIDORES TOPOISOMERASA:- inhiben la topoisomerasa II
•MISCELÁNEA
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S(2-6h)
G2
(2-32h)
M(0.5-2h)
ALQUILANTES
G1
(2-h)
G0
ALCALOIDES DE LA VINCA
TAXOIDES
ANTIMETABOLITOS
CICLO CELULAR
ANTIBIOTICOS
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Síntesis de RNASíntesis de DNA
Antimetabolitos
DNA
Trascripción de DNA
Duplicación de DNA
Mitosis
Alquilantes
Venenos mitóticosAntibióticosIntercalantes
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AGENTES ALQUILANTES
1) CICLOFOSFAMIDA
5) NITROSOUREAS
2) IFOSFAMIDA
7) PLATINOS- CDDP, LOHP, CARBO
3) MELFALAN4) BUSULFAN
6) THIOTEPA
enlaces covalentes(cruzamientos DNA y reparación DNA)
CAG
TTC
TAC
AAG
GTC
ATG
3’ 5’
3’5’
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DNA strand
Replicaciónalterada
Replicaciónalterada
PtPt
ALQUILANTES: MECANISMO DE ACCIÓN
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ANTIMETABOLITOS
• ANTIFOLATOS: (MTX, Tomudex)• FLUOROPIRIMIDINAS- 5-FU, UFT, Capecitabina
• CITARABINA• PEMETREXED• GEMCITABINA• THIOPURINAS (6-mercaptopurina)• HIDROXIUREA
interfieren síntesis DNA y RNA(purinas y pirimidinas)
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F-b-alanina,urea, CO2
FUMP FUDP FUTP RNA
FdUrd
FdUDP
FdUMP
dUMP dTMP dTTP DNA5,10-CH2FH4
Dihidropirimidinadehidrogenasa
FUH2
5-FU
FUrd
DPD
TSTP TK
UP
OPRTasaUK
UP: uridina fosforiasaUK: uridina quinasaTP: timidina fosforilasaTK: timidina quinasaTS: timidilato sintetasaOrotato fosforibosiltransferasa
mtx
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ANTI-FOLATOS
desbalancepool
nucleótidosTS5-FU TS
FUTP FdUTP
Urd
RNA
DAÑODNA
paradaciclo celular
p53
p21
apoptósis
bcl-2Fas,bak
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INHIBIDORES TOPOISOMERASAS
• EPIPODOFILOTOXINAS (Etopósido)•ANÁLOGOS CAMPTOTECINA•ANTIBÓTICOS ANTITUMORALES
- Antraciclinas- Mitoxantrone- Actinomicina D- Bleomicina
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DNA torsionadoY superenrollado Topo I: evita rotura por
torsión del DNA
Religación
disociación
Replicación DNA
Topo I: enzima nuclear
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Inhibidores de Topo I
Impiden la religación
Parada ciclo celular
Muerte celular
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Inhibición Polimerización:ColchicineVinca alkaloids
Inhibición DepolimerizaciónTaxoids
Tubulin Microtubule
20nm
proteinadimérica
formaspolimerizadas
AGENTES ANTIMICROTÚBULOS
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PRINCIPIOS POLIQUIMIOTERAPIA
FÁRMACOS ACTIVOS EN MONOQUIMIOTERAPIA
DIFERENTE MECANISMO DE ACCIÓN
TOXICIDADES LIMITANTES DIFERENTES
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Fármacos quimioterápicos
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QUIMIOTERAPIA
DOSIS DOSIS DOSIS
OPTIMA EXCESIVA INSUFICIENTE
CURACION MUERTE POR MUERTE POR
TOXICIDAD FRACASO
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QUIMIOTERAPIALIMITACIONES
EFECTOS SECUNDARIOS
RESISTENCIA A LA QT
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HETEROGENEIDAD CELULAR
TUMOR HOMOGÉNEO TUMOR HETEROGÉNEO
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Modelo mutación somática de resistenciaGoldie-Coldman 1979
sensible Resistente1 fármaco Resistente
2 o más
multirresistente
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c.quimiosensibles (S)
c.quimiorresistentes (Ro)
1er ciclo QT
Intervaloentre ciclos
Nuevo ciclo QT
Ro SSRo SR1 R1
Ro
R1: Resist.secundaria
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Resistencia a múltiples fármacos(multidrug resistance)
DNA
fármacoprofármaco
glucoproteina P-170gen mdr
sistema de excreción celular
fármaco
Resistencia pleiotrópica(fenotipo mdr)
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Productos naturales
AntimitóticosAlcaloides de la VincaVinblastinaVincristinaVindesinaVinorelbinaTaxanosPaclitaxelDocetoxelInhibidores de topoisomerasa IIrinotecánTopotecánInhibidores de topoisomerasa IIPodofilotoxinasEtopósidoTenipósidoAntibióticosActinomicina DAntraciclinasDaunarubicinaDoxorubicinaEpirubicinaIdarubicinaMitomicina CMitoxantronaEnzimasL-asparraginasa
AntimetabolitosAnálogos del ácido fólicoMetotrexatoRaltitrexedLometrexolPemetrexedAnálogos de pirimidinas5-FluorouraciloFloxuridinaFtorafurCapacitabanCitarabina (Ara-C)GemcitabinaAnálogos de purinas6-Mercaptopurina6-TioguaninaAnálogos de adenosinaCladribinaPentostatina
Hormonas, antihormonase inhibidores de síntesis
Inhibidores de proteincinasasImatinibDesatinibErlotinibGefitinibSorafenibSuntinib
Anticuerpos monoclonales
TrastuzumabBevacizumabCetuximabRituximabIbritumomab/tiuxetamAlemtuzumab
Otros antineoplásicosHidroxiureaAnagrelidaInhibidor de proteasomaBortezomibAgentes diferenciadoresTretinoínaBexarotenoArsénico trióxidoCitocinasInterleucina 2InterferónTasonerminaMiltefosinaTalidomidaLenalidomidaPomalidomida
Agentes alquilantes
Mostazas nitrogenadasMecloretaminaClorambuciloCiclofosfamidaIfosfamidaEstramustinaMelfalánAziridinasTiotepaAltretaminaAlquil-sulfonatosBusulfanoNitrosoureasLomustinaCarmustinaSemustinaEstreptozotozinaComplejos de platinoCisplatinoCarboplatinoOxaliplatinoAlquilantes no clásicosDacarbazinaHexametilmelaminaProcarbazinaTemozolomida
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QT
Actividad Antitumoral
Aumento desupervivencia
Cura
Toxicidad sobre los tejidos sanos
Efectos secundarios
Muerte tóxica