FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ...

28
FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES HIPOURICEMIANTES ANTIGOTOSOS Diego Rosso y José Tessler (†) 2007

Transcript of FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ...

Page 1: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

FARMACOLOGÍA I

GLUCOCORTICOIDES

HIPOURICEMIANTES

ANTIGOTOSOS

Diego Rosso y José Tessler (†)

2007

Page 2: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

1

ÍNDICE

GLUCOCORTICOIDES................................................................................................pag.2 Farmacodinamia..............................................................................................................pag.2 Mecanismos de Acción...................................................................................................pag.2 Acciones Farmacológicas................................................................................................pag.7 Latencia y Duración de efecto........................................................................................pag.16 Farmacocinética..............................................................................................................pag. Reacciones Adversas......................................................................................................pag.18 Dosis y Preparados.........................................................................................................pag.19

HIPOURICEMIANTES Y ANTIGOTOSOS................................................................pag.19 Fármacos Hipouricemiantes...........................................................................................pag.19 Alopurinol......................................................................................................................pag.1 Uricosúricos...................................................................................................................pag.23 Drogas utilizadas para el tratamiento del ataque agudo de gota....................................pag.25 Colchicina......................................................................................................................pag.2 Drogas Hiperuricemiantes..............................................................................................pag.27

Page 3: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

2

GLUCOCORTICOIDES

DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†)

Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y más abusados. Se emplean como antiinflamatorios, antialérgicos, antineoplásicos, inmunosupresores y en terapia sustitutiva. Tienen, además, algunas indicaciones (por ejemplo, vómitos por antineoplásicos, herpes zoster en el anciano) en las que su eficacia ha sido comprobada mediante ensayos clínicos, pero no se conoce cuáles son las acciones farmacológicas involucradas en el efecto terapéutico observado.

FARMACODINAMIA MECANISMO DE ACCIÓN Características generales de los mecanismos de acción de las hormonas esteroides El descubrimiento de receptores intracelulares a las hormonas esteroides inicia una serie numerosa de investigaciones sobre proteínas reguladoras de genes, con capacidad de fijarse al ADN, de las cuales la superfamilia de receptores para hormonas esteroideas y tiroideas son el ejemplo más antiguo. Los agentes esteroides desarrollan sus efectos genómicos regulando la expresión de genes. Los corticoides interactúan con receptores proteicos específicos en los tejidos blanco para regular la expresión de genes de respuesta al corticosteroide. La consecuencia del proceso lleva el tiempo que requiere la síntesis de proteínas, de ahí que la mayoría de las acciones de los corticoides no son inmediatas y se observan luego de varias horas. A pesar de que la mayoría de las acciones descriptas para los corticoides son de incremento de expresión de genes blanco, también está documentado el descenso de la transcripción de genes blanco. Sus receptores son miembros de la superfamilia de receptores nucleares para hormonas esteroideas, hormonas tiroideas, vitamina D y retinoides. Estos receptores comparten dos dominios* altamente conservados, uno de aproximadamente 70 aminoácidos que forman dos dominios denominados dedos de zinc que se unen a secuencias específicas del ADN y el otro a nivel de la región carboxi-terminal que interactúa con el ligando (dominio de unión al ligando). * El término inglés domain tiene varias acepciones. La que se aplica a las partes de una cadena polipeptídica puede traducirse al castellano como región. Sin embargo, con frecuencia se lo traduce como dominio, que no es correcto, pero sí muy usado.

Page 4: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

3

Efectos genómicos de los glucocorticoides Muchos de los efectos de los corticosteroides sobre las manifestaciones de la inflamación son mediados por mecanismos genómicos. Los glucocorticoides (GC) tienen tanto efectos inductores como represores, los que serán considerados por separado, luego de describir la activación de los receptores. El receptor se encuentra en el citoplasma en forma inactiva hasta que se une al ligando esteroide. Luego de esta unión, el receptor se activa y trasloca al núcleo. Cuando se encuentra inactivo el receptor forma un complejo con otras proteínas incluyendo las denominadas proteínas HSP 70 y 90 ( HSP de Heat Shock Protein*) que son inducidas por estrés y la proteína de 56000 dalton inmunofilina, la cual se une a las drogas inmunosupresoras: ciclosporina y tacrolimus (ver fig 1). *Las heat shock protein (HSP) son proteínas que intervienen en la unión, plegamiento y translocación de otras proteínas.

Page 5: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

4

Figura 1. Mecanismo de acción intracelular de los glucocorticoides. CBG, Globulina transportadora de corticosteroides; GR, receptor de glucocorticoides; S hormona esteroide (glucocorticoide); HSP90, heat shock protein de 90 kDa; HSP70, heat shock protein de 70 kDa; IP, inmunofilina de 56 kDa; GRE, elementos de respuesta al glucocorticoide del ADN. Efectos inductores Los GC son agonistas altamente liposolubles, que difunden a través de la membrana plasmática y se unen al receptor ubicado en el citoplasma. El receptor activado (fig. 1) se

Función Celular

Page 6: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

5

trasloca al núcleo, donde interacciona con el ADN en sitios conocidos como elementos de respuesta a los GC (fig. 2), induciendo la transcripción del gen respectivo. El ARNm formado, da origen a proteínas como lipocortina (ver más adelante), adrenoceptores β2 y numerosas enzimas. Existen evidencias de que el procesamiento post-transcripcional del ARN también se modifica durante la inducción: por ejemplo, aumenta la poliadenilación del ARNm (necesaria para su función) y la metilación del ARN ribosomal (que lo hace menos susceptible al ataque por las ribonucleasas).

EFECTOS EFECTOS EFECTOS

ENZIMAS

ARNm ARNm ARNm

ADN

LIPO-CORTINA

(MACROCORTINA)

AGONISTAS

> [AMPc]

+GC

GC

GC

ERGC ERGC ERGC

R R

R

Figura 2. Efectos genómicos inductores de los glucocorticoides (GC). R: receptor; ERGC: elemento de respuesta a los GC. Efectos represores Los GC reprimen la expresión de diversas enzimas (por ejemplo, colagenasas, óxido nítrico sintetasa no calcio dependiente) y se han descripto dos mecanismos diferentes para el efecto represor. Uno de ellos, es similar al inductor, pero la interacción del complejo GC-receptor con el ADN reprime, en lugar de inducir, la expresión de un gen (fig. 3) y el sitio de interacción con el ADN se denomina elemento de respuesta negativa a los GC. Se ha descripto un mecanismo diferente (fig. 4). Si se induce la síntesis de colagenasas mediante ésteres del forbol o mediadores de la inflamación (como algunas citoquinas) o factores de crecimiento, se forma un complejo de proteínas denominado AP-1, que interacciona con el ADN induciendo la síntesis de proteínas, entre ellas, enzimas del

Page 7: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

6

complejo de las colagenasas (fig. 4, A). Se han obtenido evidencias de que una de las proteínas del complejo AP-1, denominada c-Jun, puede unirse al receptor para GC activado (GCR) y formar un complejo inactivo (fig. 4, B). El AP-1 unido al GCR no puede unirse al sitio de reconocimiento en el ADN y no puede inducir la síntesis de colagenasas. De esta manera, los GCR pueden reprimir la expresión de los genes de las colagenasas, sin interactuar directamente con ellos, sino secuestrando a su inductor: el AP-1.

ENZIMAS

GEN

+GC

GC

GC

ARNm

RRR

ERGC(-)

Figura 3. Efecto represor “directo” de los glucocorticoides (GC). R: receptor; ERGC(-): elemento de respuesta negativa a los GC.

Page 8: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

7

COLAGENASA COLAGENASA

GEN

Figura 4. Interacción entre el receptor (R) para glucocorticoides (GC) y el complejo AP-1. Ver explicación en el texto. Efectos no genómicos de los glucocorticoides La búsqueda de mecanismos de acción no genómicos de los esteroides surgió de observar que algunas acciones farmacológicas se producen antes de que se ponga en evidencia el aumento de la síntesis proteica. La búsqueda se ha orientado hacia receptores de membrana, pero los estudios de binding (radioligandos) con esteroides son difíciles y de resultados poco claros, pues por ser muy liposolubles se fijan a los lípidos de las membranas, lo que origina un binding inespecífico muy alto. ACCIONES FARMACOLÓGICAS Efectos antiinflamatorio, antialérgico e inmunosupresor. Estos efectos constituyen el fundamento de los usos más frecuentes de los glucocorticoides. Las acciones farmacológicas que determinan cada uno de estos efectos se imbrincan, por lo que merecen considerarse en conjunto: -Aumento de los neutrófilos circulantes y disminución de linfocitos y monocitos (ver más adelante). -Inhibición de la acumulación de células macrofágicas y de neutrófilos en los sitios de inflamación. Los glucocorticoides inhiben, además, la producción (por los neutrófilos) del

Page 9: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

8

activador de plasminógeno, que convierte al plasminógeno en plasmina (fibrinolisina); ésta facilita la migración de los leucocitos a los sitios donde se ha producido un estímulo flogógeno. -Inhibición de la respuesta de los mastocitos a la IgE. -Supresión de las reacciones de hipersensibilidad retardada. -Supresión de la citotoxicidad espontánea y la mediada por células T. -Inhibición de la producción de interleukina-1 (IL-1) y de la liberación de las enzimas lisosomales en las reacciones de fase aguda. La IL-1 es producida por monocitos y macrófagos y entre sus acciones se incluyen, la estimulación de producción de colagenasa, de eicosanoides, la estimulación de la proliferación de fibroblastos (vía el factor de crecimiento de fibroblastos), el aumento de la síntesis hepática de las proteínas de “fase aguda”, el aumento de los neutrófilos circulantes (neutrofilia) y se comporta, además, como agente de atracción química para los leucocitos. La IL-1 induce, también, la producción del factor de liberación plaquetaria y de óxido nítrico, los cuales, junto con prostaglandinas, intervendrían en la producción del shock endotóxico (shock séptico). La IL-1 es considerada el principal piretógeno endógeno. -Leve disminución de los niveles de inmunoglobulinas, de la producción de anticuerpos específicos. -Disminución del clearance de las células recubiertas por anticuerpos (efectuado por las células retículoendoteliales). -Inhibición de la liberación de ácido araquidónico, paso limitante de la síntesis de eicosanoides. Este efecto es mediado por lipocortinas. -Inhibición de la síntesis de bradiquinina, del factor activador de plaquetas, del factor de necrosis tumoral (liberado por fagocitos) y otros intermediarios de la inflamación. -Represión de la expresión de enzimas que juegan un papel en distintas fases o tipos de inflamación, como las colagenasas y la óxido nítrico sintetasa no calcio dependiente de los macrófagos. -Represión de la expresión de la COX-2 en los tejidos inflamados. Considerando en conjunto todas estas acciones, se deduce que los GC pueden actuar en varias etapas de una misma serie de eventos (una especie de bloqueo secuencial). Por ejemplo: ante un estímulo flogógeno aumenta la síntesis de IL-1 por los macrófagos y la IL-1 induce la producción de colagenasas; los GC reprimen tanto la síntesis de IL-1 como la de colagenasas, inhibiendo, así, 2 pasos de una misma cadena de eventos.

Page 10: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

9

Efecto antiinflamatorio Son los antiinflamatorios más eficaces conocidos. Interfieren con muchos más mecanismos de la inflamación que los antiinflamatorios no esteroides (AINE) y no aumentan la síntesis de leucotrienos. Este es el motivo por el cual poseen tanta eficacia clínica como antiinflamatorios pero es, también, uno de los mecanismos por el cual favorecerían la diseminación de infecciones. En general, si bien son muy eficaces, deben reservarse para los casos en que los AINE son probadamente ineficaces, o han fracasado, o están contraindicados. La existencia de infección no es una contraindicación absoluta para el uso de glucocorticoides, si se asocian a una quimioterapia adecuada. En muchas infecciones la inflamación desaparece con el tratamiento antimicrobiano exitoso, pero pueden quedar secuelas (por ejemplo, sinequias en el espacio subaracnoideo) que pueden prevenirse con el uso de GC. La utilidad o no de GC asociados a los antibacterianos debe estar probada por ensayos clínicos (como ha ocurrido con las meningitis bacterianas, tuberculosas o no).

¿Efecto analgésico? En los modelos de dolor no inflamatorio, los glucocorticoides no son analgésicos. En el dolor debido a inflamación, producen analgesia como efecto secundario de la disminución de la inflamación. En ciertos pacientes con dolor por cáncer, los glucocorticoides pueden aumentar la eficacia de drogas analgésicas. Efecto antialérgico Debido a varias de las acciones arriba indicadas, los glucocorticoides son las únicas drogas antialérgicas eficaces en todas las etapas y en todo tipo de reacción alérgica pero, debido a sus efectos adversos, deben reservarse para cuando otros tratamientos no son eficaces. Su efecto no es inmediato, por lo que en reacciones alérgicas agudas que pongan en peligro la vida del paciente (por ejemplo, shock anafiláctico, edema de glotis) debe comenzarse el tratamiento con adrenalina. Efecto sobre la fiebre Al inhibir la producción de IL-1, factor de necrosis tumoral y otros piretógenos endógenos, los GC conducirán a una disminución de la temperatura en los cuadros febriles que se asocian a muchas reacciones inflamatorias (infecciosas o no) o alérgicas. Pero, no pueden evitar el efecto piretógeno directo de las endotoxinas y, además, mientras las citoquinas ya producidas siguen en la circulación el cuadro febril sigue. Los AINE, en cambio, al inhibir la síntesis de prostaglandinas hipotalámicas, tienen un efecto muy rápido, pues la vida media de los prostanoides es extremadamente corta y, además, pueden inhibir la fiebre inducida por efecto directo de las endotoxinas. En resumen, el efecto antipirético de los AINE es directo y el de los GC es secundario a otros efectos y esto explica por qué los AINE, y no los GC, son antipiréticos eficaces en clínica.

Page 11: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

10

Efecto inmunosupresor Los glucocorticoides forman parte de los esquemas inmunosupresores para prevenir el rechazo de trasplantes y siguen siendo el tratamiento de elección en la muchas de las enfermedades autoinmunes. Efectos endocrinos y metabólicos Efecto sustitutivo Cuando falla la producción de cortisol por la corteza adrenal, los GC exógenos son efectivos para reemplazarlo. El cortisol es el GC ideal para la terapia sustitutiva. Efectos neuroendocrinos La expresión de la proopiomelanocortina, de la que se origina la ACTH, es reprimida por los GC, que inhiben tanto la secreción de la hormona liberadora de corticotrofina (CRF) a nivel hipotalámico, como la de ACTH a nivel hipofisiario (fig. 5, A). Es probable que para estos efectos exista, además, un mecanismo no genómico. Si esta inhibición se prolonga en el tiempo, se atrofia la corteza adrenal; al suspender la administración del fármaco glucocorticoide, la corteza adrenal atrofiada no se encuentra en condiciones de responder al aumento de ACTH sérica, produciéndose una insuficiencia adrenal secundaria (síndrome de supresión). La producción de este cuadro es tiempo dependiente: - Dosis muy altas de corticoides, únicas o por uno, dos o tres días, como las que se usan en el tratamiento del rechazo agudo o en los tratamientos de algunos tumores, no van seguidas de síndrome de supresión. - Tratamientos de más de 10 días, aún con dosis bajas, van seguidas de síndrome de supresión si el tratamiento se suspende bruscamente. Si el tratamiento fue relativamente corto, el cuadro puede ser mínimo y pasar desapercibido, pero con tratamientos más largos, su severidad puede ser suficiente como para requerir internación del paciente. La supresión de un tratamiento de glucocorticoides debe ser tanto más lenta cuanto mayor fue su duración.

Page 12: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

11

HIPOTALAMO

CORTEZASUPRARRENAL

CORTISOLACTH(EXOGENOS)

CRF

LAH

GC

CONTROL TRATADO

BASALSTRESS

mg/d�a300

250

200

150

100

50

0

SECRECION

DE

CORTISOL

Figura 5. (A) Efectos neuroendocrinos de los glucocorticoides (GC) y (B) efecto del tratamiento crónico con GC sobre la respuesta al stress. CRF: hormona liberadora de ACTH; LAH: hipófisis anterior. - No se conoce exactamente cuál es el tiempo máximo durante el cual se pueden administrar corticoides sin riesgo de síndrome de supresión. El límite de 10 días arriba mencionado debe tomarse solamente como un ejemplo. En todo caso de duda, es preferible suspender paulatinamente el tratamiento. Debe tenerse presente que el paciente tratado crónicamente con glucocorticoides tiene la corteza atrofiada, por lo que no está en condiciones de responder ante situaciones de stress importante (cirugía mayor, politraumatismos, etc., fig. 5, B). En estas condiciones, el paciente puede presentar el síndrome de supresión aún estando bajo tratamiento con glucocorticoides, por lo que, ante una situación de stress importante todo paciente bajo tratamiento con glucocorticoides debe ser tratado como un paciente con insuficiencia suprarrenal. El síndrome de supresión es similar a una insuficiencia suprarrenal pero con trastornos hidroelectrolíticos ausentes o menos marcados. Metabolismo de proteínas, de glúcidos y del calcio Los glucocorticoides estimulan la gluconeogénesis a partir de aminoácidos e inhiben la utilización periférica de la glucosa (fig. 6). Esto determina un efecto antianabólico (catabólico) proteico.

Page 13: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

12

La glucosa formada a partir de aminoácidos sigue dos vías diferentes (fig. 6):

- Se incorpora al glucógeno, aumentando su concentración en el hepatocito (efecto común con la insulina).

- Pasa a la sangre, tendiendo a aumentar la glucemia (efecto contrario a la insulina).

La combinación del aumento de pasaje de la glucosa desde el hepatocito a la sangre con la disminución de la utilización periférica de la glucosa, llevan a una disminución de tolerancia a la glucosa y tendencia a la hiperglucemia. El efecto antianabólico proteico determina estrías atróficas en la piel, pérdida de masa muscular y matriz ósea. Este último efecto, junto con un efecto hipocalcemiante debido, al menos en parte, a la disminución de la absorción intestinal de calcio y de su reabsorción en el túbulo renal, pueden conducir a la osteoporosis, frecuente en pacientes sometidos a tratamientos prolongados con glucocorticoides

PROTEINAS

AMINOACIDOS

AMINOACIDOS

GLUCOSA

GLUCOSA

INSULINA

AMINOACIDOS GLUCOSA

GLUCOGENO

MUSCULO ESQUELETICO(Y OTRAS CELULAS)

SANGRE

HEPATOCITO

GC

Figura 6. Efectos de los glucocorticoides (GC) sobre el metabolismo de glúcidos y proteínas. El deflazacort es una prodroga (ver más adelante) que se diferencia del cortisol (fig. 7, A) por la insaturación de C1 y C2 y por tener a los C16 y C17 formando parte de un anillo oxazólico (fig. 7, B). Este compuesto parece tener una potencia antiinflamatoria similar a la prednisolona, pero menor potencia para los efectos a nivel del metabolismo de glúcidos, proteínas y calcio (hueso).

Page 14: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

13

Metabolismo de lípidos Los glucocorticoides facilitan el efecto lipolítico de las catecolaminas, con el consiguiente aumento de los ácidos grasos libres en plasma. Esta acción explica que, en los tratamientos prolongados, se produzca un adelgazamiento marcado en los miembros. En cambio, es difícil de explicar la acumulación de tejido adiposo en la espalda, abdomen, cara y zona supraclavicular, la que ha sido atribuída a la hiperinsulinemia persistente que tienen estos pacientes.

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

1112

13

14 15

1617

19

18

20

21

HOC

OHO

CH2OH

O

CORTISOL1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

1112

13

14 15

1617

19

18

20

21

HOC

N C-CH3

O

CH2OCOCH3

O

O

DEFLAZACORT

Figura 7. Estructuras químicas del cortisol y del deflazacort. Metabolismo hidroelectrolítico Los glucocorticoides pueden tener a nivel renal un efecto excretor de potasio y retentor de sodio, similar al de la aldosterona. El agregado de una doble ligadura entre C1 y C2 del cortisol, se asocia a un aumento de la potencia antiinflamatoria con una ligera disminución de la potencia mineralocorticoide (prednisolona, fig. 8). De esta manera, 5 mg de prednisolona tienen la actividad antiinflamatoria de 20 mg de cortisol y la actividad mineralocorticoide de 4 mg de cortisol* es decir, se obtiene igual efecto antiinflamatorio con menor efecto mineralocorticoide. Si a la prednisolona se le agrega un metilo en C16, se obtiene la metilprednisolona (fig. 8), en la que se acentúan más las diferencias entre ambos efectos: 4 mg de metilprednisolona tienen igual efecto antiinflamatorio que 20 mg de cortisol e igual efecto mineralocorticoide que 2 mg de cortisol. *La potencia mineralocorticoide del cortisol es 500 veces menor que la de aldosterona: 20 mg de cortisol equivalen a 40 μg de aldosterona.

Page 15: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

14

El agregado de un flúor en el C9 de la metilprednisolona, aumenta 5 veces más la potencia antiinflamatoria y disminuye casi a 0 la potencia mineralocorticoide (dexametasona, fig. 8). Pero debe tenerse en cuenta el “casi”, pues dosis exageradas de dexametasona pueden tener efecto mineralocorticoide. También, es importante señalar que es fundamental que la fluoración se efectúe sobre una molécula con una doble ligadura entre C1 y C2, pues de lo contrario aumenta mucho más la potencia mineralocorticoide que la potencia antiinflamatoria (fludrocortisona, fig. 8). Esta última se emplea, junto al cortisol, en el tratamiento sustitutivo (insuficiencia suprarrenal crónica).

Al 15xMC 25x

Al 4xMC 0,8x

CORTISOL

F

FMe Me

12

3

4

56

7

89

10

1112

13

14 15

1617

19

18

20

21

HOC

OHO

CH2OH

O

12

3

4

56

7

89

10

1112

13

14 15

1617

19

18

20

21

HOC

OHO

CH2OH

O

12

3

4

56

7

89

10

1112

13

14 15

1617

19

18

20

21

HOC

OHO

CH2OH

O

12

3

4

56

7

89

10

1112

13

14 15

1617

19

18

20

21

HOC

OHO

CH2OH

O

12

3

4

56

7

89

10

1112

13

14 15

1617

19

18

20

21

HOC

OHO

CH2OH

O

PREDNISOLONA FLUDROCORTISONA

DEXAMETASONA

Al 25xMC 0x

Al 5xMC 0,5x

METILPRED-NISOLONA

Figura 8. Estructura química de cortisol, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona y fludrocortisona y su relación con las potencias antiinflamatoria (AI) y mineralocorticoide (MC). Me: metilo. Efectos hematológicos Los glucocorticoides causan modificaciones características en el hemograma (fig. 9):

- Hiperglobulia. El aumento del hematocrito y de la hemoglobinemia, se observa en los tratamientos prolongados. Parece ser debido a disminución de la destrucción de eritrocitos por las células del retículo endotelio. En los casos más severos, puede producir trastornos por hiperviscocidad de la sangre.

- Neutrofilia. Este efecto (como los demás efectos sobre los leucocitos) puede

observarse con una sola dosis. Parece ser debido al aumento de la liberación desde

Page 16: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

15

la médula ósea y disminución de su salida a la periferia (disminución de la diapédesis y, en consecuencia, de la permeación hacia tejidos periféricos).

- Eosinopenia. Los eosinófilos pueden llegar a desaparecer de la circulación

periférica, conservándose normales y aún aumentados en la médula ósea. Esto sugiere que los eosinófilos son retenidos a nivel mieloide.

- Linfopenia. Se atribuye, actualmente, a una redistribución de los linfocitos y afecta

más a los linfocitos T que a los B. Un fenómeno similar ocurre con los monocitos.

BASAL

GC

HTO PMN EOS LINF

HEMATOCITO

GLOBULOS

BLANCOS

miles/�L

%

60

50

40

30

20

10

0

7

6

5

4

3

2

1

0

Figura 9. Efectos de los glucocorticoides sobre las células circulantes (resultados esquemáticos). HTO: hematocrito; PMN: neutrófilos (polimorfonucleares); EOS: eosinófilos; LINF: linfocitos. Sobre el tejido linfático normal humano, los glucocorticoides tienen escaso efecto (no se produce linfolisis, como en algunas especies animales); en cambio, tienen un importante efecto linfolítico sobre las neoplasias de origen linfoide. Efectos sobre sistema nervioso autónomo Como otros esteroides, algunos glucocorticoides (por ejemplo, cortisol) pueden inhibir la captación extraneuronal de catecolaminas (fig. 10) produciendo supersensibilidad postsináptica. No todos los GC utilizados en terapéutica tienen esta acción, que tiene las características en un efecto no genómico. Además, producen up-regulation de adrenoceptores β2 en los efectores periféricos, probablemente, un efecto genómico (fig. 2). Este aumento de densidad de receptores β2, junto con los efectos antiinflamatorio y

Page 17: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

16

antialérgico, explican la eficacia terapéutica de los GC en el asma bronquial y la potenciación de los efectos de los agonistas β2.

ISOPROTERENOL+

CORTISOLISOPROTERENOL

RESPUESTA

(%)

log [ ISOPROTERENOL ]

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Figura 10. Potenciación de los efectos inotrópicos del isoproterenol por el cortisol (inhibición de la captación extraneuronal). Efectos sobre sistema nervioso central Estos efectos son difíciles de definir, pues no son iguales en todos los pacientes. Generalmente, pueden considerarse como estimulantes, pudiendo producir excitación, cuadros confusionales y alucinaciones (psicosis corticoidea); pero hay pacientes en los que se puede producir un cuadro depresivo. Efectos a nivel gástrico Como inhiben la síntesis de prostaglandinas, se esperaría que los glucocorticoides tengan un riesgo de eventos digestivos serios (por ejemplo, hemorragia) similar al de los antiinflamatorios no esteroides (AINE). Si se asocian GC con AINE, el riesgo de complicaciones digestivas serias se duplica respecto al riesgo debido a AINE solos. LATENCIA Y DURACION DE EFECTO Son diferentes para las distintas drogas. El cortisol es el que tiene menor latencia, la dexametasona la más prolongada y la prednisolona, la metilprednisolona, triamcinolona y el deflazacort ocupan un lugar intermedio. Por este motivo, el cortisol es el fármaco de elección en las emergencias.

Page 18: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

17

La mayor duración de efecto (entre los GC considerados en este capítulo) corresponde a la dexametasona (36 a 72 horas). Los efectos de prednisolona, metilprednisolona y deflazacort duran 12 a 36 horas y los del cortisol, entre 6 y 12 horas.

FARMACOCINETICA

Los glucocorticoides utilizados para efectos sistémicos, tienen suficiente biodisponibilidad como para ser efectivos por vía oral. Su volumen de distribución es de 0,8-1,2 L/kg. El del deflazacort es un poco mayor. En plasma, se unen a una globulina ligadora de corticoesteroides (alta afinidad, baja capacidad) o a albúmina (baja afinidad, alta capacidad). Cuando los niveles de droga son bajos, predomina la unión a la globulina específica. El deflazacort se diferencia de los otros GC, por su menor fracción unida a proteínas y por no unirse a la globulina. Se eliminan por biotransformación (fig. 11 y 12). La reducción del grupo cetona en C3 y C20 es una vía metabólica importante para todos los GC, excepto las acetonidas (utilizadas fundamentalmente en aplicaciones locales) y el deflazacort. La excreción urinaria de GC sin metabolizar es mínima. Algunos glucocorticoides son prodrogas (tabla 1). Generalmente, la prodroga se transforma rápidamente en el metabolito activo. Los niveles séricos de deflazacort (prodroga) son indetectables.

11-CETO 11-OH 17-OH 17-CETO20-CETO 20-OH

GLUCURONIDOSSULFATOS

GC

Figura 11. Biotrasnformación de los glucocorticoides (GC).

Page 19: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

18

Tabla 1. Prodrogas glucocorticoideas y sus metabolitos activos. PRODROGA METABOLITO ACTIVO

Prednisona Prednisolona Metilprednisona Metilprednisolona Deflazacort Deflazacort 21-OH

(desacetildeflazacort)

TIEMPO (horas)

DEFLAZACORT 21-OH (1,9 h)

CORTISOL (1,5 h)

DEXAMETASONA (3 h)

PREDNISOLONA (2,2 h)NIVELES

MEDICOS

REVELATIVOS

100

10

10 1 2 3 4 5 6

Figura 12. Representación esquemática de la velocidad de eliminación de 4 glucocorticoides. Entre paréntesis, las respectivas vidas medias.

REACCIONES ADVERSAS

Reacciones adversas agudas No se conoce una dosis letal de glucocorticoides. La única reacción adversa aguda importante son los cuadros psicóticos antes descriptos. Respecto a la posibilidad de hemorragia gástrica, la relación causa-efecto está en discusión. Reacciones adversas crónicas Aspecto cushingoide (menos frecuentemente Cushing franco), hiperglobulia, tendencia a infecciones, osteoporosis, pérdida de masa muscular, trastornos psíquicos, trastornos digestivos, retención de agua y sodio (con el consiguiente riesgo de aumento de la presión arterial y/o insuficiencia cardíaca, en pacientes predispuestos), alteraciones cutáneas, etc. Los mecanismos ya fueron considerados en la sección de farmacodinamia. El síndrome de

Page 20: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

19

supresión ya fue explicado anteriormente. Los glucocorticoides pueden producir cataratas y aumento de presión intraocular. Algunos pacientes con enfermedades crónicas (asma, reumatismo) se hacen dependientes de los corticoides, dificultando su sustitución por otros fármacos. Los GC son drogas de elevado riesgo fetal. Existe riesgo de síndrome de supresión en el neonato si la madre ha recibido un tratamiento prolongado y se ha comprobado bajo peso del neonato y de la placenta. DOSIS - La secreción diaria de cortisol en condiciones basales es del orden de los 20 mg. Esa debe ser la dosis sustitutiva. - En casos de stress, esa dosis debe incrementarse, llegando hasta los 300 mg/día de cortisol. - Para otros usos no existe dosificación establecida. En cuadros agudos, se emplean dosis muy altas con límites totalmente empíricos. Respecto al horario de administración de los glucocorticoides, no está claro si es ventajoso o no mantener el ritmo circadiano (pico a las 6-8 de la mañana). Faltan ensayos terapéuticos que demuestren que con esta táctica se consiguen mejores resultados y/o menor frecuencia o intensidad de reacciones adversas.

HIPOURICEMIANTES Y ANTIGOTOSOS DIEGO ROSSO Y JOSE TESSLER (†)

En este capítulo se considerarán los fármacos que producen una disminución de los niveles séricos de ácido úrico y los utilizados para tratar el acceso agudo de gota.

FARMACOS HIPOURICEMIANTES

Existen 3 mecanismos por los cuales los fármacos pueden disminuir la uricemia (fig. 1): inhibiendo la síntesis de ácido úrico (alopurinol), acelerando su excreción renal (uricosúricos) o degradándolo directamente a través de la urato oxidasa. ALLOPURINOL El alopurinol es el único inhibidor de la síntesis de ácido úrico que se encuentra en uso terapéutico. Es un análogo de la hipoxantina (fig. 2, A) que tiene cambiada la posición de uno de los nitrógenos del heterociclo (fig. 2, C).

Page 21: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

20

ACIDOS NUCLEICOS

ALIMENTOS PURINAS

HIPOXANTINA

XANTINA ACIDO URICO

ACIDO URICOEN ORINA

ACIDO URICOEN SANGRE

URICOSURICOS

ALOPURINOL

Figura 1. Mecanismos de acción hipouricemiante.

ON

NHN

H

HN

O

NHN

H

HNN

ON

NHN

H

HN

O

O

NHN

H

HNN

O

HIPOXANTINA XANTINA

ALOPURINOL OXIPURINOL (ALOXANTINA)

XANTINO OXIDASA

XANTINO OXIDASA

Figura 2. Estructuras químicas de la hipoxantina (A), la xantina (B), el alopurinol (C) y el oxipurinol (D).

Page 22: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

21

Farmacodinamia Mecanismo de acción A concentraciones bajas, el alopurinol actúa como substrato, por lo que produce una inhibición competitiva de la xantino oxidasa, enzima que oxida la hipoxantina a xantina y la xantina a ácido úrico (fig. 3). Con concentraciones altas la inhibición se hace no competitiva. Al ser substrato de la xantino oxidasa, el alopurinol se oxida a oxipurinol (aloxantina, fig. 2, D), un análogo de la xantina (fig. 2, B) que es un inhibidor no competitivo de esta enzima (fig. 3), menos potente pero de vida media más prolongada. La hipoxantina, que se acumula, es reutilizada para formar ácido inosínico, el que inhibe la utilización del 5-fosforribosil pirofosfato para la síntesis de novo de purinas (fig. 3). Acciones farmacológicas Normalmente, el catabolismo de las purinas tiene como producto final el ácido úrico, siendo bajos los niveles de hipoxantina y xantina. Por acción del alopurinol, aumentan las concentraciones de hipoxantina y xantina (que son muy solubles) y disminuyen las de ácido úrico, que se forma y concentra en los tejidos por debajo de su límite de solubilidad. La reducción de los niveles de ácido úrico: - Favorece la disolución de los precipitados (tofos). - Previene la aparición de los ataques agudos de gota. - Previene la aparición de la nefropatía úrica. De estos efectos efectos surgen sus principales indicaciones: prevención del ataque agudo de gota (cuando con la dieta no se alcanzan a reducir los niveles de ácido úrico) y prevención de la nefritis úrica cuando se administran tratamientos antineoplásicos que causan gran destrucción tumoral y la consiguiente sobreproducción de ácido úrico.

Page 23: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

22

HIPOXANTINA XANTINA

IMP 5-PRPP

Ac. URICO

XANTINO OXIDASA

ALOPURINOL OXIPURINOL

NO COMPETITIVACONC BAJAS: COMPETITIVA

CONC ALTAS: NO COMPETITIVA

Figura 3. Mecanismo de acción del alopurinol. IMP: ácido inosínico; 5-PRPP: 5-fosforribosil pirofosfato. Farmacocinética La absorción es rápida cuando se lo administra por vía oral, con una fracción biodisponible del 67-81 %. La unión a proteínas plasmáticas es, prácticamente, nula y el volumen aparente de distribución es similar al volumen del agua del organismo. Se elimina por biotransformación a oxipurinol, con una vida media de 1 a 1,6 horas al comienzo del tratamiento. Debido a que tanto el alopurinol como su metabolito inhiben a la xantino oxidasa (fig. 2 y 3), la vida media del alopurinol se prolonga. El oxipurinol se excreta lentamente por riñón, por lo que la dosis de la droga madre debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal. Reacciones adversas Las reacciones adversas más frecuentes son las de hipersensibilidad y se registran en un 5 % de los pacientes con función renal normal. Consisten en erupciones máculopapulosas pruriginosas, a veces acompañadas de fiebre y síndrome seudogripal. La frecuencia de estas reacciones aumenta en los pacientes con insuficiencia renal. Con frecuencia parecida se observan síntomas de intolerancia digestiva. Raramente, pueden presentarse leucopenia o ictericia transitoria. Un efecto secundario que puede observarse al comienzo del tratamiento, es el aumento de la frecuencia de ataques agudos de gota, debido a la movilización de los uratos de las articulaciones. Se lo previene con colchicina (ver más adelante).

Page 24: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

23

Está contraindicado en mujeres que amamantan y en los niños, excepto si es necesario asociarlo a tratamiento antineoplásico o en algunos trastornos congénitos del metabolismo de las purinas. Interacciones adversas La principal vía de degradación de la mercaptopurina (6-MP, un citotóxico) es la oxidación catalizada por la xantino oxidasa. Si se administra simultáneamente con alopurinol, la vida media y la toxicidad de la 6-MP aumentan marcadamente, por lo que debe disminuirse al tercio la dosis de 6-MP (o la de su prodroga azatioprina*) Las aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina) pueden producir, entre sus reacciones adversas, un rash, cuya frecuencia aumenta si se la administra junto con alopurinol. Dosis La dosis usual es de 300 mg/día, por vía bucal, pudiendo oscilar entre 100 y 800 mg/día. URICOSURICOS Los uricosúricos son fármacos que disminuyen la uricemia aumentando la excreción de uratos (fig. 1) por disminución de la reabsorción del ácido úrico en el tubo contorneado proximal. Los más empleados son el probenecid, la sulfinpirazona y la benzbromarona. Farmacodinamia En el ser humano, casi todo el ácido úrico filtrado se reabsorbe en el tubo proximal donde, también, se secreta el equivalente al 5 a 10 % de la masa filtrada. Tanto la reabsorción como la secreción están mediadas por portadores. Los uricosúricos son drogas que pueden ser transportados por el mismo portador que el ácido úrico, inhibiendo competitivamente el transporte del metabolito de las purinas (fig. 5) y, por lo tanto, aumentando su excreción. En casos de función renal disminuida (bajo clearance de creatinina) la eficacia de los uricosúricos disminuye o puede llegar a desaparecer, pues al no llegar los fármacos a la luz tubular, no pueden ejercer su acción. La acción de estas drogas termina al suspender la medicación, por lo que deben ser administradas durante toda la vida. No tienen efecto en la gota aguda; su acción es interferida por los salicilatos y las tiazidas (excepto la benzodiarona, fig. 4). Los mismos fármacos compiten por la secreción de ácido úrico. Si las dosis son bajas (niveles séricos bajos) predomina la competición por la secreción de ácido úrico, pudiendo producirse hiperuricemia (fig. 4). * Droga inmunosupresora

Page 25: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

24

REABSORCION DE ACIDO URICO

SECRECION DE ACIDO URICO

ACIDO LACTICO

ACIDO LACTICO ETANOL

AINE ACIDOSBARBITURICOSVARIOS DIURETICOSPENICILINASOTRAS DROGAS ACIDAS

DOSIS SUBTERAPEUTICAS

CELULAS DELTUBULO RENAL

DOSIS TERAPEUTICAS

PLASMA LUZ TUBULAR

COMPITEN

COMPITEN

URICOSURICOS

URICOSURICOSHIPERURICEMIA

AUMENTA PRODUCCION

Figura 4. Acciones de los uricosúricos sobre las células del túbulo contorneado próximal. Efectos de fármacos a este nivel. Diferencias entre las drogas Los uricosúricos se diferencian entre sí por la disminución de la uricemia que se alcanza con dosis terapéuticas, por su duración de acción y la dosis de mantenimiento (tabla 1). Las tiazidas y los salicilatos disminuyen el efecto hipouricemiante.

Tabla 1. Diferencias entre 3 uricosúricos.

PROBENECID SULFINPIRAZONA BENZBROMARONADisminución de

uricemia (%) 30 30 60

Duración de acción (horas)

24 8 48-72

Dosis de mantenimiento (mg)

1500 300 40-80

El probenecid no se comercializa en Argentina. Sulfinpirazona Derivado de la fenilbutazona, sin efecto antiinflamatorio. No se comercializa en Argentina.

Page 26: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

25

Benzbromarona Es un uricosúrico que puede utilizarse en pacientes con función renal disminuida. No compite por la secreción de ácido úrico, sino solamente por la reabsorción. Puede inhibir la síntesis de ácido úrico, pero se requieren concentraciones superiores a las terapéuticas. No se comercializa en Argentina. DROGAS UTILIZADAS PARA EL TRATAMIENTO DEL ATAQUE AGUDO DE GOTA Comprenden a la colchicina, los glucocorticoides y los antiinflamatorios no esteroides. COLCHICINA Es un alcaloide del Colchicum autumnale o azafrán de otoño que se caracteriza por poseer una acción específica sobre el acceso agudo de gota (es prueba diagnóstica*), no actuar sobre otros tipos de dolor y no modificar la uricemia. Su eficacia es mayor cuanto más precoz es su empleo; el paciente mejora en 12 horas y el cuadro remite en 24 a 48 horas. Farmacodinamia Mecanismo de acción En la gota, la colchicina reduce la respuesta inflamatoria a los cristales, disminuyendo su fagocitosis (fig. 5); por esta causa no se produce ácido láctico, el pH no desciende, y no se induce la precipitación de nuevos cristales, que se vería favorecida en medio más ácido (fig. 5). Se une a una fracción proteínica del sistema microtubular y, como consecuencia, se despolimeriza la tubulina, componente principal del citoesqueleto. El resultado es una alteración o interferencia con diversos procesos que requieren intervención de esas proteínas, como la diapédesis, la migración de los gránulos intracelulares, la migración de los neutrófilos, la fagocitosis de los cristales de urato (fig. 5), etc. El mismo mecanismo explica la detención de la mitosis en metafase, debido a la no formación del huso acromático, que también depende de los microtúbulos. Algunos antineoplásicos (vinblastina) tienen un mecanismo de acción similar pero, aparentemente, se unen a sitios distintos de la tubulina. Acciones farmacológicas Por su efecto sobre las proteínas microtubulares, además de interferir con el proceso generador del ataque agudo de gota, la colchicina puede detener la reproducción celular, inhibir la liberación de histamina por los mastocitos, la secreción de insulina por las células β pancreáticas y la movilidad de los gránulos de melanina en los melanóforos. Se observó que mejora la circulación hepática en pacientes con cirrosis biliar primaria, pero no altera la evolución de la enfermedad. * En caso de duda, la mejoría marcada de un dolor articular al administrar colchicina, es diagnóstica de gota. La no respuesta, no descarta el diagnóstico.

Page 27: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

26

Farmacocinética La absorción gastrointestinal de la colchicina es buena y esta vía es preferible a la intravenosa, que produce flebitis local y disimula la intolerancia digestiva, pudiendo intoxicar al paciente. Su unión a proteínas plasmáticas es prácticamente nula y su volumen aparente de distribución es unas 3 veces mayor que el agua corporal. Las mayores concentraciones se observan en riñón, hígado y bazo; prácticamente, no penetra a sistema nervioso central, corazón y músculo esquelético. La colchicina se elimina por desacetilación en hígado, presenta circulación enterohepática y un 10 a 36 % se elimina por excreción renal sin biotransformación. La vida media es del orden de los 20 minutos y se duplica en la insuficiencia renal (no en la hepática), por lo que se debe disminuir la dosis tanto en los pacientes con insuficiencia renal como en los que padecen hepatopatías.

DESCENSODE pH INFLAMACION

TOFO(FORMA

CRONICA)

PRECIPITACION DECRISTALES DE URATO

MACROFAGOCON URATOS

FAGOCITADOS

MIGRACIONNEUTROFILOS

GLICOPROTEINA

FAGOCITOSIS

SECRECION

ACIDOLACTICO

LIBERACION DEMEDIADORES

(UNION A PROTEINASMICROTUBULARES)

ZONA NOVASCULAR

(NO HAYRESPUESTA

INFLAMATORIA)

COLCHICINA

GC

AINE

Figura 5. Mecanismos de acción antigotosa de la colchicina, los glucocorticoides (GC) y los antiinflamatorios no esteroides. Reacciones adversas A dosis terapéuticas sólo tiene toxicidad sobre el aparato digestivo (hiperperistaltismo, diarrea); la diarrea desaparece en cuanto se suspende la administración. A dosis altas puede producir depresión de la médula ósea, hematuria, cilindruria, convulsiones y parálisis. Potencia a los depresores centrales y a los simpaticomiméticos,

Page 28: FARMACOLOGÍA I GLUCOCORTICOIDES · PDF file2 GLUCOCORTICOIDES DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†) Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y

27

pudiendo causar hipertensión. Algunos autores alertaron sobre la posibilidad de producir descendencia con trisomia cromosómica, pero esto no se pudo demostrar. Dosis e indicaciones La colchicina está indicada en el ataque agudo de gota y en la profilaxis de los ataques agudos de gota al comenzar un tratamiento con alopurinol en pacientes con gota, pero no si el inhibidor enzimático se utiliza para prevenir las hiperuricemias secundarias a tratamientos antineoplásicos en pacientes no gotosos.

Se puede administrar por:

- Método rápido. 1 mg/hora hasta: - desaparecer la sintomatología - aparecer diarrea - llegar a 6 mg en el día

LO QUE OCURRA PRIMERO

- Método lento. 4 mg el 1er día; 3 mg el 2d°; 2 mg el 3r°, y seguir con 1 mg/día como dosis de mantenimiento y profilaxis.

Para la profilaxis del ataque agudo de gota en pacientes que iniciarán tratamiento hipouricemiante con alopurinol, la dosis varía entre 0,5 mg 2 a 4 veces/semana y 1 mg/día. La asociación con anticolinérgicos es desaconsejable, porque la desaparición de la intolerancia gástrica puede disimular la toxicidad inicial.

DROGAS HIPERURICEMIANTES La hiperuricemia debida a fármacos (puede o no desencadenar ataques de gota, denominados gota inducida) puede producirse por 2 mecanismos: - Aumento de producción de ácido úrico. Es un efecto secundario a la quimioterapia antineoplásica. - Competición por la secreción tubular de ácido úrico. Este puede ser un efecto adverso de varios grupos de fármacos (fig. 4), mereciendo ser destacados las tiazidas, los diuréticos del asa y la aspirina en su dosificación más habitual. El alcohol induce un aumento de la producción de ácido láctico el que, a su vez, compite por la secreción tubular de ácido úrico (fig. 4).