libro alergia drogas

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Manual de Alergia a Drogas Editor: Dr Edgardo J Jares Editores Asociados: Dr Mario Sanchez Borges Dra Dra Alicia De Falco Dr Juan Carlos Ivancevich Comité de Reacciones a Drogas, Alimentos y Aditivos de la Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica en colaboración con la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología 1

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Manual de Alergia a Drogas

Editor: Dr Edgardo J Jares

Editores Asociados: Dr Mario Sanchez BorgesDra Dra Alicia De FalcoDr Juan Carlos Ivancevich

Comité de Reacciones a Drogas, Alimentos y Aditivos de la Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica en colaboración con la Sociedad Latinoamericana de Alergia,

Asma e Inmunología

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Introducción

Dr Edgardo Jares

Hospital Nacional Alejandro Posadas. Provincia de Buenos Aires, Argentina

[email protected]

Las reacciones adversas a drogas comprenden todos los efectos no terapéuticos de una droga, excepto falla de tratamiento, envenenamiento o abuso de drogas (OMS, 1969)

Las reacciones alérgicas a medicamentos son eventos adversos inesperados producidos por la toma de una droga, que no responden a los sus efectos farmacológicos de la misma, que son impredecibles y que se reproducen con pequeñas cantidades del medicamento involucrado.

En 1955 Brown propuso una clasificación de los efectos indeseables de los medicamentos, que aún tiene uso y vigencia:

A) PREDECIBLES: Relacionadas con la acción del fármaco y dependiente de su la dosis. Se relacionan con los efectos farmacológicos de las drogas en sujetos normales. Representan el 75 a 85% de las reacciones adversas a drogas.

Sobredosificación o toxicidad.

Si bien la administración accidental o deliberada de medicamentos en dosis excesiva no está incluida en la definición de efecto adverso de la OMS, con algunas drogas pueden producirloaproducirse por efectoa acumulativo, y también hay pacientes con defectos en el metabolismo o excresiónexcreción de los medicamentos que pueden presentar efectos tóxicos relacionados con la cantidad de droga en circulación. Ejemplos de estóesto son la administración de antibióticos aminoglucósidose en pacientes con insuficiencia renal, o la inducción de ciertas isoformas de citocromo P450 con detoxificación deficiente. En la toxicidad por paracetamol o acetaminofeno, la droga en metabolizada por N-hidroxilación seguida por dehidratación espontanea para formar N-acetil-p-benzoquinona, probablemente responsable de la hepatotoxicidad.

Efectos colaterales.Son los originados por acciones farmacológicas del medicamento no buscadas o deseadas. Un ejemplo es la somnolencia causada por los antihistamínicos H1 de primera generación, o el temblor muscular por fenoterol.

Efectos secundarios.Relacionados a la acción farmacológica del medicamento, por ejemplo, diarrea por antibióticos (disbacteriosis), o candidiasis bucal por administración de budesonida; o relacionado a droga y enfermedad: rash morbiliforme en pacientes con mononucleosis aguda que reciben ampicilina.

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Interacciones farmacológicas:

Por ejemplo la administración prolongada de fenobarbital aumenta la depuración hepática de numerosas drogas, por ejemplo corticoides, o la producción de arritmias por QT prolongado con la administración de terfenadina junto a ketoconazol.

B) NO PREDECIBLES: No relacionadas con la dosis ni acción del fármaco, sino más bien de la respuesta del individuo. Comprenden el 25% del total de reacciones adversas a medicamentos, sin embargo son las que más frecuentemente ponen en peligro la vida del paciente.

Intolerancia. Efecto secundario a dosis sub-terapéuticas. Por ejemplo la mayoría de los pacientes desarrollan tinnitus por la administración de altas dosis de salicilatos, pero unos pocos lo presentan con dosis habituales de AAS.

Idiosincrasia. Efecto cualitativamente anómalo y sin base inmunológica (por ejemplo anemia hemolítica en pacientes con déficit de 6-glucosa deshidrogenasa cuando reciben primaquina o DAPS.)

Hipersensibilidad. Efecto cualitativamente anómalo y con base inmunológica demostrable. Las reacciones por hipersensibilidad se caracterizan por estar mediadas por un mecanismo inmune específico. Los ejemplos citados a continuación corresponden a los tipos I a IV de la clasificación de Gell y Coombs, pero muchas reacciones son mediadas por mecanismos mixtos y a veces no dilucidados. La mayor parte de los medicamentos son moléculas de bajo peso molecular, menor a 1000 daltons, (excepto proteínas heterólogas, enzimas y algunas hormonas) y no tienen capacidad alergénica de por sisí. Para adquirirla deben unirse covalentemente a proteínas del organismo para estimular el aparato inmunológico. En el proceso de metabolización suelen aparecer grupos químicos que permiten la haptenización. Algunas drogas, como la penicilina se metabolizan en condiciones fisiológicas generando estos grupos reactivos. Otras drogas pueden unirse directamente al receptor de células T activando la respuesta inmunológica.

o Mediada por IgE (anafilaxia por penicilina)o Mediada por anticuerpos citotóxicos (anemia hemolítica por quinidina)o Mediada por complejos inmunes (enfermedad del suero por cefalexina)o Mediada por células T, hipersensibilidad retardada (dermatitis de

contacto por lidocaíina)

Pseudo alergia. Lliberación directa de mediadores celulares o activación de complemento por mecanismos no inmunológicos.

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Características de las reacciones de hipersensibilidad a medicamentosLA I. Características de las reacciones por hipersensibilidad1. Son distintas de las acciones farmacológicas conocidas de la droga2. Existe un contacto previo con el fármaco implicado3. Sus manifestaciones clínicas deben ser las propias de las reacciones de hipersensibilidad conocidas4. Son recurrentes ante nueva exposición al alergeno5. La reacción debe mejorar al retirar el fármaco6. La reacción es reproducible con dosis mínimas del medicamento7. Pueden presentar reactividad cruzada con fármacos de estructura similar

Las reacciones adversas a medicamentos has escalado posiciones como productoras de patología en las últimas décadas, merced al importante aumento de la disponibilidad y utilización de medicamentos por parte de la población. Estas reacciones colocan a los profesionales de la salud ante una paradoja, dado que muchas veces en nuestra indicación terapéutica la causante de estas afecciones. Casi cualquier medicamento puede producir estas reacciones.

Un problema frecuente que enfrentamos quienes tratamos estas reacciones es la atribución de la sintomatología a la medicación administrada. Para esto la historia clínica, con especial énfasis en la relación temporal entre la toma o aplicación del agente sospechoso y la aparición de los síntomas. Estas características están ampliamente detalladas en el capítulo de Historia Clínica en alergia a drogas. Entre los medios complementarios de diagnóstico la determinación de IgE específica in vitro está disponible sólo para pocas drogas, especialmente los derivados de penicilina. Entre los estudios in vivo las pruebas cutáneas de lectura inmediata tienen aplicación en aquellas reacciones en las que se sospecha un mecanismo mediado por IgE. Empedrat y col. han publicado un estudio de suma utilidad, que determinó las concentraciones no irritantes de los principales antibióticos por vía intradérmica, inyectando 0,02 ml. Dilución del preparado comercial parenteral

Drogas

1/10 Cefotaxime, cefuroxime, cefazolina, ceftazidima, ceftriaxona, tobramicina, ticarcilina, clindamicina, y gentamicina

1/100 TMP/SMX, levofloxazina y eritromicina1/1000 Nafacilina, vancomicina, y azitromicinaGran variabilidad. No determinada Ciprofloxacina En las dermatitis de contacto se utilizan pruebas de parche con lectura tardía. Para estas últimas se ha publicado un estudio que establece la concentración de medicamentos irritante, capaz de dar reacciones falsamente positivas. Una dilución 1/10 de las mismas es adecuada para estas pruebas. (Tabla 1)

Concentración no irritante, para pruebas de parche .Amoxicilina/ácido clavulánico 25 mg/mlCefotaxime 25 mg/ml

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Cloroquina 5 mg/mlcefotiam: 10 mg/mlCiprofloxacina 0,02 mg/mlCloxacilina 0,02 mg/mlCo-trimoxazol 40 mg/mlDiclofenac 2.5 mg/mlDoxiciclina 2 mg/mlEritromicina 0,5 mg/mlKetoprofeno 2 mg/mlNimodipina 0,02 mg/mlOfloxacina 0,5 mg/mlParacetamol 0,1 mg/mlPenicilina G 500 U/mlPiroxicam 2 mg/mlEspiramicina 375 U/ml

Objetivos: este manual es el resultado de una iniciativa del Comité de Reacciones Adversas a Drogas, Aditivos y Alimentos de la Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica, junto al Comité homónimo de la Sociedad Latinoamericana de Alergia Asma e Inmunología, para brindar a la comunidad médica una herramienta práctica para el reconocimiento y manejo de estas reacciones.

BibliografíaBarbaud, p. Trechot, S. Reichert-Penetrat, N. Commun, A. Schmutz J. L. Relevance of skin tests with drugs in investigating cutaneous adverse drug reactions Contact Dermatitis, 2001, 45, 265–268Brown, E.A. Problems of drug allergy. 1955, JAMA,157;814De Swarte R.D. “Drug Allergy” Chapter 16. Allergic diseases. Patterson R. 1993, Lippincont Company, 4th edition.Hernandez Garcia J, Manual Práctico de Alergia a Drogas, 2005, Diego Martin editores, Murcia, españa.Empedrad R, Darter AL, Earl HS, Gruchalla RS. J Allergy Clin Immunol 2003;112:629-30

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Metódica diagnóstica en alergia a fármacos

Negro Álvarez JM,

Hernández García J.

Servicio de Alergología. Hospital Universitario “Virgen de la Arrixaca”. Murcia

(España).

E-mail: [email protected]

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Al establecer un orden jerárquico en importancia para el estudio de un paciente

presuntamente alérgico a fármacos, la anamnesis es la “reina” de todas ellas,

quedando las demás supeditadas a lo que nos diga la misma. La historia clínica nos

indicará si existe o no enfermedad alérgica y nos orientara con bastante fidelidad

hacia su diagnóstico etiológico; el resto de las exploraciones que hagamos no harán

masmás que confirmar, en la mayoría de las ocasiones, lo que ya presumíamos por la

anamnesis.

Es esencial recoger la Historia Clínica de la forma masmás detallada posible,

sin prisas, con paciencia, de forma minuciosa y exhaustiva, con tiempo por delante,

insistiendo una y otra vez en todos los puntos.

¿Cómo realizar la anamnesis?

En nuestra experiencia, la mejor forma de recoger una buena historia clínica es

“dejando hablar” primeramente al enfermo o, si se trata de un niño, al familiar

masmás próximo. Una vez que nos ha referido su problema, dirigimos muy

directamente nuestro interrogatorio hacia una serie de datos que consideramos

fundamentales para hacer el diagnostico etiológico.

¿Qué datos nos puede proporcionar la anamnesis?

La historia clínica nos orientará acerca de los siguientes puntos:

Identificación de la reacción como presuntamente alérgica, descartando

aquellas que puedan deberse a otros mecanismos.

El tiempo transcurrido y número de dosis administradas hasta que ha

aparecido la reacción.

La enfermedad por la que se prescribió el medicamento, que nos puede

orientar hacia el medicamento prescrito en el caso de que el paciente no

lo recuerde.

La relación detallada de todos los fármacos que tomaba el paciente en el

momento de iniciarse el cuadro clínico.

La patocronia entre la administración de los fármacos y la aparición del

cuadro clínico.

El tipo de cuadro clínico que ha presentado el paciente. Algunos

medicamentos producen ciertas reacciones alérgicas con la frecuencia

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suficiente, como para que si nos encontramos ante una de ellas,

pensemos que ese fármaco es el responsable del cuadro clínico, como

por ejemplo el asma inducido por AINEs, o el exantema fijo inducido

por pirazolonas.

Tiempo transcurrido desde la última reacción.

Si desaparecieron los síntomas una vez suprimida la administración del

fármaco.

Las drogas que el enfermo ha tolerado con posterioridad a la reacción,

sobre todo las de estructura química similar, o que presentan

sensibilidad cruzada con la sospechosa, ya que, nos permitirá en muchas

ocasiones descartar como medicamento responsable de la sensibilización

a una o más familias farmacológicas.

Todos estos datos pueden ser suficientes, en bastantes casos, para

descubrir el medicamento responsable de la reacción referida por el paciente.

Finalmente, también tendremos en cuenta al realizar la anamnesis, que en los

pacientes que no han tomado previamente el medicamento, es raro que se presente la

reacción antes de una semana de tratamiento continuo, pero que, posteriormente,

puede aparecer en cualquier momento, aun después de transcurridos varios meses o

años de su administración continuada o intermitente. Es preciso tener en cuenta que

los pacientes pueden haber estado en contacto con el fármaco de forma inadvertida,

como betalactámicos en la leche, etc.

Si el medicamento se administra junto con un vehiculovehículo destinado a

retrasar su absorción (benzatina, etc.), con la siguiente liberación lenta de la droga, la

reacción alérgica puede manifestarse semanas o hasta meses después de haber

interrumpido su administración. En estos casos, se deberá extremar al máximo la

anamnesis, pues de no hacerlo así puede pasar inadvertida la verdadera droga causante

de la enfermedad alérgica.

Cuando a pesar de todo no conseguimos filiar a la droga responsable,

tendremos que recurrir a la realización de las tan conocidas “pruebas cutáneas”,

e insistirnos en que nunca deberán hacerse como primera medida de

diagnóstico, sino en función de una historia clínica previa.

Al realizar las pruebas cutáneas con medicamentos tal y como se presentan en

el comercio, habremos de tener muy en cuenta los siguientes hechos:

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1) Al ser haptenos la mayor parte de los fármacos, en la inmensa mayoría de

las ocasiones obtendremos un resultado negativo, sin que por ello podamos

excluir la existencia de una sensibilización.

2) Su realización puede resultar sumamente peligrosa, ya que puede

reproducirse el cuadro clínico que motivo la consulta del enfermo,

revistiendo los mismos caracteres de gravedad, o incluso mayores.

3) Pueden obtenerse reacciones positivas inespecíficas, sobre todo, con la

intradermorreacción, bien porque se trate de una droga liberadora de

histamina (sin reacción antigenoantígeno-anticuerpo) o por efecto tóxico

y/o irritativo.

Metódica para el diagnóstico de alergia a fármacos

Aunque son múltiples las técnicas complementarias que han sido preconizadas

para el estudio de alergia a drogas, la metódica que actualmente utilizamos en nuestro

Servicio es la siguiente:

1. Anamnesis detallada y bien dirigida. En ocasiones ya tendremos el

diagnóstico.

2. Informar al paciente y firma del Consentimiento Informado.

3. Pruebas cutáneas:

De hipersensibilidad inmediata:

Epicutánea (en ocasiones).

Prick-test. Es la que habitualmente utilizamos.

Intradermorreacción (según fármaco y con las

diluciones adecuadas).

De hipersensibilidad tardía:

A veces. intradermoreacción con lectura a las cuarenta

y ocho horas.

Parche y fotoparche.

4. Cuantificación de IgE específica mediante ImmunoCAP system de

Pharmacia: peniciloil G y V, amoxicilina, cefaclor, insulina, etc.

5. Prueba de exclusión con los fármacos menos sospechosos de ser

responsables de la reacción.

Oral (dosis progresivamente crecientes).

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Parenteral (diluciones progresivamente menores).

6. Pruebas de provocación:

Oral (dosis progresivamente crecientes).

Parenteral (diluciones progresivamente menores).

7. En ocasiones pruebas de reprovocación a las 3-4 semanas.

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Glosario

Cellular Allergen Stimulation test (CAST). Cuantifica la liberación de

sulfidoleucotrienos (LTC4 y sus metabolitos LTD4 y LTE4) a partir de los leucocitos

sanguíneos tras su incubación con los fármacos. En opinión de la European Network

for Drug Allergy (ENDA) hacen falta más estudios que validen la utilidad del método.

Cytometric basophil activation test (FLOW-CAST o BASOTEST). Se basa en la

evaluación citométrica de CD63 en basófilos sanguíneos tras la incubación de éstos

con fármacos. Son necesarios más estudios que validen la utilidad del método.

Epicutánea: depositar una gota del medicamento sospechoso en la piel del antebrazo

del sujeto presuntamente alérgico. La lectura se realiza a los 15-20 minutos y se

considera positiva cuando aparece un halo eritematoso, aunque en ocasiones puede

aparecer un habón.

ImmunoCAP-System de Pharmacia. Es un Fluoroenzimo-inmunoensayo que permite la

cuantificación de IgE sérica específica. Es menos sensible que las pruebas cutáneas.

ImmunoCAP Triptasa. Es un test in vitro que mide el nivel de triptasa liberada por los mastocitos en el suero humano. Se han encontrado niveles elevados de triptasa en sangre tras anafilaxia por medicamentos.

Intradermoreacción. Se utiliza una jeringa desechable de 1 ml, con aguja de bisel corto

(120,4 mm, nº 27), que se llena con 0,1 a 0,2 ml de la solución a probar. Se expulsa

completamente el aire de jeringa y aguja. La inyección se realiza en la superficie volar

del antebrazo, la jeringa en un ángulo de 45º con la superficie cutánea y el bisel hacia

abajo, de cara a la piel. El bisel debe penetrar completamente entre las capas de la piel,

dejando fuera el resto de la aguja. A continuación se presiona suavemente el émbolo con

lo que, al introducirse el líquido, se formará una pápula que deberá alcanzar unos 3 mm

de diámetro.

En caso de que no se forme pápula o penetre una burbuja de aire, deberá retirarse

la aguja e intentar la prueba en otro sitio. El volumen inyectado viene a ser de 0,02 a

0,05 ml. La lectura se realiza alrededor de 15 minutos después de la inyección. Se

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compara el tamaño de la pápula producida por el alergenoalérgeno con la de los

controles de positividad y negatividad,

Puntura: Se coloca una gota del fármaco sobre la piel y, acto seguido, se pasa una

lanceta, verticalmente en relación a la superficie cutánea, a través de la gota del fármaco

hasta el interior de las capas superficiales de la piel, sin llegar a sangrar, retirándola al

cabo de un segundo (Normas de la EAACI). Para evitar el sangrado, se utilizan lancetas

con punta de 1 mm (lancetas de Morrow-Brown, Østerballe, Dome-Hollister Stier o

similares). La lectura se realiza entre 10 y 15 minutos después de su realización.

Habitualmente, se miden (directamente o tras transferencia a papel mediante cinta

adhesiva) el diámetro mayor y su perpendicular por el punto medio, calculando la

semisuma de ambos. Para mayor precisión puede marcarse el contorno de la pápula con

un rotulador de punta fina y transferirlo a papel mediante cinta adhesiva (Scotch Magic,

3M). Según la normativa de la EAACI, se considera una prueba como positiva si este

valor es igual o superior a 3 mm.

En la punción modificada (prick-test), la lanceta (puede usarse, igualmente,

aguja hipodérmica 1228, nº 27) se pasa también a través de la gota del extracto y se

inserta en ángulo de 45º dentro de la piel. Según se retira, se levanta ligeramente la piel,

con lo que se produce una mínima lesión cutánea, que deberá ser lo suficientemente

superficial para no producir hemorragia

Pruebas cutáneas. La prueba cutánea de lectura inmediata consiste en la reproducción

de una reacción de hipersensibilidad de tipo inmediato, mediante la introducción en la

piel de una pequeña cantidad del alergenoalérgeno sospechoso. En el caso de β-

lactámicos, el 30% de los pacientes alérgicos no pudieron ser diagnosticados mediante

pruebas cutáneas. Estudios retrospectivos han demostrado que a mayor intervalo entre la

reacción y el estudio, menos posibilidad de encontrar una prueba positiva.

Prueba del parche: Sólo es útil en reacciones a fármacos en los que se sospecha que

están mediadas por un mecanismo de hipersensibilidad retardada. En el caso de

tratarse de una fotodermatitis, debe de realizarse una prueba del fotoparche.

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Test de Degranulación de Basófilos (TDB): Cuando se incuban basófilos de pacientes

alérgicos, con el alergenoalérgeno específico al que están sensibilizados, se produce una

degranulación y se puede cuantificar el % de los degranulados. Actualmente no es una

técnica en uso por múltiples motivos.

Test de liberación de histamina (TLH). Cuando se incuban basófilos de pacientes

alérgicos, con el alergenoalérgeno específico al que están sensibilizados, se produce una

degranulación y por tanto liberación de mediadores, entre ellos la histamina, que puede

ser medida por métodos fluorimétricos o de radioinmunoanálisis. El elevado coste del

equipo, unido a que en la mayoría de las ocasiones los fármacos actúan como haptenos

hacen que no se utilice en la práctica clínica diaria.

Test de Transformación Linfoblástica (TTL). Basado en la proliferación de leucocitos

tras su incubación con los fármacos supuestamente responsables de la reacción adversa.

Aunque recientemente Pichler y cCols. han vuelto a “resucitar” esta técnica, son

necesarios más estudios que la avalen.

3gAllergy. Técnica de nueva generación que sustituye al Immulite 2000 y 2500 en la

cuantificación de IgE sérica específica, desarrollada por Diagnostic Products

Corporation (DPC). Tiene limitaciones similares a las del ImmunoCAP-System de

Pharmacia.

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Bibliografía recomendada

Aberer W, Bircher A, Romano A, Blanca M, Campi P, Fernandez J, Brockow

K, Pichler WJ, Demoly P for ENDA*, and the EAACI interest group on drug

hypersensitivity Drug provocation testing in the diagnosis of drug

hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy 2003; 58: 854-63.

Brockow K, Romano A, Blanca M, Ring J, Pichler W, Demoly P. General

considerations for skin test procedures in the diagnosis of drug

hypersensitivity. Allergy 2002; 57: 45-51

Hernández García J. Manual práctico de alergia a fármacos. Murcia: Diego

Marin 2005.

Pichler WJ, Tilkch J. Torres MJ, Blanca M, Fernandez J, Romano A, Weck A,

Aberer W, Brockow K, Pichler WJ, Demoly P, for ENDA, the EAACI interest

group on drug hypersensitivity. Diagnosis of immediate allergic reactions to

beta-lactam antibiotics. Allergy 2003; 58: 10: 961-1082.

Comité de Alergia a Medicamentos de la Sociedad Española de Alergología e

Inmunología Clínica. Alergia a medicamentos. Madrid: Sanidad Ediciones

2005.

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REACCIONES A INHIBIDORES DE CICLOOXIGENASA-1

Anahi Yañez, MD

Servicio de Alergia e InmunologiaHospital Aeronautico Central. Buenos Aires. [email protected]

Los inhibidores de ciclooxigenasa-1 (COX-1) son anti-inflamatorios no esteroideos que ejercen sus efectos inhibitorios a través de las acciones de la enzima COX-1. Se clasifican según el tipo de Inhibición:

1-Inhibidores específicos de COX 1: Acido Acetil SalicilicoSalicílico (AAS) a bajas dosis.

2-Inhibidores no específicos (inhiben COX 1 y COX2): AAS a altas dosis, indometacina, piroxicamn, naproxeno, ibuprofeno, diclofenac.

3- Inhibidores pobres de COX1 y COX 2: paracetamol, salicilatos.El paracetamol o acetaminofen, es un inhibidor pobre de COX, que suele ser tolerado en pacientes sensibles a aspirina. Sin embargo, pueden presentar reacciones de intolerancia a altas dosis (>650mg). Reactividad cruzada entre Acetaminofen y otros AINES: (0 a 34%) se aconseja evitar dosis >1000 mg en pacientes sensibles a AAS.

Incidencia: La incidencia de la hipersensibilidad del ASA en la población en general oscila en diversos estudios entre 0.6-2.5%, y en adultos con asma entre 4.3-11%. La incidencia de reacciones a inhibidores de COX-1 en la población general no se conoce.

Manifestaciones clínicas: Las reacciones adversas a aspirina y a AINEs pueden tener diversa presentación clínica. Las dos presentaciones clínicas más comunes de la hipersensibilidad a aspirina son: enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina –AERD (siglas en inglés) y urticaria/angioedema.

Diagnóstico: el diagnostico de hipersensibilidad a AAS estaestá basado en la historia de reacciones adversas precipitadas por AAS y otros AINEs. El diagnostico definitivo solo es realizado a través de pruebas de provocación, no hay pruebas in vitro confiables.

. Existen 4 tipos de pruebas de provocación según la vía de administración: oral, inhalada, nasal e intravenosa; esta última sólo se emplea ocasionalmente, cuando se usa indometacina.

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La prueba de provocación oral, es el referente standardestándar para el diagnostico, realizadas por médico especialista entrenado. Las pruebas orales son las que se aplican más comúnmente; se comienza con placebo y posteriormente se indican dosis crecientes de aspirina (usualmente 27, 44, 117, 312 mg cada 90 a 120 minutos, hasta 300 o 600 mg. Una reacción positiva se define en presencia de un descenso de por lo menos un 15% en el FEV1 en combinación con síntomas de obstrucción bronquial y nasal e irritación ocular.

En pacientes con hipersensibilidad a AAS y una convincente historia de repetidas reacciones adversas a drogas, la confirmación a través de pruebas de provocación no es necesaria.

ESQUEMA DE PRUEBA DE PROVOCACIÓN ORAL CON AAS

Dosis Dosis acumulada10 mg (opcional) 10 mg*27mg 37 mg44 mg 81 mg117 mg 198 mg312 mg 500 mg

Mecanismo: Los mecanismos exactos de la intolerancia del AAS y otros AINEs, siguen siendo confusos, existe evidencia que la patogénesis de la intolerancia del AAS estaestá relacionada con el metabolismo anormal del ácido araquidónico, implicando la vía de la lipoxigenasa y ciclooxigenasa con aumento de la síntesis de leucotrienos existiendo escasa evidencia que el mecanismos sea a través de una reacción medida por IgE

Manejo:

Evitación de aspirina y AINE

En caso de necesidad, el paracetamol habitualmente se tolera bien aunque en un tercio de los sujetos con AERD se observa reactividad cruzada con esta droga, cuando se la usa en dosis de 1 000 a 1 500 mg. Los pacientes pueden recibir salicilato de sodio, salicilamida y dextropropoxifeno, entre otros fármacos; lamentablemente todos ellos tienen menor eficacia analgésica y sólo un leve efecto antiinflamatorio. El tramadol, y otros analgésicos de acción central son bien tolerados por estos pacientes, pero no tienen actividad antiinflamatoria.

. Cuando un paciente con AERD requiere tratamiento con estos fármacos, el profesional puede optar por un inhibidor selectivo de la COX-2, pero los efectos prolongados de este tratamiento aún no se han establecido. En caso de necesidad imperiosa de aspirina, el paciente debe ser sometido a un protocolo de desensibilización.

Los modificadores de leucotrienos podrían tener un efecto beneficioso a largo plazo en estos pacientes, independientemente de la gravedad de la enfermedad; aun así esta

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terapia no les permite recibir aspirina o AINE sin riesgos. . En este contexto, la educación es fundamental

Desensibilización con aspirina

Las personas que requieren inevitablemente esta medicación – pacientes con artritis, enfermedad arterial tromboembólica o después de infarto de miocardio– pueden ser sometidos a un protocolo de desensibilización en el ámbito hospitalario. El esquema incluye la ingesta de dosis crecientes de aspirina en el transcurso de 2 a 3 días, hasta un máximo de 325 a 650 mg. Luego se sigue el tratamiento con 80 a 325 mg por día. Después de la desensibilización con aspirina se registra mejoría significativa de los síntomas nasales, olfato, número de infecciones sinusales, síntomas de asma y visitas de urgencia e internaciones por asma. Asimismo, la demanda de corticoides se reduce notablemente. El estado de tolerancia puede mantenerse durante tiempo prolongado mediante la administración de aspirina en intervalos apropiados. Sin embargo, cuando el paciente interrumpe la ingesta de la droga durante varios días, la sensibilización al fármaco revierte y una nueva exposición puede desarrollar síntomas nuevamente.

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Page 19: libro alergia drogas

REACCIONES A INHIBIDORES DE CICLOOXIGENASA-2

Dr. Mario Sánchez Borges

Servicio de Alergología e Inmunología Clínica, Centro Médico Docente La Trinidad y Clínica El AvilaÁvila, Caracas, Venezuela.

[email protected]

Los inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) son anti-inflamatorios no esteroideos de reciente introducción que ejercen sus efectos inhibitorios en forma selectiva mientras no interfieren las acciones de la enzima COX-1. Se clasifican en dos grupos:

1. Inhibidores preferenciales: Nimesulide, Meloxicam.2. Inhibidores específicos (Coxibs): Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib,

Parecoxib, Etoricoxib, Lumiracoxib). El incremento de eventos adversos cardiovasculares aparentemente inducido por los Coxibs ha limitado su utilización por períodos prolongados, y en algunos países el Rofecoxib y el Valdecoxib han sido retirados del mercado.

Incidencia: La incidencia de reacciones a inhibidores de COX-2 en la población general no se conoce. En pacientes con hipersensibilidad cutánea (urticaria y angioedema por AINEs clásicos):

Droga %Nimesulide 23.3Meloxicam 15.4Celecoxib 11.2Rofecoxib 1.6Valdecoxib 4.0Parecoxib 0Etoricoxib 7.1

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En pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA, asma con intolerancia a aspirina): Reacción parcial cruzada respiratoria con Nimesulide y Meloxicam si se administran en dosis altas. La mayoría toleran los coxibs. Sin embargo, se han reportado algunos pacientes con EREA que desarrollan reacciones respiratorias de mecanismo incierto cuando reciben coxibs.

Factores de riesgo para reacciones cutáneas: Intolerancia a AINEs clásicos. Mayor riesgo en pacientes intolerantes a inhibidores débiles de COX-1.

Manifestaciones clínicas: Múltiples presentaciones que incluyen:Urticaria y angioedema.Necróolisis epidérmica tóxica (reportada más frecuentemente con Celecoxib).Síndrome de Stevens-Johnson (reportado más frecuentemente con Celecoxib).Erupción morbiliforme. Eritema multiforme.Fotosensibilización.Vasculitis.Erupción fija por drogas.Dermatitis por contacto.Erupciones vesiculobullosas.Dermatitis exfoliativa.Eritema nodoso.Erupción maculopapular.Síndrome de Sweet. Pustulosis exantematosa.Pseudoporfiria.Erupción liquenoide. Reacciones anafilácticas y anafilactoides (reportadas más frecuentemente con Celecoxib).

Diagnóstico: Prueba de provocación oral, realizada por médico especialista entrenado.

Mecanismo: Desconocido. Aunque se ha descrito para otros AINEs, no existen evidencias definitivas de sensibilización específica mediada por IgE para coxibs.

Manejo: Los coxibs han sido descontinuados en muchos países por su toxicidad cardiovascular. Por lo tanto, en la actualidad la alternativa para pacientes con hipersensibilidad cruzada a inhibidores de COX clásicos es realizar pruebas de provocación con los inhibidores preferenciales, e indicar tratamiento según los resultados de dichas pruebas. Si el paciente no tolera ambas drogas, nimesulide y meloxicam, deben evitarse todos los AINEs y utilizar analgésicos que no inhiban a la ciclooxigenasa, tales como los opiáceos.

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Dra Nora Cristina GiovinoDra Adriana [email protected]

ANESTÉSICOS LOCALES Y GENERALES

INTRODUCCIÓN

Las reacciones anafilácticas en anestesia son una preocupación constante para los médicos, ya que no es posible predecir que pacientes son susceptibles a desencadenarla y éstos presentan, además, una morbimortalidad elevada.Todas las sustancias utilizadas en el período perioperatorio tienen cierto riesgo histaminoliberador y sensibilizante. Los relajantes musculares son los más implicados.La frecuencia de anafilaxia es muy variable y oscila entre 1:4000 a 1:23000 anestesias. La mortalidad es del 3 al 9% y la morbilidad 10 veces superior.La sintomatología clínica varía desde reacciones leves hasta shock anafiláctico y paro cardíaco.El diagnóstico a efectuar ante una reacción alérgica, debe basarse en estudios inmediatos, para averiguar el mecanismo responsable de la reacción y estudios retardados, a fin de identificar el o los agentes responsables y saber cuáles serán los fármacos seguros a usar en el futuro.La prevención se apoya fundamentalmente en el reconocimiento preoperatorio de los pacientes y la aplicación de una profilaxis farmacológica, apoyada en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos, causantes de las reacciones anafilácticas.Los principales agentes usados para la inducción de la anestesia son bloqueantes neuromusculares (relajantes musculares: RM), hipnóticos, morfinomiméticos, neurolépticos y benzodiacepinas. Otras drogas incluyen: Sustitutos del Plasma, tales como: gelatinas fluidas o dextrán, látex, óxido de etileno, protamina.

ANESTÉSICOS LOCALES

Los anestésicos locales son fármacos cuya principal acción consiste en un bloqueo local y reversible de la conducción, mediante la reducción de la permeabilidad de la membrana celular para el sodio, a nivel de las terminaciones nerviosas, produciendo una disminución del tono motor y de la sensibilidad en la zona aplicada.

Farmacología:

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PH en los tejidos. El mismo debe ser “neutro” (ya que tanto el medio ácido como el básico retardan la metabolización del anestésico). Circulación sistémica . Si se inyectara en un vaso sanguíneo, no pasa a la terminación nerviosa y puede producir un cuadro tóxico. Dilución excesiva del fármaco en líquidos titulares.

Los anestésicos locales van a actuar a nivel sistémico mediante: Vasodilatación periférica al deprimir el músculo liso. Descenso de la contractilidad por depresión de la excitabilidad cardiaca.

Clasificación:Están compuestos por:

Porción lipofílica: Tipo “éster”.Tipo “amida”. Cadena intermedia. Porción hidrofílica

Estructura química:Hay dos familias de anestésicos locales (de acuerdo a su porción lipofílica)

Grupo I: Éster Ácido Benzoico Grupo II: Amida Benzocaína. Aromáticos: Butacaína. Articaína. Clorprocaína. Bupivacaína. Hexilcaína. Dibucaína. Larocalina. Etidocaína. Cocaína. Lidocaína (Xylocaína). Piperocaína. Mepivacaína (Carbocaína). Procaína (Novocaína). Prilocaína. Procainamida. Amidricaína. Carticaína. Propoxycaína. Tiofénicos: Tetracaína. Alfacaína.

Los anestésicos locales del grupo Ester éster se caracterizan porque son hidrolizados por la enzima pseudocolinesterasa, desdoblándolo en ácido paraaminobenzoico (PABA). La mayor parte de las reacciones alérgicas provocadas por los anestésicos, se deben a cuadros de hipersensibilidad frente a dicho ácido.Los anestésicos del grupo Amida se caracterizan porque son escasamente alergénicos y son los más usados en la actualidad.

Incidencia:

2 a 3 % de las anestesias locales. Las reacciones alérgicas verdaderas exceden raramente el 1% de todas las reacciones.Las reacciones adversas son muy frecuentes, sin embargo, es rara, casi excepcional, la "alergia" a estos productos. Es mucho más frecuente la aparición de reacciones

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adversas por mecanismos no inmunológicos. Fundamentalmente de causa tóxica o psicomotora.

Factores de riesgo:

“Dermatitis de contacto”, por aplicación de drogas anestésicas tópicas por largo tiempo.

Alergia a anestésicos locales:

En la clínica diaria es frecuente la consulta de pacientes que temen ser alérgicas a éstos, por haber padecido en alguna ocasión, por ejemplo, durante una intervención odontológica, un cuadro sistémico de mareo, decaimiento, taquicardia, hipotensión. Estudios realizados por Schuatz, Shazo o Chandler, nos demuestran que la mayor parte de estos cuadros son “vagales” o “tóxicos”. Además debe descartarse los casos de hipersensibilidad frente a otros componentes del preparado como parabenos (conservantes) o bisulfitos.

Antígenos responsables:

Los Parabenos (Metilparabeno y Propilparabeno) provocan cuadros de hipersensibilidad retardada.Están relacionados con el PABA y van a dar reacciones cruzadas con otros preparados que lo contengan en su composición. Se diagnostica por Prueba de parche y pueden obtenerse resultados positivos o negativos para parabenos y anestésicosLos bisulfitos se utilizan como estabilizantes del vasoconstrictor añadido y se han descripto cuadros urticarianos.

Anticuerpos implicados en las reacciones inmunológicas:

1- No se ha descripto la presencia de IgE específica, existen muy pocas evidencias al respecto.2- Anticuerpos IgM o IgG: luego de administrar anestésicos locales, puede presentarse en forma inmediata cuadros de urticaria y/o prurito, hipotensión y disnea, que ocurre a veces con un descenso importante de C4 (menor de C3), asociado en ocasiones con cuadro autoinmune concomitante (AR), con presencia de Inmunocomplejos circulantes (IgG).3- Hipersensibilidad celular: mecanismo más frecuente en las reacciones alérgicas a anestésicos locales. La fracción implicada es la de tipo éster.

Clasificación de las reacciones adversas:

I- Reacciones “no debidas” al anestésico:

A- Psicomotoras: Hiperventilación con parestesias. Síncope vagal.

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Son las más frecuentes. Además hay bradicardia (dato importante para el diagnóstico porque el shock anafiláctico presenta siempre taquicardia). Hipotensión (por vasodilatación periférica).Palidez intensa (diagnóstico diferencial con shock, porque cursa con cianosis). El cuadro desaparece al poner al paciente en decúbito.

B- Hiperestimulación simpática:

Endógena. Exógena.Si tienen origen endógeno (ansiedad con liberación de adrenalina), o exógeno (por exceso de absorción del vasoconstrictor que lleva el preparado), el paciente presenta: ansiedad, temblor generalizado, taquicardia, hipertensión.

C- Trauma operatorio:

En algunos pacientes, se ve en la zona de inoculación, un área inflamada, que puede llegar a la necrosis y se debe a mala técnica de aplicación.

II- Reacciones debidas al anestésico:

A- Reacciones tóxicas: - Afectación cardiovascular.- Afectación del SNC.

Son muy frecuentes en la clínica. Las causas son: cantidades excesivas de anestésico y/o la aplicación incorrecta sobre un vaso sanguíneo (error humano). La clínica cardiovascular se debe al efecto vasodilatador del anestésico: hipotensión, bradicardia.Las manifestaciones del SNC son variables y están relacionadas a la cantidad de anestésico que pasa a sangre. Los síntomas son: hormigueo en los labios, alucinaciones visuales y auditivas, diplopía, nistagmus, náuseas y vómitos. Si los niveles en plasma son importantes puede llegar a paro cardiorrespiratorio.Es importante destacar que los antagonistas del calcio pueden potenciar los efectos tóxicos.

B- Reacciones en personas susceptibles:

- Reacciones de idiosincrasia.- Reacciones alérgicas

Las reacciones alérgicas sólo aparecen en el 1% de los casos. Estas reacciones pueden ser:- Locales: las más frecuentes: cuadros de dermatitis de contacto que se manifiestan con eritema y vesículas con intenso prurito. Las manifestaciones de hipersensibilidad inmediata se presenta como áreas induradas, eritematosas y pruriginosas, que aparecen a los 10 o 15 minutos (nunca antes).

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-Generales: tienen su origen en reacciones de hipersensibilidad mediada por IgE (urticaria, broncoespasmo, shock anafiláctico).

III-Reacciones debidas a adyuvantes o a la inyección: (pero no debidas al anestésico local en sí)

- Drogas asociadas: epinefrina, sulfitos, parabenos, antibióticos, analgésicos.- Enfisema subcutáneo traumático.

Resumiendo:

Tipo I: Shock anafiláctico, urticaria y angioedema. Son excepcionales.Erupciones fijas por drogas: extremadamente raras (Lidocaína, Mepivacaína).Hipersensibilidad retardada (dermatitis de contacto): Es frecuente debido al uso de preparaciones tópicas que contienen anestésicos locales del grupo amida. Los casos de dermatitis de contacto se observan generalmente con cremas antihemorroidales.La reactividad cruzada entre amidas no es frecuente.

Métodos diagnósticos:

1- Historia clínica: detallada, consignando el nombre del anestésico empleado, los síntomas, tiempo de aparición de los mismos, duración y la cantidad. Es de suma importancia.

2- Técnicas in vivo:

Las pruebas cutáneas generalmente se realizan por vía intradérmica, y al igual que ocurre con muchas otras drogas tiene un escaso o nulo valor, con alta incidencia de falsos negativos y falsos positivos, aunque se puede llevar a cabo escarificación, Prick Test o parches. El Prick frecuentemente es negativo.La Intradermorreacción generalmente es falsa positiva en concentración 1/10 y pura. Test del Parche se utiliza para el diagnóstico de las manifestaciones tipo IV (dermatitis de contacto) con ésteres y amidas. Autores como Ruzicka, realizaron estudios comparando prick, intradermorreacción y test del parche en pacientes con hipersensibilidad retardada y concluyeron que no existe riesgo de afectación sistémica, tras la administración del anestésico causante de la reacción tardía.El “Gold Standard” es el Test de Provocación Controlada. La droga utilizada será aquella con la que se obtuvieron resultados negativos en el Prick y en la Intradermorreacción. Si la medicación empleada inicialmente diera positiva se usará otra del grupo opuesto. La prueba se realizará con anestésicos sin aditivos, conservantes ni vasoconstrictores.La administración del anestésico deberá realizarse con intervalos de 15 a 20 minutos.

Pautas de desensibilización:1° Prick No diluido2°S.C. 0.1ml No diluido3°S.C. 0.5ml No diluido

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4°S.C. 1 ml No diluido5°S.C. 2 ml No diluido

Existe otro Protocolo más cauteloso.1° Prick 1gota 1/1002°Prick 1 gota sin diluir3°S.C. 0.1cc 1/1004°S.C. 0.2cc 1/105°S.C. 0.1 sin diluir6°S.C. 0.25cc sin diluir7°S.C. 0.5cc sin diluir8°S.C. 1 cc sin diluir

3-Técnicas in Vitro:

No suelen utilizarse en la actualidad, aunque algunos autores como Allen defiendan estas técnicas con un alto porcentaje de positividad con Test de Transformación Linfoblástica.

Reactividad cruzada de los anestésicos locales:

Los anestésicos del Grupo I (Ester) se desdoblan por la acción de la pseudocolinesterasa en ácido paraminobenzoico. Esto trae como consecuencia que pacientes sensibilizados a dicho ácido presenten reacciones cruzadas con todos aquellos productos que lo contienen. Ejemplo: Colorantes diazoicos. Ácido paraaminosalicílico. Pomadas y cremas con parabenos, cremas con protección solar, Tintas capilares con parafenilendiamina. Sulfamidas. Antidiabéticos orales. Diuréticos tiacídicos.

Terapias alternativas:

Preparaciones “libres” de preservativos. Antihistamínicos deben ser usados con los anestésicos. Analgesia general.

Elección de la droga:

- Los anestésicos del Grupo I son más sensibilizantes que los del Grupo II.- Los anestésicos del Grupo I suelen presentar reacciones cruzadas entre ellos- No existe reacción cruzada entre los anestésicos del Grupo II- No existe reacción cruzada entre ambos grupos- Si conocemos el anestésico desencadenante del cuadro se recomendará el uso de un producto del grupo opuesto

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Actuación frente a Reacciones Adversas a los Anestésicos Locales:

Reacción de Hipersensibilidad:

Ante una reacción de hipersensibilidad local, sea inmediata o tardía, el tratamiento de elección serán los antihistamínicos anti H1 (actualmente se recomienda el uso de los de segunda generación). Este mismo tratamiento se usará en casos de hipersensibilidad inmediata generalizada como la urticaria.

Reacciones Tóxicas:

Si hay excitación del SNC, se deben utilizar barbitúricos de acción corta (diazepamán o tiopentona).Si hay convulsiones se empleará un relajante muscular como la Succinilcolina, previa intubación y oxigenoterapia.Si hay depresión del SNC, intubación, oxigenoterapia, fluidoterapia y vasopresores.

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ANESTÉSICOS GENERALES

INTRODUCCIÓN

Diversos fueron los términos usados para denominar a las reacciones debidas a anestésicos generales. En un principio se las llamó reacciones anafilácticas, pero, después se observó que no siempre era así., por lo que otros autores usaron el término de reacciones anafilactoideasEn realidad, el término de Reacción Anafiláctica, debe ser reservado a aquellos casos en que existe una “certeza diagnóstica”ydiagnóstica “y una evidencia clara del origen inmunoalérgico del accidente, cuando no hay evidencias, es preferible utilizar el término anafilactoide, o el de reacción adversa a anestésicos generales.

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EPIDEMIOLOGÍA:

La frecuencia de las RAA (Reacciones Adversas a Anestésicos Generales) varía, según diferentes autores y las drogas usadas. Los curarizantes y los hipnóticos constituyen la mayoría de los responsables. Dentro de los curarizantes, el suxametonio y el alcuronio son los más frecuentes. En el grupo de los hipnóticos, las reacciones que se producen se deben, generalmente, a propanidida y a alfatesina, siendo menores para el tiopental. En cuanto a prevalencia, hay un aumento del número de accidentes, independientemente del fármaco usado. Fisher en Australia en 1970 demostró una cifra de 1/28000, y luego en 1981, otra de 1/5000. Estas diferencias se explican por los diferentes criterios de selección y a que se mezclaron reacciones mayores y menores. El paro cardíaco debe ser considerado una reacción anafilactoidea y causa un 6-10% de muertes. Otras causas posibles son la mayor utilización de hipnóticos histaminoliberadores y la repetición de la anestesia en el mismo paciente. Las sustancias implicadas, más frecuentes colocan en primer lugar a los anestésicos IV (88%), luego morfínicos (55%), halogenados (49%), curare (47%), suxametonio (33%) y neurolépticos (17%).

MECANISMO DE LAS REACCIONES ADVERSAS A ANESTÉSICOS GENERALES:

1- ANAFILÁCTICAS O INMUNOLOGICAS:

a) IgE o IgG dependientes.b) Otros mecanismos: Activación de la vía clásica del complemento.

2-ANAFILACTOIDES O NO INMUNOLÓGICAS:

a) Liberación directa de histamina.b) Liberación indirecta de sustancias vasoactivas: activación del complemento por la vía alternativa.c) Precipitación fisicoquímica de proteínas y complejos circulantes.

ANTICUERPOS CITOTROPOS IgE O IgG

a) Frecuencia de test cutáneos positivos: Los miorrelajantes dan pruebas cutáneas positivas. También el tiopental y alfatesina. Los miorrelajantes tienen reacciones cruzadas. La prueba cutánea positiva, no implica la presencia de IgE o IgG, ya que dichas drogas pueden ser histaminoliberadoraes.b) Pruebas de degranulación de basófilos y liberación de histamina: los miorrelajantes, como el suxametonio generalmente producen degranulación de basófilos o liberación de histamina.c) Anticuerpos IgE: están presentes frente al alcuronio y a la tubocurarina. Estos anticuerpos pueden estar dirigidos también contra otros miorrelajantes o contra sustancias que contienen amonios cuaternarios, con lo cual existe la posibilidad de reacciones cruzadas. Esto puede explicar ciertas sensibilizaciones en caso de enfermos

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que no recibieron nunca una anestesia general anterior y que sufren un shock anafiláctico, utilizando por primera vez un miorrelajante.

IgG Y ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VÍA CLÁSICA:

Se han detectado anticuerpos IgG en pacientes que han tenido un shock anafiláctico, tras la inyección de tiopental o alfatesina. También puede haber IgG, IgA o IgM frente a dextrán. Cuando ocurre un shock anafiláctico, luego de la administración de dextrán, puede deberse a una activación del complemento, encontrándose niveles elevados de C1q, C4 y C3.

ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA ALTERNATIVA:

El complemento juega un rol importante en el shock anafilactoide, tras la inyección de alfatesina, metohexital o tiopental. Se activa la vía alternativa del complemento a nivel del C3. Disminuye el C3 y se produce C3c durante 24hs. Por eso debe dosarse durante el accidente.

HISTAMINOLIBERACIÓN INESPECÍFICA:

La mayoría de los medicamentos usados en anestesia, y sobre todo el tiopental, el propanidida y la alfatesina, son capaces de inducir histaminoliberación directa, si son inyectados, al igual que los miorrelajantes usados en grandes cantidades (suxametonio, gallamina y D tubocurarina). Por ese motivo existen pacientes que tienen gran facilidad para liberar histamina y mayor tendencia a tener reacciones anafilactoides.

FACTORES FAVORECEDORES DE REACCIONES ADVERSAS A ANESTÉSICOS GENERALES:

En estudios publicados, se ha observado que las reacciones adversas ocurren con más frecuencia en:A) Personas jóvenes entre 30 a 50 años. Infrecuentes en niños, presuntamente por inmadurez del sistema inmune y falta de exposiciones previas. B) Sexo femenino, en relación 4:1C) Personas con antecedentes de atopia, pero no son factores predictivos en anafilaxia graveD) Estados de ansiedad exageradaE) Exposición múltiple a los mismos fármacos, siendo más factible cuando dicha exposición está separada al menos por dos semanas.

FÁRMACOS RESPONSABLES DE LAS REACCIONES DE ANAFILAXIA PERIOPERATORIA

Relajantes Musculares-----------------------------------------------------70.3-81.1 %Látex-------------------------------------------------------------------------+ - 12.6 %Hipnóticos-------------------------------------------------------------------3.6 a 9.2 %Morfínicos-------------------------------------------------------------------1.7 a 2.6 %Benzodiacepinas------------------------------------------------------------1.8 a 2 %

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Neurolépticos----------------------------------------------------------------0.5 %Anestésicos Locales--------------------------------------------------------0.4 a 0.7 %Otros (coloides, antibióticos, etcetc.) ----------------------------------------4.4 a 4.9 %

RELAJANTES MUSCULARES RESPONSABLES DE LAS REACCIONES DE ANAFILAXIA

Suxametonio----------------------------------------------------------------43 a 58.4 %D-Tubocurarina------------------------------------------------------------43 %Vecuronio-------------------------------------------------------------------7.8 a 37 %Atracurio--------------------------------------------------------------------6.8 a 31 %Gallamina--------------------------------------------------------------------5.6 a 29 %Alcuronio-------------------------------------------------------------------7.6 a 11.7 %Pancuronio-----------------------------------------------------------------8.7 a 13.2 %

Todos los fármacos utilizados en la anestesia, incluidos los coadyuvantes (antibióticos, látex, coloides, productos sanguíneos, etc.), pueden estar involucrados en las reacciones de anafilaxia. Los más comunes son los relajantes musculares, luego los hipnóticos. En el caso de los R.M. el más frecuente es el suxametonio. Pero existen variaciones de acuerdo a diferentes autores. Por ejemplo en Francia, están descriptas por Vervloet, quien analiza que en su país hay muchas más reacciones por vecuronio que por atracurio (37% frente al 6.8 %). Las reacciones son habitualmente de intensidad mediana a grave, 8 veces más frecuentes en mujeres que en varones. El 32 % de las reacciones son anafilácticas, es decir mediadas por IgE específica, un 45 % son por histaminoliberación no específica y en el 23 % restante no se identifica el mecanismo. En estudios alergológicos realizados se ha encontrado sensibilidad cruzada entre los R.M. en un 60 a 80 % de los pacientes, debido a que todos ellos tienen en común un anillo cuaternario amonio. Otros productos (cosméticos, tinturas de cabello, pintura de uñas, maquillajes, etc.), también tienen en su estructura un ion amonio, por lo que podrían actuar como “sensibilizante” y explicaría el porqué se producen reacciones anafilácticas en la primera exposición a los R.M. (30 a 40 %) y la mayor frecuencia en las mujeres.En el caso de los barbitúricos, la exposición previa es un factor predisponente. Hay reactividad cruzada entre ellos, debido a que tienen en común un anillo barbiturato. Sólo el 24.8 % de los pacientes tienen explicado y por escrito la naturaleza de su cuadro.Cuando la reacción fue causada por R.M., se deben realizar pruebas cutáneas, a fin de poder administrar el R.M. alternativo. En los pacientes con riesgo de histaminoliberación se debe realizar profilaxis farmacológica, previa a la intervención. Si es posible se realiza anestesia regional y en el caso de requerir anestesia general se administrarán los “anestésicos inhalatorios o bien los IV con menor capacidad histaminoliberadora”.

FÁRMACOS ANESTÉSICOS CON BAJA CAPACIDAD HISTAMINOLIBERADORA:

Hipnóticos Anestésicos LocalesEtomidato LidocainaKetamina Bupivacaíina

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Page 33: libro alergia drogas

Halogenados MórfinicosBenzodiacepinas FentaniloPropofol Alfentanilo

Neurolépticos Relajantes MuscularesDroperidol VecuronioPancuronio

Durante la anestesia, se debe evitar el fármaco causante de la reacción y las sustancias con estructuras químicas similares. Se utilizará el menor número de fármacos posibles

I) RELAJANTES MUSCULARES:

Suxametonio Vecuronio Pancuronio Atracurio Mivacuronio Rocuronio Cisatracurio

Se usan en la anestesia general para lograr relajación muscular. En Francia el suxametonio causa el 43% de todas las reacciones anafilácticas por los R.M., seguido por vecuronio (37 %), pancuronio (13%), alcuronio (7.6%), atracurio (6.8%), gallamina (5.6%).

INCIDENCIA:

Hay un aumento de la frecuencia de shock por vecuronio, debido a que se acrecentó la utilización de esta droga y disminuyó el empleo del alcuronio y la gallamina. En relación a los relajantes musculares, ocurre un shock anafiláctico cada 1000 anestesias generales y causan el 60 al 70% de las reacciones alérgicas que ocurren durante el proceso perioperatorio.

CLÍNICA:

a) General: shock anafiláctico: colapso, arritmia, taquicardia y paro.b) Respiratorio: broncoespasmo.c) Dermatológico y Mucoso: rubor, eritema difuso, urticaria, angioedemad) Digestivo: diarrea.e) Hematológico: coagulación intravascular diseminada.

FACTORES DE RIESGO :

Uso de R.M. con “cadena flexible” Sexo femenino (80% de los casos) Reacciones alérgicas previas a R.M

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS :

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A) Intradermorreacción y/o Prick Test. Debe usarse un R.M. no diluido. Deben utilizarse concentraciones adecuada para los test ID:100ug/ml para suxametonio.200 ug/ml para pancuronio.100 ug/ml para rocuronio.2 ug/ ml para mivacurnio.400 ug/ml para vecuronio.10 ug/ml para atracurio.200ug/ml para cisatracurio.B) RAST (en algunos casos)

MANEJO: Usar la droga alternativa. Usar R.M. seguros tales como el pancuronio, en lugar del suxametonio. No se puede efectuar en la población general una prueba sistemática debido al pobre

valor predictivo positivo de las mismas.

Pacientes con una historia de reacción anafiláctica reciente:

Generalmente se debe a reactividad cruzada entre dos o más R.M. Si la prueba cutánea es positiva, no debe usarse el R.M. estudiado. Si la prueba cutánea es negativa, el agente puede ser administrado, esto significa que

tendrían en este caso, un “buen valor predictivo negativo”. No existen tratamientos preventivos que puedan evitar reacciones anafilácticas.

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II) HIPNÓTICOS:

BARBITÚRICOS:

a) METHOHEXITAL: es un derivado barbitúrico, usado en procedimientos quirúrgicos cortos.

INCIDENCIA:

Sus rangos son amplios entre 1/7000 y 1/23000. El 0.2% ocurre en consultas odontológicas.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

Esencialmente cutáneas y mucosas (prurito, urticaria, sarpullido, edema).Síntomas cardiovasculares.Respiratorios: broncoespasmo.Digestivo: Síntomas poco usuales. Los síntomas son generalmente retardados

MECANISMO:

Liberación de histamina no específica.

MANEJO:

Evitación

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b) TIOPENTAL:

Hipnótico usado frecuentemente como anestésico barbitúrico.

INCIDENCIA:

1/23000 a 1/29000

FACTORES DE RIESGO:

94% con exposición previaSexo femenino 3:1.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:General: shock anafilácticoRespiratorio: broncoespasmo.Cutáneos: eritema generalizado, angioedema, erupción fija por droga.Hematológicos: anemia hemolítica

METODOS DIAGNÓSTICOS:

Prick Test o ID. Dilución 1/1000 a 1/10 con tiopental al 2.5%. RAST: detección de Anticuerpos IgE anti tiopentanos reactivos. Los estudios de inhibición por haptenos son confirmatorios por su especificidad.

MECANISMOS:

Hipersensibilidad Inmediata: mediada usualmente por IgE. Determinantes alergénicos: anillo central de pirimidina junto a los grupos pentil y etil. Posible participación de liberación no específica de histamina.

MANEJO:

Evitación.

c) FENOBARBITAL:

El Prick se realiza con una concentración 200 mg/ml. Se puede realizar provocación oral a dosis progresivas.

NO BARBITÚRICOS:

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a) CREMOFOR E.L.: Usado como solvente para algunos hipnóticos no barbitúricos. Fue reemplazado por otra solución lipídica y muchas reacciones anafilactoideas previas desaparecieron.

INCIDENCIA:

Reacciones adversas entre 1//23000 y 1/29000 administraciones. La tiopentona simil propofol puede inducir un verdadero shock anafiláctico.

b) ETOMIDATO:

Anestésico general de corta acción.

INCIDENCIA: Extremadamente rara.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

Esencialmente cutáneas y gastrointestinales.Pocos efectos respiratorios y cardíacos.

METODOS DIAGNÓSTICOS:

No se realizan pruebas cutáneas.

MECANISMOS:Etomidato es un pobre liberador de histamina.

MANEJO:

Evitación.

c) KETAMINA:

INCIDENCIA:

Muy raro.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

Generales: shock anafiláctico.Cutáneas: rash, urticaria.Respiratorias: laringoespasmo.

METODOS DIAGNÓSTICOS:

Intradermoreacción: 0.05%ml de Kketalar N.R. o ketamina base 1/100 y 1/10.

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MECANISMOS:

Probable hipersensibilidad mediada por IgE.

MANEJO:Evitación.

d) PROPANIDIDA: Anestésico general de acción corta, usado especialmente en extracciones dentales.

INCIDENCIA:Muy alta: varía de 1/500 a 1/700 anestesias. Reacciones severas: 0.007% a 0.13%.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

Generales: shock anafiláctico.Cutáneas: varias reacciones retardadas.Respiratorias: broncoespasmoDigestivas: náuseas, vómitos, diarrea.

METODOS DIAGNÓSTICOS:

Ensayo del Complemento al mismo tiempo que el accidente (dificultoso de efectuar).Histaminemia al mismo tiempo que el accidente (dificultoso).

MECANISMOS:- Responsabilidad del solvente; Cremofor E.L., el cual activa la cascada clásica o alternativa del complemento, activando la anafilotoxina C3a y provocando la migración de leucocitos.- Liberación inespecífica de histamina.

MANEJO:Prohibida en muchos países desde 1983.Evitación.

e) PROPOFOL: o 2-6 diisopropilfenoEs un fenol alcalino, en un vehículo lipídico (lecitina de huevo, glicerol, salsa, aceite), usado en anestesia.

INCIDENCIA:1/ 600001.2 % de shock anafiláctico perioperatorio en Francia.

FACTORES DE RIESGO:

Alergia previa a la droga

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Alergia a los R.M. Asociación con aAtracurio.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

Generales: shock anafiláctico. Cutáneos: urticaria, angioedema facial, eritema. Respiratorios: broncoespasmo. Ocular: quemosis conjuntival.

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS:

Prick Test (10 mg/ml). ID reacción con 1 ug/ml a 100 ug/ml (1/1000 a 1/10). Positivo en muchos pacientes

con reacciones anafilácticas. IgE específica (RAST): positivo en 10/14 pacientes alérgicos al propofol Liberación de histamina por el leucocito: positivo en 3/5 en pacientes alérgicos al

propofol.

MECANISMOS:

Hipersensibilidad mediada por IgE en muchos casos.Propofol contiene 2 grupos isopropilo, que podrían actuar en los epitopes.

MANEJO:

No se debe usar propofol en los pacientes alérgicos a los relajantes musculares.No se debe usar atracurio con propofol, debido a la frecuencia de reacciones anafilactoideas.Evitación.

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III) MORFINOMIMÉTICOS:

La analgesia opioide es la más comúnmente prescripta en el hospital. Las reacciones anafilactoideas a estas drogas son raras.

INCIDENCIA:

El pobre uso de morfinomiméticos liberadores de histamina, a instancias de haber disminuido el fentanilo, logró decrecer el número de reacciones anafilactoideas. Sin embargo se han reportado reacciones anafilácticas IgE dependientes.

a) CODEÍNA:

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Metilmorfina o un éester monometil morfina, pertenece al grupo de los opiáceos. La indicación más importante: cuadros de tos seca irritativa, pertinaz, laríngea. También se usa como jarabe para el tratamiento de tos persistente.

INCIDENCIA:Es baja.

FACTORES DE RIESGO:No debe usarse IV en los niños.

CLINICA: General: Hipotensión arterial, fiebre Cutáneos: prurito, urticaria, erupciones con máculas y/o pápulas,

angioedema, eritema multiforme, eritema nudoso, síndrome similsímil escarlatina, erupción fija por drogas, (dermatitis ocupacionales)

Respiratorios: broncoespasmo.

METODOS DIAGNÓSTICOS:

Test Cutáneo: Test del Parche: fosfato de codeína 0.1% (en erupciones fijas por droga), fosfato de

codeína 0.001% al 0.33% (en urticarias). Test de desafío oral: Erupciones por drogas (se realiza provocación oral hasta dosis

terapéutica).

MECANISMOS:

Histaminoliberación no inmunológica (prurito, urticaria). Hipersensibilidad retardada (urticaria, rash). Depresión vasomotora, bloqueo ganglionar y la liberación de histamina, podrían

explicar la hipotensión.

MANEJO:

Evitar el uso IV en niños. Existe riesgo de reacción cruzada de hipersensibilidad, si se dan altas dosis de morfinas congéneres: metadona o fenilpiperidina.

b) FENTANILO:

Es el mejor “analgésico morfinomimético”, usado exclusivamente en anestesia.

INCIDENCIA:

Casi no existe. Rara.

FACTORES DE RIESGO:

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Sensibilización previa con otra droga similar (por ejemplo fenilpiperidina).

CLÍNICA:

General: shock anafiláctico.Cutáneos: angioedema, urticaria, rash difuso (con fentanilo dérmico)Respiratorios: broncoespasmo.

MECANISMOS:

Produce “Hipersensibilidad mediada por IgE”, se utilizan pruebas cutáneas.

METODOS DIAGNÓSTICOS:

ID reacción: Se utilizan concentraciones desde 0.5ng/ml hasta 5 ng/ml. Hay muy pocos casos reportados con pruebas positivas.

MANEJO:

Evitación.

c) MEPERIDINA- PETIDINA:

Analgésico narcótico. Se usa, frecuentemente en la “inducción” de la anestesia.

INCIDENCIA:

Es de poca importancia.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

a) Generales: shochshock anafiláctico.b) Cutáneas: urticaria, angioedema.c) Respiratorio: tos, sibilancias.

METODOS DIAGNÓSTICOS:

IgE específica: RAST positivo en muy pocos casos de anafilaxia. Con la petidina se puede realizar Prick Test con una concentración de 50 ng/ml. También se puede realizar prueba de provocación oral.

MECANISMOS:

Hipersensibilidad mediada por IgE. Liberación de histamina no específica. Meperidina es el más potente liberador

inespecífico de histamina de todos los agentes analgésicos.

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Page 43: libro alergia drogas

d) MORFINA:

Históricamente, es el líder entre los opioides. Se usa generalmente como analgésico en diferentes situaciones clínicas (período postoperatorio, cáncer, etc.)

INCIDENCIA:

Es baja.

CLÍNICA:

General: Shock anafiláctico.Cutánea: urticaria.Respiratorio: broncoespasmo.

METODOS DIAGNÓSTICOS:

Puede emplearse intradermorreacción

MECANISMOS:

Liberación de histamina no específica. Hipersensibidad mediada por IgE: el determinante alergénico identificado en la

morfina comprende un grupo N-metihyl y un anillo ciclohexenyl con un hidroxilo en el carbono 6. Ha sido confirmada la “reactividad cruzada” entre morfina, codeína y otros narcóticos.

MANEJO:

Evitación.

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IV) BENZODIACEPINAS:

A) DIAZEPAN: Las principales Benzodiacepinas son usadas en los ataques epilépticos y junto a RM.

INCIDENCIA:

Baja. Las 2 moléculas más problemáticas son Diazepamn y Flunitrazepamn.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

Generales: Shock anafiláctico, colapso.Cutáneas: Urticaria, angioedema, rash, eritema polimorfo, púrpura.Respiratorio: broncoespasmo, disnea.Renal: Nefropatía intersticial alérgica.

METODOS DIAGNÓSTICOS:

Test cutáneo:Generalmente negativo.

MECANISMOS:

No se conocen. Principal rol cumplen los solventes (Cremofor E.L., propilenglicol, benzoato de sodio).Otras Hipótesis:

Hipersensibilidad Inmediata mediada por IgE: el metabolito activo común a todas las benzodiazepinas es “desmetildiazepamn”, el cual parece ser una molécula antigénica y presenta reactividad cruzada entre diferentes benzodiazepinas.

Activación del complemento. Liberación inespecífica de histamina.

El flurnitrazepamn produce aumento de la histaminemia en el 20% de los casos estudiados y el lormetazepamn en 3 de cada 10 pacientes observados. El diazepamn produce elevaciones no valorables.

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MANEJO:EvitaciónLas manifestaciones se observan frecuentemente con cremofor E.L., usado como solvente.

B) MIDAZOLAM:

La Hidroclorotiazida midazolam es una benzodiazepinaimidazol de corta acción, usada en anestesiología.

INCIDENCIA:

Extremadamente rara.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

General: shock anafiláctico.Cutáneos: angioedema, shock.Respiratorios: broncoespasmo.

MECANISMOS:

Desconocidos.

MANEJO:

Evitación.

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V) NEUROLÉPTICOS:

A) DROPERIDOL :

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Page 46: libro alergia drogas

Es una droga neuroléptica (clase Butirofenona), frecuentemente usada postoperatoria como antiemética y sedativa.

INCIDENCIA:

Excepcional.

MANEJO:

Evitación

FACTORES DE RIESGO:

Hipersensibilidad a la Fenotiazcina.

CLINICA:

General: shock anafiláctico.Cutáneos: angioedema (edema de lengua).Respiratorio: broncoespasmo

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS:

Prick: con una concentración de 2.5mg/ml. Intradermoreacción: reacción: se realiza con una concentración de 1/1000 de la

solución.

MECANISMOS:

Hipersensibilidad mediada por IgE. Aumento de la Histamina en suero debido a la inhibición de la histamina N-

metiltransferasa.

MANEJO:

Evitación.

B) HALOPERIDOL:

Prick con una concentración de 5mg /ml. ID se realiza con una concentración de 1/100 de la solución de almacenaje.

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VI) SUSTITUTOS DEL PLASMA:

DEXTRAN: Polímeros de glucosa, son usados como expansores plasmáticos, prevención de tromboembolismos y en varios procedimientos endoscópicos como fluidos que facilitan tal estudio. Su peso varía de 40000 a 70000 kDa.

INCIDENCIA:

La incidencia de reacciones anafilactoideas varía entre 0.008% y 0.069%. Las pruebas cutáneas con reacciones inmediatas son raramente positivas. Alguna veces positivas con reacciones retardadas (de 2 a 6hs), s/ todo con los Test que se realizan algunos meses después. Hay reportadas muertes.

FACTORES DE RIESGO: . Atopía (reacciones grado I y II). Altos niveles de Ac. Dextráan reactivos (reacciones grado III y IV). Signos inflamatorios crónicos como osteomielitis, artritis, infecciones urinarias,

signos gastrointestinales, y enfermedades cardiopulmonares, pueden ser factores de riesgo para la alergia al dextrán.

La presencia de Ac. IgG específicos para dextrán es factor de riesgo.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

General: shock anafiláctico y fiebre.Cutáneos: prurito, rash macular, urticaria, eritema.Respiratorios: disnea, sibilancias, opresión del tórax, tos y edema pulmonarOtras: náuseas, vómitos, oliguria, convulsiones, aumento de la coagulación.

CLASIFICACIÓN DE REACCIONES ADVERSAS INDUCIDAS POR DEXTRAN:

Grado I: Manifestaciones en piel (urticaria, eritema, rash), dolor de espalda, febrícula. Mediana a moderada hipotensión, disturbios gastrointestinales.Grado III: Hipotensión severa, shock, BE.Grado IV: Muerte.

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS:

Ac. Dextráan reactivos (Hemaglutinación pasiva).IgM e IgG específicas al Dextán (ELISA): la presencia de altos niveles de Ac, específicos IgG, es un factor de riesgo mayor.

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MECANISMOS:

La mayoría de las reacciones adversas son anafilactoideas leves, reacciones no inmunogénicas.Existen reacciones anafilácticas mediadas por Inmunocomplejos, producidos por Ac. dextrán reactivos clase IgG. Cuando el dextrán es dado en infusión, pueden generarse inmunocomplejos que producen la liberación de mediadores.

MANEJO:

INHIBICIÓN DEL HAPTENO:Puede inyectarse 20 ml de Promit (Dextrán 1 (15%), antes de la infusión clínica de dextrán. Si transcurrieron más de 15 minutos de esa inyección, y no se realizó la infusión clínica de Dextrán, se puede inyectar otra dosis de Promit. Esto permite la reducción de reacciones severas (grado III, IV, V) al dextrán clínico.En la mujer embarazada, antes de la analgesia epidural, debe ser evitado el dextrán y reemplazado por gelatinas o soluciones cristaloides, debido al riesgo en el feto de shock anafilactoide por Anticuerpos maternos anti dextrán tipo IgG, que atraviezanatraviesan la placenta. En Francia se reportaron 18 neonatos muertos y 7 casos de daño neurológico.

GELATINAS: Son usadas como “expansores del plasma”enplasma “en situaciones de emergencia. Estos fluidos gelatinosos son producidos por hidrólisis de colágeno y modificación química:

Succinilación (gelatina fluida modificada). Enlace cruzado con glyoxal y subsecuente degradación por oxidación y calor a

oxipoligelatina. Enlace cruzado con disocianato de hexametileno (urea unida a gelatina).

INCIDENCIA:

Gelatinas unidas a urea: 0.15% a 0.85%.Oxipoligelatinas: 0.6%.Gelatinas fluidas modificadas: 0.06% a 0.33%.La frecuencia de reacciones anafilactoideas varía entre 0.03% a 0.14%.

FACTORES DE RIESGO:

Alergia a gelatinas (comidas dulces tales como licores, golosinas, carne de conserva, carré de cerdo, yogur de fruta, cremas batidas, jugos, postres instantáneos).

Alergia a drogas. Género masculino. Alergia cruzada entre gelatinas dietarias y fluidos gelatinosos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

General: shock anafiláctico.

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Cutáneos: urticaria +++.Respiratorios: broncoespasmo, estornudos.

CLASIFICACIÓN DE REACCIONES ALÉRGICAS:

I) Urticaria, rubor.II) Igual + nausea + disnea + taquicardia + hipotensión arterial.III) Igual + vómitos, diarrea + broncoespasmo + cianosis + shock.IV) Igual + paro respiratorio + paro cardíaco.V) Muerte.

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS:

ID reacción: positivo desde 1/1000 hasta 1/10 en algunos pacientes con shock anafiláctico.

IgE específica (UniCAP/ Sistema CAP Pharmacia). Liberación de histamina por basófilos sanguíneos.

MECANISMOS:

Liberación directa de histamina (urea unida a gelatinas por exceso de disocianatos). Hipersensibilidad mediada por IgE.

MANEJO: Antihistamínicos H1 y H2: son usados en la prevención de reacciones cutáneas y

mucosas. Evitación de gelatinas.

HYDROXYETHYLSTARCH (HES): o también llamado Hetastarch es un coloide sintético derivado de la amilopectina, usada como sustituto del plasma.Pentastarch (250000 D) Hetastaarch (480000D)

INCIDENCIA: 0.058% a 0.085% (grado I a IV). 0.006% (grado III/IV)

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

General: shock anafiláctico.Cutáneos: sarpullido, urticaria, prurito (10 al 40%): 1 a 3 semanas después de la infusión de HES; pasadas 6 semanas hasta 6 meses; relacionado con el tipo de concentración, el peso molecular de HES y la infusión total de la dosis.

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS: Prick Test. ID reacción: 0.05% ml de Hetastarch 1/10 y pura: raramente positiva. Anti HES IgM, IgG, IgA (ELISA) IgM: fueron encontrados en 1/1004 pacientes,

luego de la administración de starch con clínica poco importante.

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MECANISMOS:

Pobre liberación de histamina. Activación del complemento. Anticuerpos específicos HES, no IgE. Prurito: estimulación directa de nervios cutáneos por depósitos de HES en células

endoteliales y en macrófagos.

MANEJO:Evitación.

MANITOL: Alcohol hexahídrico cerrado relacionado con un azúcar hexosa. Han sido usados en diferentes situaciones clínicas por sus cualidades diuréticas osmóticas (quimioterapia, edema cerebral, etc.)

INCIDENCIA:

Muy baja.

FACTORES DE RIESGO:

Atopía.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

General: shock anafiláctico.Cutáneos: urticaria, sarpullido, prurito, edema peri orbitario.Respiratorios: estornudos, broncoespasmo, dolor opresivo del tórax.

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS:

Intradermoreacción: positivo: positivo 1/100. IgE no específica.

MECANISMOS:

Soluciones hiperosmolares son capaces de inducir liberación de histamina de basófilos no citotóxicos.

Hipersensibilidad mediada por IgE: test cutáneo positivo, liberación de histamina específica.

MANEJO:

Evitación.

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PROPUESTAS DE CONDUCTAS ANTE ALERGIA A ANESTÉSICOS

La incidencia de reacciones anafilácticas a los agentes IV utilizados durante la anestesia general es alrededor de 1 cada 6000 intervenciones. Aunque la mortalidad es del 6%, esto sería una excepción si se instaurase inmediatamente el tratamiento adecuado. Pero, para ello, hay que saber reconocer las manifestaciones clínicas y el personal del quirófano debería estar mentalizado y entrenado, para actuar con rapidez ante la aparición de los primeros síntomas.Los agentes implicados en la anafilaxia perioperatoria son: 1) Relajantes Musculares (R.M.): los más frecuentes, 70 a 80% de las reacciones.2) Látex: 12 a 13% de los casos.3) Hipnóticos (Barbitúricos o no).4) Morfinomiméticos, Benzodiazepinas, Neurolépticos, Expansores del plasma: menos frecuentes.

MANEJO DEL PACIENTE CON REACCIÓN DE ANAFILAXIA PREVIAAnte un paciente que precisa ser operado y expresa ser alérgico a algún fármaco anestésico o coadyuvante, en primer lugar, se solicitará el informe médico correspondiente para valorar si se trata de una verdadera reacción alérgica. Se debe efectuar una “Historia Clínica” minuciosa. Cuando la reacción fue causada por un RM se deben realizar Pruebas Cutáneas, para encontrar el RM alternativo seguro, ya que existe reacción cruzada entre ellos.En los pacientes con riesgo de “Histaminoliberación” se debe realizar profilaxis farmacológica previa a la intervención. Si es posible se realizará anestesia regional y en caso de necesitar anestesia general se administrarán los anestésicos inhalatorios o los IV con menor capacidad histaminoliberadora. Durante la anestesia se debe evitar el fármaco causante de la reacción y las sustancias con estructura química similar. Se utilizará el menor número posible de fármacos. En el caso de los anestésicos IV, la dosis prueba NO DEBE REALIZARSE, por presentar el mismo riesgo, recomendando que su administración sea diluida y muy lenta.

Anticonvulsivantes

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Dr Daniel Lafonte

Dr Edgardo Jares

[email protected]

Las epilepsias son trastornos frecuentes, identificándose más de 40 formas con tratamiento sintomático, lamentablemente muchos de ellos provocan efectos adversos. Los anticonvulsivantes se dividen en:

Inhibidores de la excitación: A) bloqueadores de los canales de sodio: carbamazepina, fenitoíina, lamotrigina, áacido valproico, felbamato

B ) bloquedoresbloqueadores de los canales de Ca++ : etosuximida, valproato sódico

Potenciadores de la inhibición: C) acción directa GABAéergica sobre los canales de cloro: barbitúricos y benzodiazepina (primidona, clonazepamn) D) estimulan la liberación presináptica de GABA: vigabatrina, gabapentina, valproato sódico.

El síndrome de hipersensibilidad por antiepilépticos es una reacción adversa grave, que puede cursar con distintas manifestaciones clínicas y suele definirse por la presencia de fiebre, erupción cutánea, adenopatías y afección de uno o más órganos internos. Puede ser incluido en el síndrome de rash, eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), o síndrome pseudolinfomatoso. Se trata de un cuadro con afectación multisistémica, que puede ser potencialmente mortal y suele presentarse tras exposición a fenitoíina, fenobarbital, primidona y carbamacepina. Otros medicamentos que suelen producirlo son sulfonamidas, dapsona, moxifloxacina, minociclina y alopurinol. Su incidencia es 1/1000 a 1/10.000 pacientes expuestos. Hay frecuente reacción cruzada entre las 3 drogas. La raza negra y elevada edad son factores de riesgo. Suele presentar un período de latencia de 1 a 4 semanas, que puede extenderse hasta 3 meses. No es dosis dependiente. Cuadro clínico: suele comenzar con fiebre, seguido de erupción cutánea y adenopatías. Al suspender la medicación el cuadro mejora en días a semanas, pero en algunos casos puede persistir o progresar. Ocasionalmente presenta conjuntivitis, úlceras orales, siendo rara la dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson y la necróolisis epidérmica tóxica. Estos últimos cuadrocuadros suelen presentarse tras la reintroducción de alguno de los fármacos. La afectación hepática se produce en la mitad de los casos, habitualmente con hepatitis subictérica, puede presentar alteraciones hematológicas, como linfocitosis y anemia, mialgias, artralgias, rabdomioólisis, nefritis intersticial necrotizante granulomatosa, tiroiditis y neumonitis. La severidad depende del compromiso hepático, renal o de SNC.Mecanismos: Los tres anticonvulsivantes mayores tienen en común un anillo bencénico aromático que es metabolizado vía citocromo P450 a un arene oxido. Este se transforma en dihidrodiol, metabolito no tóxico por acción de la enzima hidrolasa epóxido. Se postula que el déficit de esta enzima geneticamentegenéticamente determinado ocasiona la susceptibilidad al síndrome. Los metabolitos arene oxido derivados de los 3 anticonvulsivantes son compuestos altamente electrofíilicos que se unen covalentemente a macromoléculas e interrumpen las funciones celulares (citotoxicidad) o forman neoantígenos que disparan una respuesta inmunológica.

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Estos metabolitos son altamente inestables y pueden ser detoxificados también por reducción por unión a glutationglutatión y redistribución espontánea para formar fenol.

En estos pacientes se produce un estado de inmunosupresión transitorio con reactivación de infecciones víricas latentes. Por ejemplo, se encuentra reactivación de infección por herpesvirus tipo 6 en un porcentaje elevado de pacientes. Se ha reportado también reactivación de otras virosis, como Epstein Barr y Citomegalovirus. Estos estímulos pueden actuar sobre el sistema inmunológico como señal de peligro, rompiendo la tolerancia inmune y amplificando la respuesta inmune, aumentando la neosensibilización a otras drogas. Los estudios de linfotoxicidad sugieren una base genética (autosómica codominante)

Pruebas epicutáneas: se deben realizar un mes tras remitir el rash. Se aconseja utilizar vaselina como vehículo, y las concentraciones que se pueden utilizar son: 1 y 5% para la carbamacepina, 5% para el fenobarbital y 1% para la fenitoína.En cuanto al tratamiento debe suspenderse la medicación inmediatamente, mantener el balance hidroelectrolítico, e iniciar tratamiento con corticoides y antihistamínicos.Como medicación antiepiléptica, el valproato es bien tolerado, pero debido a su metabolismo hepático no se recomienda utilizarlo en la fase aguda ni durante la convalecencia. Otra alternativa son las benzodiacepinas, la gabapentina y lamotrigina. Se ha descrito un caso de necróolisis epidérmica tóxica con lamotrigina previa exposición a la carbamacepina.Pueden presentar reacción cruzada con antidepresivos tricíclicos.

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Los fármacos que más comúnmente producen cuadros alérgicos son:

FENITOINA

Ampliamente usada como droga antiepiléptica

Incidencia

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Presentan reacciones a predominio cutáneo el 8% de los pacientes en un estudio de 665 sujetos (Alvestad S). (19 de 229 pacientes expuestos)

1/1000 a 1/10000 exposiciones (síndrome de hipersensibilidad a fenitoína). Las reacciones dérmicas están por arriba del 19% (rash maculopapular). Fueron comunicados más de 100 casos del síndrome completo.

Factores de riesgo

Sexo femenino (OR= 3,9)

Mayor edad

Raza negra

Hermanos de pacientes con historia de síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes

Modelo autosómico de herencia

Man C y col han publicado un estudio demostrando aumento de frecuencia de haplotipo HLA-B*1502 en pacientes con reacciones cutánea severas por fenitoinafenitoína, carbamazepina y lamotrigina, pero no en pacientes que presentaban exantemas maculopapulares.

Pacientes con reacciones previas a fenitoína, fenobarbital, carbamazepina

Manifestaciones clínicas

Síndrome de hipersensibilidad a fenitoína1-4 semanas después de comenzada la terapia (cuando se reinicia la terapia aparece en horas)

- fiebre aparece en 90 a 100% de los casos- rash cutáneo en 90%: exantema y/o prurito en la parte superior del cuerpo,

extremidades y cara- linfadenopatias- anormalidades hepáticas en el 30 a 60%: hepatoesplenomegalia, hepatitis

severa- anormalidades hematológicas: linfocitosis 65%, leucocitosis, eosinofilia 30%,

anemia, leucopenia, anemia aplástica- disfunción renal en11% y neumonitis en 9-12%- artralgias, mialgias, rabdomiolisis

Mortalidad 18-40% cuando el hígado estaestá afectado.Manifestaciones cutáneas aisladasErupción morbiliforme, eritema multiforme, dermatitis escarlatiniforme, periartritis nodosa, lupus eritematoso, seudolinfoma cutáneo, angioedema, dermatitis exfoliativa, síndrome Stevens Johnson, necrólisis epidérmica toxica, vasculitis.

Métodos diagnósticos

Test cutáneos

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Patch tests: fenitoína 1, 5, y 20% en vaselina y agua positivo en algunos casos de síndrome de hipersensibilidad a fenitoinafenitoína.

Test de linfotoxicidad linfocítica Biopsias cutáneas: necrosis epidérmica, ocasional disqueratosis, frecuente queratinocitos multinucleados, edema leve, inflamación crónica perivascular superficial

MecanismosMecanismos Inmunes

Patch test positivos, complejos inmunes circulantes (anticuerpos-droga), test de estimulación linfocítica positiva

Han sido demostrados linfocitos T CD4 con antígeno linfocitario cutáneo (CLA) y aumento de perforina en linfocitos T CD8.

El síndrome de hipersensibilidad por anticonvulsivantes y allopurinol se acompaña de reactivación de infección por herpesvirus tipo 6 en un porcentaje elevado de pacientes. Se ha reportado también reactivación de otras virosis, como Epstein Barr y Citomegalovirus.

Tratamiento

La fenitoinafenitoína no debería ser administrada EV en la venas dorsales de la mano, debería ser administrada solamente en las grandes venas a una velocidad de < 50 mg/min.

El 75 % de una serie de pacientes con síndrome de hipersensibilidad por anticonvulsivantes debido a uno de los metabolitos óxidos muestran in vitro reacciones cruzadas con los otros dos

Sustituir por benzodiazepinas, ácido valproico, lamotrigina

Pueden ocurrir reacciones cruzadas con amitriptilina.

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Carbamazepina

La carbamazepina es una droga ampliamente usada en el tratamiento de la epilepsia, neuralgia trigeminal y en desordenes afectivos.

Incidencia

Reacciones cutáneas: 3 a 16 %. Síndrome de Stevens Johnson 1/5000 a 1/10000

Manifestaciones clínicas

Aparecen entre una semana a tres meses (promedio 4 semanas) de comenzar el tratamiento.

Síndrome de hipersensibilidad a la carbamazepina: fiebre + linfadenopatias (síndrome pseudolinfoma) + rash generalizado.

Otros: enfermedad sérica, síndrome símil fiebre glandular, síndrome símil Kawasaki. Síndrome símil lupus eritematoso sistémico, vasculitis por hipersensibilidad, vasculitis granulomatosa necrotizante.

Piel: rash macular o maculopapular, dermatitis eccematosa, edema de cara, manos y pies, púrpura, eritrodermia, urticaria, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, necrolisisnecrólisis epidérmica tóxica.

Respiratorio: tos, disnea, neumonía

Digestivo: hepatoesplenomegalia, hepatitisRenal: nefritis tubulointersticialtúbulo intersticial aguda, vasculitis por hipersensibilidad Hematológico: leucocitosis, eosinofília, leucopenia, linfopenia, agranulocitosis, anemia aplástica, trombocitopenia

ORL: faringitisOftalmológicas: conjuntivitis

Factores de riesgo

Sexo femenino (OR=1,9)Mayor edad

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Métodos diagnósticos

Test cutáneosPatch testCámara patch test de Haye: carbamazepina 100%, 10%, 1% y 0.1% en gelatina y en acetona: positivo en pacientes con síndrome de hipersensibilidad por carbamazepina

Test de transformación linfocítica: positiva en pacientes con síndrome de hipersensibilidad a carbamazepina.

Mecanismos

Arene óxidos altamente reactivos o metabolitos epóxidos formados por citocromo P450, como la carbamazepinecarbamazepina-2,3-epóxidooxide y una iminoquinona de larga vida media.Otros metabolitos formados por mieloperoxidasas unidas a macromoléculas de membrana causan daño celular o actúan como haptenos dando una respuesta inmune.

Los resultados de los patch test y los test de transformación linfocítica indican la presencia de células T específicas reactivas. Los linfocitos T de los pacientes con síndrome de hipersensibilidad proliferan in vitro en presencia de la droga y expresan receptores de “homing” como el antígeno linfocitario cutáneo y el CCR10. Estos linfocitos son predominantemente CD4 y la carbamazepina es presentada por las moléculas HLA DR y HLA DQ.Han sido detectados anticuerpos anticarbamazepina.

La presencia de citoquinas inmunosupresivasinmunosupresoras, la producción de numerosos anticuerpos, depósitos de inmunocomplejos son detectados en piel

Tratamiento

Corticoides sistémicos son recomendados en el síndrome hipersensibilidad a carbamazepina.

La desensibilización es posible (en casos aislados de rash cutáneos)

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LamotrigineLamotrigina

Antiepiléptico de amplio espectro del tipo de las feniltriacinas que no guarda relación estructural con el resto de loa antiepilépticos.

La LTG es efectiva ante las crisis generalizadas, entre ellas las ausencias y las mioclonías, y las crisis parciales. Su farmacocinética se ve alterada cuando se asocia a otros anticomicialesanti comiciales. Los que tienen capacidad de inducción enzimática disminuyen su semivida y los que tienen un efecto inhibitorio, como el ácido valproico, la prolongan.

Incidencia

Reacciones cutáneas en el 8% (29 de 359 pacientes).

Manifestaciones clínicas

Sus efectos adversos más comunes son mareo, visión borrosa, somnolencia, ataxia, cefalea, cansancio, temblor, diplopía, molestias gastrointestinales y exantema cutáneo. Es conocido que su presentación es mayor cuando se asocia a otros anticomicialesanti comiciales, sobre todo el ácido valproico, y también guardan relación con la velocidad de instauración del tratamiento. En casos graves se ha llegado a producir un síndrome de Stevens-Johnson y recientemente se ha descrito un síndrome de Lyell.

Por este motivo consideramos interesante comunicar un caso cuyo curso clínico imitó una mononucleosis.

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Produce eritema multiforme el cual puede simular dermatitis de contacto: la vigilancia de cualquier erupción es importante en las primeras 8 semanas ayudando a evitar la progresión su pronta suspensión.

RahRash intenso posterior a la discontinuación de carbamazapinacarbamazepina utilizando lamotriginelamotrigina como reemplazo.

Factores de riesgo

Sexo femenino (OR=2,4)

El riesgo para rash cutáneos aumenta significativamente cuando se asocia a acido valproico tomado de base en forma previa. (Li L)

Métodos diagnósticos

La estimulación linfocítica in vitro ayuda a confirmar el síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes debido a lamotriginelamotrigina.

El ensayo de la toxicidad linfociticalinfocítica para la confirmación diagnóstica y valoración de riesgo para síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes.

Mecanismos

Las células T a predominio CD4, CLA+ han sido implicadas en los síntomas cutáneos en forma relevante, además se ha sugerido que el polimorfismo de los genes del receptor T (V beta 5.1+) actuaría como determinante en la susceptibilidad a la hipersensibilidad. Estas células son citotóxicas, y segregan perforina, IFN-, IL-5, MIP 1 , MIP 1 , y RANTES.

Manejo

El desafío alejado del episodio de rash puede ser considerado en algunos pacientes sin complicaciones. Puede usarse ciclosporina en forma temprana para el tratamiento de la necrolisisnecrólisis epidérmica tóxica inducida por el uso concomitante de lamotriginelamotrigina y ácido valproico

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REACCIONES ADVERSAS ANTIBIÓTICOS LACTÁMICOS:Dr. Isaac Ricardo ChalhónHospital de Niños “Ricardo GutierrezGutiérrez”. Buenos Aires [email protected]

La alergia a los antibióticos lactámicos es la causa más frecuente de alergia a drogas. Inducen reacciones mediadas por anticuerpos IgE y células T, siendo éstos los principales mecanismos inmunológicos.Por su baja toxicicidad y amplio espectro antibacteriano son de primera elección en numerosas enfermedades infecciosas.La IgG o la IgM participan en reacciones hematológicas o por inmunocomplejos, con menor incidencia.El aumento de reacciones alérgicas a la penicilina, en la década del 50, se atribuyó en gran parte a su manufactura, en la actualidad tiende a disminuir, al mejorar el proceso de la elaboración, aunque, el número de reacciones no se ha reducido probablemente por aumento en la prescripción de - lactámicos.Desde hace dos décadas ha disminuido la prescripción de la bBenzilpenicilina, siendo la amoxicilina y las cefalosprinas las indicadas con masmás frecuencia. Esta circunstancia refleja el aumento de las alergias a las mismas.

Estructura químicaTodas las penicilinas (penicilina G, V y derivados semisintéticos, ampicilina,

amoxicilina) comparten un núcleo molecular común, el ácido 6 aminopenicilánico,

compuesto por un anillo lactámico y otro anillo adyacente tiazolidínico. La

diferencia entre ellas, radica en las cadenas laterales, presentando características

farmacocinéticas y farmacodinámicas diferenciales.

Figura 1

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CH2

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PENICILINA AMPICILINA (Cadena lateral) AMOXICILINA (Cadena lateral) Fuente: Beta-lactam crossreactivity. N.F.Adkinson Jr.Clinical and Experimental Allergy,1998, V 28, S 4,p37-38.

Las cefalosporinas poseen el mismo anillo lactámico, pero el anillo tiazolidínico es

sustituido por dihidrotiazina, formando el núcleo 7 amino cefalosporánico. La

diferencia radica en sus respectivas cadenas laterales R y R2.

Los Monobactámicos (aztreonam) están constituidos por el anillo lactámico, con

pérdida del anillo adyacente. Es eficaz ante bacterias aerobias Gram negativas,

presentando poca reactividad cruzada con la penicilina.

Los Carbapenem: (imipenem), tienen una estructura bicíclica, parecida a la

penicilina y a las cefalosporinas. Actúan sobre bacterias Gram negativas, positivas y

anaerobios.

Figura 2: Estructura química de los ß lactámicos

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Page 63: libro alergia drogas

Reactividad cruzada:La reactividad cruzada de las cefalosporinas con otros lactámicos se puede explicar en parte, por la idéntica estructura de sus cadenas cadenas laterales. El hapteno específico de las cefalosporinas en la hipersensibilidad inmediata, no ha sido identificado. La reactividad cruzada entre las cefalosporinas sería menor, que la reactividad cruzada de la penicilina sus derivados semisintéticos. Existe reactividad cruzada entre cefalosporinas con idénticas cadenas laterales: ceftriaxonae con cefotaxima y ceftacidima. La cadena lateral de cefamandole, cefalotina y cefaloridina es igual a la penicilina G. La Cefalexina es idéntica a la ampicilina. El Cefadroxilo es igual a la amoxicilina.El Aztreonam, tiene la misma cadena lateral que la ceftazidima.Los Carbapenems, presenta reactividad cruzada en pacientes alérgicos a la

penicilina.

En pPacientes con intolerancia al cefaclor (tipo enfermedad del suero) pueden

indicarse otras cefalosporinas.

Mecanismo de acción: Actúan en la fase de crecimiento celular de la pared bacteriana por inhibición de la síntesis del peptidoglicano, afectando su desarrollo y produciendo lisis bacteriana.

Incidencia de las reacciones alérgicas a lactámicos.Se estima entre 1y 10%, siendo ocasionada por mecanismos inmunológicos. En la actualidad la prescripción de amoxicilina y cefalosporinas es mayor que la de bencilpenicilinabenzilpenicilina. La incidencia de anafilaxia en niños y adolescentes fue evaluada en un estudio internacional en once países en que se usó, una inyección mensual de penicilina benzatínica, para la prevención de la fiebre reumática, en 1790 pacientes.

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Del total, 57 presentaron una reacción alérgica (3.2%), 4 de ellos una reacción anafiláctica (0.2% 1-2/10.000 inyecciones) 1 paciente falleció (0.05%). Esta proporción es similar a los que no padecen fiebre reumática. La penicilina sigue siendo la causa más común de anafilaxia, representando el 75% de las causas de anafilaxia de carácter fatal en E.E.U.U. cada año. La ampicilina y amoxicilina producen un rash morbiliforme en el 5- 13% de los pacientes pediátricos, sin prurito, no requiriendo su estudio. Un 30% de los pacientes alérgicos a la penicilina, pueden tolerar la amoxicilina, por presentar IgE específica a las cadenas laterales de la amoxicilina. Cefalosporinas: La frecuencia de las reacciones exantemáticas es de 1 a 3%, siendo raras las anafilácticas (0.0001 a 0.1%). Con antecedentes de alergia a la penicilina, presentaron reacciones adversas a las cefalosporinas el 8.1%, sin antecedentes, 1.9% de los que no presentaban.

Determinantes antigénicos La penicilina es el -lactámico mejor estudiado y caracterizado. Tiene un peso molecular de 333 Dalton, considerándose un hapteno, por lo que necesita acoplarse a una proteína (carrier), tisular o sérica, induciendo una respuesta inmune al unirse a los anticuerpos IgE específicos.El 95 % de la penicilina G se degrada en forma fisiológica a peniciloil, denominándose determinante mayor, no por su severidad sino por su mayor proporción. La apertura del anillo β lactámico permite la unión del carbono β lactámico con el grupo amino de las proteinasproteínas, formando una amida, constituyendo el peniciloil. Fig:3. Los otros derivados del metabolismo de la penicilina, el 5% restante recibe el nombre de determinantes menores, (bencipenicilinabenzilpenicilina, peniloato, peniciloato entre otros), ocasionando las reacciones más severas Fig. 3.Figura 3

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Fuente: Modificado de Antibiotic Allergy. Rebecca Gruchalla N Engl J Med 2006:354:601-9

Mecanismos inmunológicos Clasificación de Gell y Coombs(Coombs (1963).La penicilina puede ocasionar reacciones mediadas por los cuatro tipos descriptos por Gell y CoombsTipo I. (Hipersensibilidad inmediata o anafiláctica).Anticuerpos IgIgE E específicos ligados a receptores de alta afinidad de los mastocitos tisulares o a basófilos circulantes, en un paciente previamente sensibilizado, producen ante la reexposición la liberación de mediadores químicos (histamina, leucotrienos, factor quimiotáactico de los eosinófilos, etc.) que se manifiestan con cuadros de urticaria, edema laringeolaríngeo broncoespasmo, hipotensión, shock.Tipo II (Citotóxico)Se produce la unión de un anticuerpo tipo IgG o IgM específico a un determinante de

la penicilina (peniciloil), sobre la superficie de hematíes, leucocitos o plaquetas y

complemento, produciendo anemia hemolítica, leucopenia o trombocitopenia.

Tipo III (Inmunocomplejos)Anticuerpos IgG o IgM específicos se unen a antígenos solubles de la penicilina formando complejos que se localizan en piel o riñón, activándose el complemento. Estos inmunocomplejos producen la quimiotaxis de neutrófilos, con el consiguiente daño hístico (enfermedad del suero, rash, lupus por medicamentos). Tipo IV (Hipersensibilidad retardada)Son las más frecuentes en la alergia medicamentosa, con manifestaciones dermatológicas fundamentalmente exantema maculopapular, presentándose en horas o en varios días (dermatitis eritemato papulosas pruriginosas). Se considera que el origen de estas manifestaciones se debe a las células T específicas para la droga. El reconocimiento sería en forma directa, como sucede con los superantígenos, se produce una unión no covalente, sin necesidad de una célula presentadora de antígeno en el contexto del Complejo Mayor de Histocompatibilidad. En los casos de reacciones alérgicas más severas (como el eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson, Necrólisis epidérmica tóxica), las celulascélulas T específicas a drogas (CD8-CD4) actúan de dos formas, induciendo citotoxicidad, una de ellas, por exostosis de gránulos líticos, perforinas y grazimas B y la otra por interacción del Fas /Fas ligando.

Manifestaciones clínicas Las reacciones alérgicas a drogas fueron clasificadas por Levine en: inmediatas, aceleradas y tardías; dependiendo del intervalo de tiempo entre la administración de la droga y la aparición de los síntomas; determinando el tipo de reacción inmunológica.Inmediata: menos de 1 hora con riesgo de vida. Síntomas: laringoespasmo, urticaria, angioedema, prurito en genitales, manos y pies, anafilaxia, shock..... Estarían mediadas por Ig.E.

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Aceleradas: aparecen entre 1 y 72 horas. Suelen ser de tipo cutáneo (urticaria, angioedema), respiratorio (broncoespasmo), enfermedad del suero, hematológicas (anemia hemolítica, neutropenia, trombocitopenia). Pueden ser mediadas por Ig.EIgE, Ig.GIgG o Ig.MIgM.Tardías: Lo hacen luego de las 72 horas, siendo frecuente los rash morbiliformes, maculopapulares y urticarianos, dermatitis por contacto al manipularse el antibiótico, enfermedad del suero, manifestaciones renales, hematológicas, ampollosas, fiebre medicamentosa. Durante la infección por el virus de Epstein Barr, en pacientes portadores del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), al indicarse amoxicilina o ampicilina, es frecuente la presentación de exantemas. Al producirse la remisión de la enfermedad, la medicación suele ser tolerada. Las células T específicas a drogas jugarían un rol en las reacciones.

Factores de riesgo

1) Edad: El grupo de mayor riesgo de padecer reacciones alérgicas agudas a la penicilina se encuentra entre los 20 y 49 años.

2 )Historia2) Historia previa de alergia a la penicilina o cefalosporinas3) Enfermedades concurrentes4) Antecedentes de atopiaAtopía: pacientes con asma pueden estar predispuestos a desarrollar reacciones más severas de tipo anafiláctica con riesgo de vida.5) Vía de administración: La parenteral es más peligrosa que la oral.6) Tratamiento con bloqueantes.7) Portadores de HIV.

Métodos diagnósticos: Historia Clínica:Al ser de suma importancia para el diagnóstico diferencial con otras patologías debe:

Ser detallada, registrando todos los síntomas. Considerar sospechosos todos los medicamentos que el paciente esté

recibiendo ya que muchos se expenden en forma libre. Determinar el tiempo entre la exposición y los síntomas. Considerar la vía de administración Evaluar la patología por la que se indicó el tratamiento. Investigar reacciones previas al tratamiento con otros antibióticos y descartar

reactividad cruzada. Diferenciar en niños las reacciones alérgicas verdaderas de aquellas

producidas por la combinación del agente viral más el antibiótico Pruebas in vivo Respuesta InmediatasRespuesta Inmediata Las pruebas cutáneas, tienen un alto valor diagnóstico y predictivo en la alergia a penicilina. En pacientes que han experimentado una reacción anafiláctica a la penicilina, no efectuar las pruebas dentro de las dos semanas posteriores a la reacción. La penicilina es el fármaco de bajo peso molecular al que se le conocen mejor sus metabolitos. El determinante mayor bencilpeniciloilo se une a la polilisina (carrier que carece de inmunogenicidad) y forma el Peniciloil Polilisina (P.P.L.) no siendo sensibilizante.

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Page 67: libro alergia drogas

Determinantes menores: mezcla de determinantes menores (M.D.M.): bencilpenicilinabenzilpenicilina, peniloato, peniciloato, entre otros.Respuesta tardía:Se utiliza la prueba del parche en las reacciones tardías, producidas por dermatitis de contacto, exantemas maculopapulosos y ampollosos, siendo mediadas por células T específicas. La lectura se efectúa a las 48- 72 hs. Técnica de las pruebas cutáneas: Prick e I.D. Se efectúan en la cara anterior del antebrazo, con controles negativo y positivo, con suero salino e histamina respectivamente. Se debe suspender los antihistamínicos H1, según su vida media. Concentración recomendada para prick e I.D. para ß lactámicos, en las reacciones inmunológicasP.P.L. 5x10-5 mmol/l. M.D.M 2x10-2 mmol./mlAmoxicilina 20-25mg / ml.Ampicilina 20-25 mg. / ml.Cefalosporinas 1-2 mg/ ml

Si el paciente ha sufrido una reacción anafiláctica comenzar las pruebas con concentraciones 1/100 o 1/10, de cada reactivo. La lectura se efectúa a los 15 / 20 minutos, si el diámetro de la pápula es mayor de 3 mm con eritema y el control salino es negativo, se considera positivo. Si es negativo controlar 24 a 48 hs., ya que se pueden producir reacciones tardías.1) Prick con P.P.L . Si es negativo continuar...2º) I. D. con P. P. L. “ “3º) Prick con M. D .M. . “ “4º) I. D. con M .D. M. “ “5) Prick con Penicilina G “ “6) ID. con Penicilina G La especificidad de los test cutáneos, se considera que es del 97 a 99% siendo la sensibilidad del 70%. El determinante mayor se comercializaba en EEUU hasta hace pocos años, y probablemente vuelvan al mercado proximamentepróximamente (Pre- Pen). Los determinantes menores no están disponibles en ese país. En Europa se comercializan ambos determinantes. En nuestro país (Argentina) no se comercializan., por lo que el uso de penicilina G, 10.000 U/ ml., es útil como reactivo.El uso de penicilina G envejecida que se usó para diagnóstico no resultó ser útil para diagnóstico.La sensibilidad disminuye con el transcurso del tiempo, siendo más rápida con la amoxicilina que con la penicilina, por el descenso paulatino de los niveles de IgE en el paciente no reexpuesto.

Valor predictivo de las pruebas in vivo a la penicilinaPPL y BencilpenicilinaBenzilpenicilina: identifican al 80% de los pacientes con

riesgo de alergia a la penicilina, PPL y MDM: identifica al 98%).

Riesgos de los test “in vivo” a la penicilina.En la Clínica Mayo se realizaron 1710 pruebas cutáneas, desde 1992 a 1999. Todos los pacientes presentaban antecedentes de alergia a la penicilina. Ochenta y seis de

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ellos tenían pruebas positivas a la penicilina y dos de estos pacientes hicieron reacción sistémica, lo que representa 0.12% del total y 2.3% de los pacientes con pruebas positivas a la penicilina. La incidencia fue baja. Contraindicaciones de la pruebas cutáneas: dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson , síndrome de Lyell.

Pruebas de provocación:Consiste en la administración de 3 a 6 dosis, progresivas y crecientes de un antibiótico ß lactámico, por vía oral o inyectable a un paciente con historia probable de alergia al mismo, luego de haberse realizado pruebas cutáneas a determinantes mayores y menores a la penicilina, amoxicilina, ampicilina y determinación de anticuerpos IgE específicos, con resultado negativo.Se realizan a pacientes con alergia demostrada a la penicilina y que necesitan otro ß lactámico.No se deben realizar a pacientes que han padecido reacciones anafílácticas, hematológicas: anemia hemolítica, dermatitis exfoliativa, que padezcan alguna enfermedad concomitante cardiológica, respiratoria u oncológica, se deberán suspender los ß bloqueantes por el riesgo de anafilaxia.Han de ser efectuadas por un especialista en alergia e inmunología, en un medio asistencial, informándose al paciente del procedimiento y su conformidad, por los riesgos que implica el procedimiento.

IgE espécifica. Pruebas in vitro Si bien no representan un riesgo para el paciente, no pueden servir como diagnóstico definitivo, siendo menos sensibles que la testificación cutánea; son útiles en pacientes con enfermedades de la piel, (a veces es positivo con test cutáneos negativos). RAST(radioallergosorbent)ELISA( método enzimático )Detectan IgE alergeno específico, solo disponible para el determinante mayor de la penicilina (peniciloil), amoxicilina (amoxiciloil), ampicilina (ampiciloil), cefalosporina (cefalosporoil). No existen pruebas para IgE específica a los determinantes menores.La sensibilidad es de alrededor de un 40 a70% y la especificidad entre 37.9 % a 86.7% CAP-System (Pharmacia) Sistema automatizado para la determinación de IgE específica, se puede utilizar un sistema de RIA (radioisótopos) o FEIA (ensayo fluorescente).La cuantificación de IgE total no permite el diagnóstico de alergia drogas.Determinación de Anticuerpos IgM o IgG: útiles para determinar hipersensibilidad tipo II y III. La prueba de Coombs positiva indica anticuerpos unidos a los glóbulos rojos (ej. anemia hemolítica inducida por penicilina).La determinación de IgG a ß lactámicos no tienen valor diagnóstico en reacciones inmediatas, la presencia de anticuerpos indica contacto previo con la droga, más que una reacción alérgica.

Detección de mediadores de la inflamación: Test de liberación de histamina, se mide la histamina liberada por los basófilos, su sensibilidad es menor que las de las pruebas cutáneas.

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Page 69: libro alergia drogas

Determinación de Triptasa: es liberada por los mastocitos, es útil en el diagnóstico de reacciones anafilácticas a drogas, se mide de 1 hora hasta 6 horas después de la reacción.CAST (Cellular Allergen Stimulation test: cuantifica la liberación de sulfidoleucotrienos (LTC4 y sus metabolitos LTD4 LTE4) a partir de los leucocitos sanguíneos tras su incubación con el fármaco.

Test de degranulación de los basófilos humanos (TDBH) Test de transformación de los linfocitos (T. T. L) FLOW-CAST o BASOTEST (cytomeric basophil activation test) Se basa en la evaluación citométrica de CD63 en Basófilos sanguíneos tras la incubación de estos con la droga 3g Allergy técnica de nueva generación. Se basa en la sustitución de Immulite 2000 y 2500, en cuantificación de IgE sérica, desarrollado por dignostic products Corporation (DPC). Tiene limitaciones similares a las de InmunoCAP de Pharmacia. Desensibilización:Se indica cuando un paciente tiene antecedentes comprobados de alergia a ß lactámicos (pruebas cutáneas y serológicas, IgE mediadas a la droga) y es imperativo la indicación de dicho fármaco, por no ser eficaz otro medicamento alternativo. Está basado en la administración de dosis (en microgramos), progresivas de la droga cada 15 a 30 minutos, duplicándose la misma, hasta la dosis terapéutica que es tolerada, durante 4 o 5 horas, por vía oral o parenteral, la vía oral tiene menos reacciones adversas. Se ha de efectuar en una unidad de terapia intensiva, previo consentimiento informado. Las infecciones en las que la penicilina es la única posibilidad de tratamiento son: la endocarditis bacteriana subaguda por enterococo, absceso cerebral, meningitis bacteriana, osteomielitis o sepsis a staphilococcus o sífilis del embarazo.Los pacientes con fibrosis quística, que deben recibir numerosos antibióticos con la adquisición de resistencias múltiples presentan mayor incidencia de reacciones alérgicas.La desensibilización está contraindicada en pacientes que presentan antecedentes de haber padecido Síndrome de Stevens Johnson o Necrólisis epidérmica tóxica.

Evaluación diagnóstica en niños:El diagnóstico de reacciones inmediatas a ß lactámicos en niños en la práctica es igual que en los adultos, pero en los menores de 6 años es dificultoso. Son útiles las pruebas cutáneas e in vitro, si son negativas se efectúan las pruebas de provocación, con buena toleranciaLas reacciones de tipo exantemático son frecuentes en los niños, siendo producidas por enfermedades virales o bacterianas; aunque en contados casos pueden presentarse la anafilaxia a lactámicos.

Manejo del paciente alérgico a ß lactámicos:

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ALGORITMO

Historia de alergia a la penicilina

RAST Negativo Positivo

Pruebas cutáneas con: Alérgico a la penicilina Penicilina G, Determ mayores, MDM Dar alternativos o desensibilizar . Negativo Positivo Dar penicilina 1) Dar ATB alternativo o 2) desensibilizar No disponible MDM 1) PPL 2)prueba de provocación 3)desensibilizar

Historia de alergia a la amoxicilina RAST Negativo Positivo

Pruebas cutáneas con alérgico a la amoxicilinaPenicilinaG, determ mayores, dar alternativo MDM. amoxicilina

Negativo Positivo

Dar amoxicilina 1)Atb. Alternativo 2)Desensibilizar a la amoxicilina

Fuente: Pediatric Allergy. Principles Practice. 2003 –2004Drug Allergy and Anaphylaxis. Donald Y. M. Leung. Drug Allergy Chapter 57. Drug allergy. Roland Solensky-Louis M. Mendelson

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Reacciones Adversas a ATB:Dr. Isaac Ricardo ChalhónQuinolonas.Son fármacos antimicrobianos de amplio espectro, con propiedades bactericidas, utilizados por vía oral o parenteral.Las quinolonas forman un grupo de antibióticos sintéticos, siendo la primera de ellas, el ácido nalidíxico, desarrollado por Lesher en 1962. Son utilizadas ampliamente para gérmenes Gram negativos en: infecciones urinarias, biliares e intestinales.Al modificarse su estructura, se obtiene como resultado, las de segunda generación:las fluoroquinolonas Fig. 1

Fig.1 Estructura química de las quinolonas

Las quinolonas de segunda generación mejoran su espectro de acción sobre gérmenes Gram positivos, anaerobios y su farmacocinética por medio de modificaciones estructurales, como la introducción de un anillo piperacínico en posición 7, permitiendo una mayor concentración en el sitio de acción.La sustitución de un hidrógeno por un fluor en posición 6 aumenta de 10 a 100 veces la capacidad de inhibición de la enzima DNA-girasa.Recientemente se ha desarrollado un nuevo grupo las 6-desfluoroquinolonas (garenoxacina), que carece del átomo de fluor, con similar potencia y menor toxicidad que las fluoradas.

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Las quinolonas temafloxacina, sparfloxacina, grepafloxacina y trovafloxacina fueron retiradas del uso clínico por su toxicidad, infrecuente pero severa, después de ser aprobadas.

Mecanismo de acción: La actividad antimicrobiana de estos compuestos se debe a la inhibición de la replicación del ácido ácido desoxiribonucleico (ADN) bacteriano. La unión de las quinolonas a la enzima ADN girasa y topoisomerasa tipo IV de las bacterias Gram negativo y Gram positivas, produce la lisis celular.

Clasificación:Se clasifican en cuatro grupos, estando basados sobre su estructura química y su actividad antibacteriana: Primera generación: quinolonas no fluoradasActúan sobre Gram negativos (Enterobacteriaceae): Ácido nalidíxico, Enoxacino, Cinoxacino, A. Piromídico, A. pipemídico, A. Oxolínico. Segunda generación: quinolonas fluoradasClase I:

Actúan sobre Gram negativos, Enterobacteriaceae Norfloxacina, lomefloxacina. Clase IILa indicación es igual que la de Clase I y actuando ademas sobre pseudomona aureoginosa, Gram positivos y micoplasma. Ciprofloxacina, ofloxacina. Clase IIIEnterobacteriaceae, patógenos atípicos streptococci, legionella.Levofloxacina

Clase IVAdicional actividad sobre anaerobiosMoxifloxacina, GatifloxacinaLa moxifloxacina es una nueva quinolona que difiere en la estructura química de las otras (grupo metoxi en posición 8), también presenta reactividad cruzada con otras quinolonas.

Desfluoradas: (garenoxacina) igual acción que las anteriores, pero con menos toxicidad.

Usos terapéuticos:Infecciones genitourinarias.Prostatitis.Enfermedades respiratorias.Enfermedades de transmisión sexual.Gastroenteritis.

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Resistencia a las quinolonas.La resistencia a las quinolonas tiende a incrementarse en parte porsu indicación indiscriminada en infecciones banales, bajas concentraciones inhibitorias de la droga sobre el gérmen, la aparición de mutantes resistentes y el uso terapéutico en el ambiente hospitalario. El uso de una fluoroquinolona, para todas las indicaciones, sin precisar el germen que produce la patología, producirá mutaciones rápidamente durante la terapia.

Reacciones adversas*Reacciones de hipersensibilidad

Incidencia:Las reacciones de hipersensibilidad inmediata son raras, con una frecuencia de 0.4% a 2%. Otros investigadores consideran 1 caso en 50.000.En recientes estudios efectuados por Manfredi y colaboradores detectaron IgE específica a quinolonas por el método RIA, en pacientes que habían experimentado reacciones adversas inmediatas. De 55 casos, 30 presentaron test positivo (54.5%) con una amplia reactividad cruzada entre las mismas. La especificidad de la IgE fue demostrada por la prueba de inhibición.En reacciones exantemáticas producidas por ciprofloxacina se detectaron células T específicas y se clonaron.

Reacciones inmediatas de presumible mecanismo inmunológico, Tipo I (IgE mediada) fueron observadas con frecuencia con la ciprofloxacina con síntomas de urticaria, angioedema, anafilaxia, shock.Reacciones tardías: Erupción fija, Stevens Johnson, síndrome de Lyell, exantema pustuloso, hepatitis (ciprofloxacina, norfloxacina, trovafloxacina (esta última retirada del uso clínico)

* Tracto gastrointestinal del 3% al 17% (nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal) * Sistema nervioso central: ocurre en el 9% a 11% de los pacientes (dolor de cabeza, mareos, confusión, adormecimiento, fatiga, depresión, vértigo).* Cardiológicas: prolongación del espacio Q-T, puede precipitar arritmias ventriculares. No usar en pacientes con predisposición a las arritmias.*Fotosensibilización: Pueden producir reacciones de tipo fototoxicidad o fotoalergia (lomefloxacina, fleroxacina y enoxacina).* Pérdida de la actividad antibacteriana de quinolonas por efecto de la radiación UVA. *Hematológicas: síndrome urémico hemolítico, anemia hemolítica, trombocitopenia, leucopenia o pancitopenia, linfoadenopatía.* Renales: nefritis intersticial aguda.* Hepáticas: hepatitis aguda, ictericia colestasis. Fueron retiradas de la comercialización por hepatitis severas y algunas fatales: Temafloxacina y Trovafloxacina.*Pancreatitis.*Meningitis eosinofílica

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*Artropatía, tendinitis, condrotoxicidad (en animales inmaduros de laboratorio). No se recomienda a niños, adolescentes, en embarazadas o durante la lactancia materna. Interacciones:Cuando se administran en forma concomitante con las quinolonas, disminuyen su absorción, entre un 25 y 90%: calcio, aluminio, magnesio, hierro, zinc, antiácidos (sucralfato), suplementos nutricionales, multivitaminas y minerales.Se incrementan los efectos: * Anticoagulantes del warfarin * Cafeína. * Ciclosporinas. * Teofilina * Digoxina (gatifloxacina). Puede estimular convulsiones, si se indican con AINES.Hipoglucemia o hiperglucemia con el uso de antidiabéticos (oral o inyectable).

Factores de riesgo.

No indicar en: Insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal. Embarazo y período de lactancia.

Niños y adolescents. Edad avanzada. Alteraciones del sistema nervioso central. Historia previa de reacciones adversas a las quinolonas. Pacientes con SIDA. Fibrosis quistica.

Diagnóstico:

Historia clínicaAntecedentes previos de reacciones a quinolonas o drogas de estructura similar, naftiridina, pirimidínica o cinolónica

Pruebas cutáneas: Prick e ID.Se ha observado con controles sanos, que las pruebas cutáneas con diferentes fluoroquinolonas dan con frecuencia falsos positivos. En pacientes con previas reacciones a quinolonas, también fueron dudosas por la posible liberación de histamina.Por lo tanto el valor diagnóstico de las prueba es incierto.

Prueba de parche.Está indicada en reacciones tardías, exantemas maculopapulosos, ampollosos,mediados por hipersensibilidad celular, si es negativo no excluye el diagnóstico.

Prueba de foto-parcheSe indica en pacientes con probable fotosensibilidad.

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Prueba de provocación:No se debe realizar con otras quinolonas, por los riesgos que implica ya que presentan reactividad cruzada. Indicar antibióticos alternativos. Pruebas in vitro.RIA o ELISA son útiles para determinar IgE específica, necesitando un mayor desarrollo de estas técnicas, ya que en la práctica no se realizan.

ConclusionesLas quinolonas son fármacos efectivos, pero no deben considerarse de primera línea, debido a que podrían aparecer resistencias.Las reacciones adversas son poco frecuentes siendo algunas graves. Se debe tener en cuenta sus interacciones con otros medicamentos que se indican concomitantemente. Las reacciones alérgicas de hipersensibilidad inmediata son poco frecuentes. En caso de una reacción alérgica a una de ellas, evitar el uso de otras quinolonas, por presentar reactividad cruzada entre las mismas.

BIBLIOGRAFÍA Lesher GY, Froelich DE, et al.!-8-Naphtydine derivates: a new class of

chemotherapeutic agents. J M Pharm Chem 1962; 91: 1063-1065. Fernández E. et al Perdida de la actividad antibacteriana de quinolonas por

efecto de la radiación UVA. Ars Pharm 2004;45(2):111-119 Hooper DC. Mode of action of fluoroquinolones. Drugs 1999; 58(suppl 2) 6-

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Clin Immunol. Volume 113, Number 1 January 2004, 155-160 Paolo Cmpi and Pichler W. Quinolone hypersensitivity. Curr Opin Allergy

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Mandell, Bennett & Dolin: Principles and Practice of infectiousDiseases, 6th edition, 2005. Chapter 33- Quinolones. David C Hooper.

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Page 78: libro alergia drogas

Dr Marcelo [email protected]

MACROLIDOSLos macrólidos, son ciclos lactónicos que se clasifican de acuerdo con el número de átomos de carbono (14, eritromicina, roxitromizina, claritromicina, 15, azitromicina y 16, espiramicina).

MECANISMO DE ACCIONEjercen su actividad antimicrobiana al obstaculizar la síntesis de proteínas en la bacteria a nivel ribosómico, se fijan a la unidad 50 S del mismo inhibiendo el crecimiento de la pared bacteriana. PREVALENCIASi bien esta familia de antibióticos se utiliza en la práctica como alternativa frente a pacientes con historia de alergia a betalactámicos, se han descripto reacciones alérgicas en el 0,4 a 3% de los casos. REACCIONES ADVERSASGastrointestinales: molestias epigástricas, náuseas, vómitos.Hepatotoxicidad Ototoxicidad.Alérgicas o mediadas por IgE específica.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Mediadas por IgE: Urticaria, angioedema, anafilaxia. METODOS DIAGNOSTICOS Determinación de IgE específica para macrólidos. Prick test con uma concentración de 10 mg/ml. Prueba de provocación de sintomas: comenzando com 50 mg. para la eritromicina. MANEJOEvitar el uso de macrólidos en pacientes con hipersensibilidad demostrada.

BIBLIOGRAFIA A.Kruppa, K.Scharffetter-Kochanek, T.Krieg, N.Hunzelmann. Immediate

reaction to roxithromycin and prick test cross-sensitization to erythromycin and clarithromycin Dermatology 1998;196:335-336.

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Idem. L'allergie aux macrolides: 21observations. La Presse Médicale 2000; 29 (6):294-298.

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Hipersensibilidad a macrólidos Ocampo,Marcelo; Corbetta,Marcela; Di Plácido,Patricia; Benitez,Pablo; Fernandez,Rita XXV Jornadas de Alergia,Asma e Inmunología 2001; Buenos Aires, Argentina.

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Page 79: libro alergia drogas

TRIMETOPRIM SULFAMETOXAZOL

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]

DESCRIPCIÓN

También se le conoce como cotrimoxazol. Es una asociación sinergica para bloquear la vía de síntesis del ácido fólico en las bacterias, que a su vez es necesario para la síntesis de timina y purina. El sulfametoxazol es un derivado de la sulfanilamida, congénere del sulfisoxazol. Actúa bloqueando la síntesis de ácido fólico en las bacterias, al comportarse como un antagonista competitivo del acido paraminobenzoico (PABA) por ser un análogo estructural del mismo e inhibir la sintasa dihidropteroato Esta enzima es la que incorpora el PABA en el ácido dihidropteroico, precursor del acido fólico. El trimetoprim es una diaminopirimidina que inhibe la dihidrofolato reductasa bacteriana, enzima necesaria en la vía de síntesis del ácido fólico.

INCIDENCIA

Las reacciones adversas por exposición al medicamento en población general se tasan en 2.6 casos por 100000 exposiciones, y en pacientes con VIH se tasan en 8.4 casos por 100000 exposiciones. La incidencia en pacientes con VIH varía del 27 al 64%.

FACTORES DE RIESGO

Se ha demostrado asociación entre la hipersensibilidad al medicamento con manifestación cutánea y la presencia del haplotipo A30 B13 Cw6 del HLA clase I, y la presencia de HLA-B22. En la Infección por el VIH se sugiere una explicación en

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relación con el mayor uso del medicamento en el tratamiento y prevención de infecciones asociadas a la infección por VIH y SIDA. También a la presencia de una coinfección por virus de Epstein Barr por un mecanismo deconocido. Y por último, la combinación de metabolitos tóxicos del medicamento y factores metabólicos particulares del paciente con VIH. Otro factor de riesgo que se ha establecido es una mayor edad para dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

MECANISMOS

Desconocidos. Se postula una base genética por los hallazgos de asociación con determinados haplotipos de HLA, pero se desconoce su mecanismo fisiopatológico.

MANIFESTACIÓN CLÍNICA

Exantema de distintos tipos, urticaria, angioedema, prurito, conjuntivitis, eosinofilia, dermatitis exfoliativa síndrome de Stevens Jonson, necrólisis epidérmica tóxica.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Se ha usado prick test, prueba de parche, prueba de provocación, pero no se han estandarizado concentraciones ni protocolos. También se ha usado prueba de transformación de linfocitos.

MANEJO

El abordaje inicial es con la suspensión del medicamento y en la etapa aguda de los casos más severos se han usado esteroides, también se pueden usar antihistamínicos.Si es indispensable el uso se puede hacer desensibilización. No se recomienda para los casos más severos, aunque hay reportes exitosos en casos en Stevens Johnson. Si no hay alternativa terapéutica, o la que existe implica también reacciones de hipersensibiidad o efectos adversos importantes, es necesario hacer desensibilización. Se inicia con 1 ml de la dlución de 1/1000000. El volumen se dobla cada 6 horas a lo largo de cada día. Cada día se baja una dilución (aumento de 10 veces en la concentración) respecto de la usada el día anterior y se emplea el mismo esquema de dosis diarias. Esto se repite por 7 días. Al octavo día el paciente se pasa a la dosis de tratamiento o mantenimiento requerida.

REFERENCIAS

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Page 81: libro alergia drogas

Gimnig JE, MacArthur JR, M'Bang'ombe M, Kramer MH, Chizani N, Stern RS, et al. Severe cutaneous reactions to sulfadoxine-pyrimethamine and trimethoprim-sulfamethoxazole in Blantyre District, Malawi. Am J Trop Med Hyg 2006;74(5):738-43.

Morimoto T, Sato T, Matsuoka A, Sakamoto T, Ohta K, Ando T, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole-induced hypersensitivity syndrome associated with reactivation of human herpesvirus-6. Intern Med 2006;45(2):101-5.

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Page 82: libro alergia drogas

PRAZIQUANTEL

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]

DESCRIPCIÓN

Es una pirazinoisoquinolina usada desde 1972 contra infestaciones por helmintos del tipo céstodos y tremátodos. No es efectiva para nematodos. Actúa incrementando la actividad muscular con posterior desarrollo de contracción y parálisis espástica, además daña el sistema tegumentario del parásito.

INCIDENCIA

Para exantemas se ha estimado en el 0.5%.

FACTORES DE RIESGO No establecidos.

MECANISMOS

Desconocidos.

MANIFESTACIÓN CLÍNICA

Prurito, urticaria, exantema de distintos tipos, eosinofilia.Se ha encontrado reacción de Mazzotti, que ocurre como una reacción de hipersensibilidad sistémica secundaria a la muerte del parásito por el aumento de disponibilidad de antígenos. No se debe a hipersensibilidad al medicamento, pero puede ser más severa en caso de que exista. En estos casos puede pasarse por alto el evento alérgico al medicamento y atribuir las manifestaciones clínicas sólo a este tipo de reacción, por esto se recomienda siempre considerar esta posibilidad en las reacciones moderadas o severas.Se ha demostrado anafilaxia en modelos murinos asociada al aumento de antígenos disponibles de huevos de Schistosoma japonicum luego del tratamiento.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

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Se ha usado prick test, prueba de parche, prueba de provocación, pero no se han estandarizado concentraciones ni protocolos.

MANEJO

Lo primero es la suspensión del uso. Esteroides en la etapa aguda de casos severos. Los antihistamínicos se han empleado en casos leves, moderados o severos.

REFERENCIAS

Berhe N, Gundersen SG, Abebe F, Birrie H, Medhin G, Gemetchu T. Praziquantel side effects and efficacy related to Schistosoma mansoni egg loads and morbidity in primary school children in north-east Ethiopia. Acta Trop 1999;72(1):53-63.

Loukas A, Hotez P. Chemotherapy of Helminth Infections. In: Laurence L. Brunton JSL, Keith L. Parker, editor. Goodman and Gilman´s the pharmacological basis of therapheutics. 11th ed: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2006.

Matsumoto J. Adverse effects of praziquantel treatment of Schistosoma japonicum infection: involvement of host anaphylactic reactions induced by parasite antigen release. Int J Parasitol 2002;32(4):461-71.

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Satti MZ, Cahen P, Skov PS, Joseph S, Jones FM, Fitzsimmons C, et al. Changes in IgE- and antigen-dependent histamine-release in peripheral blood of Schistosoma mansoni-infected Ugandan fishermen after treatment with praziquantel. BMC Immunol 2004;5(1):6.

Shorter D, Hale K, Elliott E. Mazzotti-like reaction after treatment with praziquantel for schistosomiasis. Pediatr Infect Dis J 2006;25(11):1087-8.

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Page 84: libro alergia drogas

PIRAZINAMIDA

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Pirazina sintética análoga de la nicotinamida. Se supone que su mecanismo de acción está relacionado con el gen de la sintetasa de ácidos grasos de las micobacterias, que tiene que ver con la biosíntesis del ácido micólico, importante componente de la pared bacteriana.

INCIDENCIA

No establecida.

FACTORES DE RIESGO

No establecidos.

MECANISMOS

Desconocidos.

MANIFESTACIÓN CLÍNICA

Flushing, exantema de diferentes tipos, urticaria. Se ha reportado un caso de reacción fotoalérgica.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Se ha usado prick test, prueba de parche, prueba de provocación, pero no se han estandarizado concentraciones ni protocolos.

MANEJO

Ante todo la suspensión de uso del medicamento. Es útil el tratamiento con antihistamínicos. A modo de desensibilización, luego de resuelto el evento agudo, se ha usado con éxito la reintroducción a bajas dosis y el aumento progresivo hasta la dosis requerida.

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Page 85: libro alergia drogas

REFERENCIAS

Maurya V, Panjabi C, Shah A. Pyrazinamide induced photoallergy. Int J Tuberc Lung Dis 2001;5(11):1075-6.

Olivier C, Radal M, Mazaud S, Jonville-Bera AP, Martel C, Autret E. -Skin eruption after the first dose of antitubercular quadri-therapy: consideration of pyrazinamide. Arch Pediatr 1998;5(3):289-90.

Radal M, Jonville-Bera AP, Van-Egroo C, Carre P, Lemarie E, Autret E. [Eruption after the 1st dose of standard antitubercular chemotherapy. Thoughts on pyrazinamide]. Rev Mal Respir 1998;15(3):305-6.

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William A. Petri. Chemotherapy of Tuberculosis, Mycobacterium avium Complex Disease, and Leprosy. In: Laurence L. Brunton JSL, Keith L. Parker, editor. Goodman and Gilman´s the pharmacological basis of therapheutics. 11th ed: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2006.

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Page 86: libro alergia drogas

PENTAMIDINA

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Daimidina usada en infecciones por Pneumocystis jirovecii, Pneumocystis carinii, protozoos, Trypanosoma brucei y leishmaniosis. Al parecer actúa alterando la estructura del ADN del microorganismo, inhibiendo la ARN polimerasa ribosomal e interfiriendo con la síntesis de ácidos nucleicos, proteínas y fosfolípidos.

INCIDENCIA

Sólo existen reportes de casos. Por su uso en tratamiento y prevención de neumonía por P. carinii, la mayoría de casos son en pacientes con infección por VIH.

FACTORES DE RIESGO

Asma o EPOC y pentamidina inhalada para el desarrollo de broncoespasmo.

MECANISMOS

Desconocidos.

MANIFESTACIÓN CLÍNICA

Exantema, rinitis, flushing facial, broncoespasmo, urticaria. Los casos de hipotensión severa pueden resultar de una infusión rápida del medicamento, más que de anafilaxia.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Se ha usado prick test, prueba intradérmica, prueba de parche, prueba de provocación, pero no se han estandarizado concentraciones ni protocolos.

MANEJO

Lo primero es la suspensión del uso. Los antihistamínicos son útiles en la etapa aguda al igual que los esteroides sistémicos. En los casos de broncoespasmo agudo se debe hacer tratamiento el tratamiento específico.

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En los casos de broncoespasmo, se puede ensayar prevención con pretratamiento usando broncodilatadores previos al consumo del medicamento.

REFERENCIAS

Gearhart MO, Bhutani MS. Intravenous pentamidine-induced bronchospasm. Chest 1992;102(6):1891-2.

Katzman M, Meade W, Iglar K, Rachlis A, Berger P, Chan CK. High incidence of bronchospasm with regular administration of aerosolized pentamidine. Chest 1992;101(1):79-81.

Milligan KS, Phillips DL. Perioral numbness associated with intravenous pentamidine administration. Ann Pharmacother 2007;41(1):153-6.

O'Brien JG, Dong BJ, Coleman RL, Gee L, Balano KB. A 5-year retrospective review of adverse drug reactions and their risk factors in human immunodeficiency virus-infected patients who were receiving intravenous pentamidine therapy for Pneumocystis carinii pneumonia. Clin Infect Dis 1997;24(5):854-9.

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Richard D. Pearson. Agents Active against Parasites and Pneumocystis. In: Mandell, Bennett, & Dolin: Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. New York: Churchill Livingstone. 2005.

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Page 88: libro alergia drogas

ACICLOVIRDr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

También se le conoce como acicloguanosina, por ser un nucleósido aciclico análogo de la guanina. Actúa bloqueando la replicación del ADN viral al incorporarse en su forma fosfatada en la secuencia de iniciación del ADN y formar un complejo inactivo con la ADN polimerasa.

INCIDENCIA

Las reacciones de hipersensibilidad son raras.

FACTORES DE RIESGO

Alergia al valaciclovir que es un ester L-valyl del aciclovir.Alergia a famciclovir por compartir estructuralmente un núcleo de aminopurina con el aciclovir.El antecedente de dermatitis de contacto por aciclovir, es un factor de riesgo para reacciones sistémicas secundarias al uso oral o parenteral.

MECANISMOS

Desconocidos. Se ha planteado que puede haber relación con la activación de un mecanismo de hipersensiblidad inmediata o tardía, según el caso, por interacción del sistema inmune con el núcleo de aminopurina que tiene la molécula. Esto como parte de la posible explicación a la reactividad cruzada entre aciclovir, valaciclovir y famciclovir, por ser este núcleo común a las tres moléculas.

MANIFESTACIÓN CLÍNICA

Exantema de distintos tipos, dermatitis irritativa en relación con su uso en mucosa genital, dermatitis de contacto, urticaria, angioedema, prurito.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Se ha hecho prick test y prueba de provocación oral, pero no se han estandarizado las concentraciones. En las pruebas de parche, además de probar el medicamentose debe

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incluir el propilenglicol, que es la base sobre la cual se hace la presentación para uso tópico.

TRATAMIENTO

Suspender el uso del medicamento y son útiles los antihistamínicos en el caso agudo.Si es indispensable su uso, se puede hacer desensibilización. El esquema que se ha utilizado es un esquema derivado del que se usa en la desensibilización de penicilina, pero no se han estandarizado concentraciones.

REFERENCIAS

Bayrou O, Gaouar H, Leynadier F. Famciclovir as a possible alternative treatment in some cases of allergy to acyclovir. Contact Dermatitis 2000;42(1):42.

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Page 90: libro alergia drogas

BACITRACINADr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Antibiótico producido por el Bacillus subtilis que en realidad es un grupo de polipéptidos antibióticos. En las presentaciones comerciales el principal componente es la bacitracina A. Actúa inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana. Antes se usaba parenteralmente, pero hoy sólo se usa para infecciones cutáneas o conjuntivales de modo tópico, casi siempre como ungüento en combinación con otros antibióticos como la neomicina, la polimixina y esteroides como la hidrocortisona. También se usa de modo profiláctico en procedimientos quirúrgicos neurológicos, toráxicos y dermatológicos.

INCIDENCIA

Sólo reportes de casos de anafilaxia. En pruebas para dermatitis de contacto se han encontrado 9.2% de reacciones positivas.

FACTORES DE RIESGO

Reacción cruzada en hipersensibilidad a la neomicina.El compromiso de la barrera cutánea como ocurre con su uso en abrasiones, úlceras crónicas y taponamiento nasal. También la irrigación en procedimientos quirúrgicos mediastinales, neuroquirúrgicos y dermatológicos.

MECANISMOS

Reacción de hipersensibilidad mediada por Ig E y reacción de hipersensibilidad mediada por células. Aunque no es suficientemente claro el mecanismo inmunológico molecular.

MANIFESTACIÓN CLÍNICA

Urticaria, exantemas de distintos tipos, dermatitis de contacto, eosinofilia, reacciones anafilactoides, choque anafiláctico. Los síntomas gastrointestinales incluyen anorexia, nauseas, vómito, diarrea, prurito anal.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

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Se puede hacer prick test en caso de anafilaxia pero no se recomienda la prueba intradérmica. Prueba de parche en caso de dermatitis de contacto.

MANEJO

Ante todo la suspensión del uso. Son útiles los antihistamínicos. En los casos de anafilaxia se debe hacer el tratamiento específico, considerando el manejo adecuado del choque.

REFERENCIAS

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Page 92: libro alergia drogas

CLINDAMICINA

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]

DESCRIPCIÓN

Es un derivado del aminoácido trans-L-4-n-acido propiligrínico. También se le conoce como el derivado 7-cloro 7-deoxi de la lincomicina. Actúa inhibiendo la síntesis de proteínas al bloquear la subunidad 50S del ribosoma bacteriano.

INCIDENCIA

El exantema máculopapular ocurre hasta en un 10% de los pacientes y es más común en los pacientes con VIH. Algunos estudios en lugares con frecuente uso de clindamicina, sugieren que la incidencia de reacciones es muy baja, incluso menor al 1%. Los casos de reacción anafilactoide y síndrome de Steven Johnson son muy raros.

FACTORES DE RIESGO

La alergia a la tartrazina puede llevar a presentaciones más severas. Algunas presentaciones orales usan este colorante.

MECANISMOS

Desconocidos. La frecuente negatividad en pruebas cutáneas al igual que la negatividad de la Ig E específica, sugiere un mecanismo de hipersensibilidad no mediado por Ig E. Por esto, se han considerado reacciones anafilactoides a las que se manifiestan con signos y síntomas sugestivos de anafilaxia.

MANIFESTACIÓN CLÍNICA

Eosinofilia, exantema maculopapular, exantema vesicular, exantema ampolloso, dermatitis exfoliativa, urticaria. En el uso tópico puede haber dermatitis de contacto. Se han presentado reacciones anafilactoides y síndrome de Steven Jonson.El exantema maculopapular se ha visto incluso con el uso intravitreo en un caso de corioretinitis por toxoplasma.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

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El Prick Test se ha usado a una concentración de 150 mg/ml. La prueba intradérmica: se ha usado a una concentración de 150 mg/ml. La prueba de provocación oral se inicia con una dosis de 60 mg y se incrementa cada 3 horas duplicando la dosis, hasta alcanzar 600 mg cada 6 horas. Se puede apoyar el diagnóstico con Ig E específica.

MANEJO

Suspensión del medicamento. En los casos de reacciones anafilactoides hacer el tratamiento específico. Los exantemas por lo general desaparecen sin tratamiento en menos de 24 horas. Pueden usarse antihistamínicos. En los casos de exantemas vesiculares o ampollosos son importantes los cuidados de piel para evitar sobre infecciones posteriores. Si es indispensable su uso, como ocurre en algunos casos de encefalitis por toxoplasma en pacientes con VIH, se puede hacer desensibilización con el paciente hospitalizado. Se ha usado un esquema en el que se suministra una dosis cada ocho horas en un esquema de siete días, donde en cada día se mantiene la misma dosis y el aumento de la misma se hace día a día, así: 20, 40, 80, 150, 300, 600. En el séptimo día se suministran 600 mg cada 6 horas.

REFERENCIAS

Chambers HF. Protein Synthesis Inhibitors and Miscellaneous Antibacterial Agents . In: Laurence L. Brunton JSL, Keith L. Parker, editor. Goodman and Gilman´s the pharmacological basis of therapheutics. 11th ed: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2006.

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Page 94: libro alergia drogas

ESTREPTOMICINA

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]

DESCRIPCIÓN

Pertenece a la familia de los antibióticos aminoglicósidos. Se forma por aminoazúcares (estreptidina y aminociclitol) unidos mediante enlaces glicosídicos a un núcleo de hexosa. Es bactericida, inhibiendo la síntesis de proteínas y la fidelidad de la traducción del ARN mensajero en el ribosoma. Actúa sobre bacterias aerobias gram negativas. Su principal uso es en el tratamiento de la tuberculosis. También se usa en el tratamiento de la endocarditis estreptocócica, la tularemia y la peste. Por lo general se usa con otros antibióticos.

INCIDENCIA

2% para exantemas inespecíficos.

FACTORES DE RIESGO

No establecidos

MECANISMOS

En el exantema pustuloso agudo generalizado se desconoce el mecanismo fisiopatológico. Hipersensibilidad mediada por Ig E.

MANIFESTACIÓN CLÍNICA

Angioedema, eosinofilia, choque anafláctico, dermatitis exfoliativa, exantema inespecífico. El exantema pustuloso agudo generalizado puede aparecer luego de dos a tres semanas luego de la exposición. En una segunda reexposición el cuadro puede aparecer dos días después. El promedio de duración de las pústulas es de 9 a 10 días seguido de descamación anular.Otra manifestación es el Síndrome DRESS (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), donde como su nombre lo indica hay exantema, eosinofilia y síntomas sistémicos.

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MÉTODO DIAGNÓSTICO

Pick test aunque no se han estandarizado concentraciones. Es útil la cuantificación de Ig E específica para estreptomicina. Se puede hacer prueba de parche.Una biopsia de piel en el exantema pustuloso agudo generalizado muestra edema, vasculitis leucocitoclástica, eosinófilos degranulados y necrosis focal de queratinocitos.

MANEJO

Lo primero es la suspensión del uso. Los antihistamínicos son útiles. Se debe hacer el tratamiento específico en los casos de anafilaxia.

REFERENCIAS

Beylot C, Doutre M, Beylot-Barry M. Acute generalized exanthematous pustulosis. Semin Cutan Med Surg 1996;15:244—9.

Chambers HF. Aminoglycosides. In: Laurence L. Brunton JSL, Keith L. Parker, editor. Goodman and Gilman´s the pharmacological basis of therapheutics. 11th ed: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2006.

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ETAMBUTOL

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]

DESCRIPCIÓN

Es un compuesto sintético descubierto en 1961, usada para el tratamiento de la tuberculosis. Su mecanismo de acción se relaciona con la inhibición de las arabinosil transferasas que participan en la síntesis de la pared bacteriana.

INCIDENCIA

Las reacciones de hipersensibilidad son raras. La incidencia de exantemas esta alrededor del 0.5%.

FACTORES DE RIESGO

No asociados.

MECANISMOS

Desconocidos.

MANIFESTACIÓN CLÍNICA

Exantema maculopapular, exantema morbiliforme, exantema ampolloso, urticaria, prurito, síndrome de Stevens Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, dermatitis exfoliativa severa, neumonitis por hipersensibilidad, eosinofilia.El exantema pustuloso agudo generalizado. Puede aparecer luego de dos a tres semanas luego de la exposición. En una segunda reexposición el cuadro puede aparecer dos días después. El promedio de duración de las pústulas es de 9 a 10 días seguido de descamación anular.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Prick test aunque no se han estandarizado concentraciones. También es útil la prueba de parche. La prueba de oro es la prueba de provocación oral aunque no se recomienda en los casos de reacciones más severas.

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Una biopsia de piel en el exantema pustuloso agudo generalizado muestra edema, vasculitis leucocitoclástica, eosinófilos degranulados y necrosis focal de queratinocitos.

MANEJO

Suspensión del tratamiento. Uso de antihistamínicos y/o esteroides, según el caso.Si es indispensable su uso, puede hacerse desensibilización oral siguiendo un esquema adaptado del que se usa en desensibilización oral a penicilina. No se han estandarizado las concentraciones de las dosis.

REFERENCIAS

Bakkum RS, Waard-Van Der Spek FB, Thio HB. Delayed-type hypersensitivity reaction to ethambutol and isoniazid. Contact Dermatitis 2002;46(6):359.

Beylot C, Doutre M, Beylot-Barry M. Acute generalized exanthematous pustulosis. Semin Cutan Med Surg 1996;15:244—9.

Chien HP, Huang ST, Yu MC, Wu IH, Lin TP. Ethambutol-induced pulmonary infiltrates with fever and skin rash: a case report. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei) 1998;61(6):371-4.

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Kim JH, Kim HB, Kim BS, Hong SJ. Rapid oral desensitization to isoniazid, rifampin, and ethambutol. Allergy 2003;58(6):540-1.

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Wong PC, Yew WW, Wong CF, Choi HY. Ethambutol-induced pulmonary infiltrates with eosinophilia and skin involvement. Eur Respir J 1995;8(5):866-8.

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Page 98: libro alergia drogas

ISONIACIDA

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Se introdujo en 1952 y corresponde a la hidracida del ácido isonicotínico. Es un medicamento antituberculoso de primera elección. Actúa por inhibición de la vía de síntesis del ácido micólico, que es un importante componente de la pared bacteriana de las micobacterias. Además inhibe la catalasa peroxidasa, favoreciendo la exposición bacteriana a radicales de oxígeno.

INCIDENCIA

Exantemas: 2%. Poco frecuente para las demás manifestaciones clínicas.

FACTORES DE RIESGO

No asociados.

MECANISMOS

Se desconoce el mecanismo fisiopatológico.

MANIFESTACIÓN CLÍNICA

La fiebre por lo general antecede las demás manifestaciones. También se ha reportado exantema maculopapular, exantema ampolloso, urticaria, prurito, flushing, eosinofilia, neumonitis por hipersensiblidad, síndrome de Sevens Johnson, dermatitis exfoliativa severa.Exantema pustuloso agudo generalizado. Puede aparecer luego de dos a tres semanas luego de la exposición. En una segunda reexposición el cuadro puede aparecer dos días después. El promedio de duración de las pústulas es de 9 a 10 días seguido de descamación anular.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Se há usado prick test, prueba intradérmica, prueba de parche aunque no se han estandarizado concentraciones. Se puede hacer provocación oral aunque no se

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recomienda en los casos más severos. También se puede hacer prueba de estimulación de linfocitos.Una biopsia de piel en el exantema pustuloso agudo generalizado muestra edema, vasculitis leucocitoclástica, eosinófilos degranulados y necrosis focal de queratinocitos.

MANEJO

Lo primero es la suspensión del uso. Esteroides en la etapa aguda y en especial en los casos severos. Son útiles los antihistamínicos.Si es indispensable el uso, se puede hacer desensibilización. Se han usado esquemas modificados del que se usa en desensibilización oral a penicilina aunque no se han estandarizado las concentraciones de las dosis.

REFERENCIAS

Bakkum RS, Waard-Van Der Spek FB, Thio HB. Delayed-type hypersensitivity reaction to ethambutol and isoniazid. Contact Dermatitis 2002;46(6):359.

Beylot C, Doutre M, Beylot-Barry M. Acute generalized exanthematous pustulosis. Semin Cutan Med Surg 1996;15:244—9.

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William A. Petri. Chemotherapy of Tuberculosis, Mycobacterium avium Complex Disease, and Leprosy. In: Laurence L. Brunton JSL, Keith L. Parker,

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editor. Goodman and Gilman´s the pharmacological basis of therapheutics. 11th ed: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2006.

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RIFAMPICINA

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Es igual hablar de rifampicina o rifampin. Es un derivado semisintético de la rifamicina B que hace parte del complejo de antibióticos macrocíclicos producidos por el Amycolatopsis mediterranei. Actúa inhibiendo la RNA polimerasa dependiente de DNA al formar un complejo estable con la enzima, lo que impide el inicio de formación de la cadena de RNA bacteriano. No impide la elongación de la cadena ya iniciada. No tiene efecto en la síntesis de RNA humano.

INCIDENCIA

El exantema de diferentes tipos, que es la más común de las manifestaciones, puede ocurrir hasta en un 0.8%. El síndrome similar a un resfriado ocurre hasta en un 50% de los pacientes que reciben mas de 600 mg una o dos veces por semana. Las demás manifestaciones sólo tienen reportes de casos.

FACTORES DE RIESGO

No asociados.

MECANISMOS

Desconocidos. Se acepta que hay casos de hipersensibilidad mediada por Ig E y que hay otros con mecanismos no claros.

MANIFESTACIÓN CLÍNICA

Exantema de distintos tipos, urticaria, enrojecimiento facial o flushing, prurito eosinofilia.Síndrome similar a un resfriado o “flulike”: Debe su nombre a las principales manifestaciones consistentes en fiebre, escalofríos, cefalea y fatiga. Se ha asociado con la dosificación intermitente. Puede acompañarse además de mialgias, eosinofilia, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda, trombocitopenia, anemia hemolítica, choque.Acompañando aparentes reacciones de hipersensibilidad se han observado manifestaciones renales como hemoglobinuria, hematuria e insuficiencia renal.

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MÉTODO DIAGNÓSTICO

Se há usado prick test y prueba intradérmica aunque no se han estandarizado concentraciones. Se puede hacer provocación oral aunque no se recomienda en los casos más severos. También se puede hacer prueba de estimulación de linfocitos y cuantificación de Ig E espécifica.

MANEJO

Lo primero es la suspensión del uso. Esteroides en la etapa aguda y en especial en los casos severos. Son útiles los antihistamínicos.Si es indispensable el uso, se puede hacer desensibilización por vía oral. Se ha usado con éxito un esquema de tres días que implica 15 tomas de dosis crecientes. El primer día en la mañana se suministran 10 dosis, una cada 15 minutos con las siguientes concentraciones en mg: 0.1, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16, 32, 50 y 75. En la tarde del primer día con diferencia de 4 horas se suministran dos dosis, la primera de 100 mg y la segunda de 150 mg. El segundo día en la tarde se suministran dos dosis, con diferencia de 4 horas, cada una de 300 mg. Al tercer día se da una última dosis de 600 mg en horas de la mañana. A partir del cuarto día se sigue con la dosis diaria de 600 mg.

REFERENCIAS

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Richard J. Wallace Jr., David E. Griffith. Antimycobacterial Agents. In: Mandell, Bennett, & Dolin: Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. New York: Churchill Livingstone. 2005.

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William A. Petri. Chemotherapy of Tuberculosis, Mycobacterium avium Complex Disease, and Leprosy. In: Laurence L. Brunton JSL, Keith L. Parker, editor. Goodman and Gilman´s the pharmacological basis of therapheutics. 11th ed: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2006.

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VANCOMICINA

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Es un glicopéptido tricíclico producido por el Streptococcus orientalis que inhibe la síntesis de la pared bacteriana al inhibir las reacciones de polimerización y transglicosilación por una unión de alta afinidad con la cola D-alanil-D-alanino terminal de la unidad precursora de la pared bacteriana.

INCIDENCIA

Las verdaderas reacciones de hipersensibilidad son raras. La manifestación clínica más común es el síndrome del hombre rojo, que no es por una verdadera hipersensibilidad y cuya incidencia ha disminuido con la prevención de no usar infusiones rápidas.

FACTORES DE RIESGO

Alergia a la teicoplanina.

MECANISMOS

Desconocidos. Se acepta que hay casos de hipersensibilidad mediada por Ig E y que hay otros con mecanismos no claros.El síndrome del hombre rojo se debe a una reacción anafilactoide donde hay liberación de histamina por degranulación de los mastocitos.En el exantema pustuloso agudo generalizado se desconoce el mecanismo fisiopatológico.

MANIFESTACIÓN CLÍNICA

Prurito, exantema de diferentes tipos, urticaria, anafilaxia, síndrome de Stevens Jonhson.Síndrome del hombre rojo. Su principal característica es el enrojecimiento de la piel en especial del hemicuerpo superior. Este síndrome puede incluir además: Fiebre, escalofríos, taquicardia, prurito, parestesias, exantema e hipotensión.Exantema pustuloso agudo generalizado. Puede aparecer a las dos a tres semanas luego de la exposición. En una segunda reexposición el cuadro puede aparecer dos

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días después. El promedio de duración de las pústulas es de 9 a 10 días seguido de descamación anular.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Se há usado prick test, prueba intradérmica, prueba de parche, aunque no se han estandarizado concentraciones.Una biopsia de piel en el exantema pustuloso agudo generalizado muestra edema, vasculitis leucocitoclástica, eosinófilos degranulados y necrosis focal de queratinocitos.

MANEJO

Lo primero es la suspensión del uso. Esteroides sistémicos en especial en la etapa aguda de los casos más severos. Son útiles los antihistamínicos. En los casos de anafilaxia y choque se debe seguir el protocolo específico.En el síndrome del hombre rojo la primera medida a adoptar es disminuir la velocidad de infusión o la dosis y si no disminuyen los síntomas o hay grave compromiso con taquicardia y/o hipotensión, se debe suspender y optar por otro antibiótico.Para el exantema pustuloso agudo generalizado es indispensable la suspensión de la vancomicina.Si es indispensable el uso se puede hacer desensibilización. Hay esquemas de desensibilización rápida de menos de 24 horas y esquemas de desensibilización lenta de varios días. La desensibilización rápida no se recomienda en pacientes con reacciones severas previas. También se han combinado esquemas, con el fin de lograr dosis más altas rápidamente. Se inicia con un esquema rápido y se sigue con uno lento. No se han estandarizado concentraciones ni frecuencias de las dosis.

REFERENCIAS

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Wazny LD, Daghigh B. Desensitization protocols for vancomycin hypersensitivity. Ann Pharmacother 2001;35(11):1458-64

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Page 107: libro alergia drogas

SULFADIAZINA

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Hace parte del grupo de los antibióticos tipo sulfamidas que se derivan de la sulfanilamida. Actúa bloqueando la síntesis de ácido fólico en las bacterias, al comportarse como un antagonista competitivo del acido paraminobenzoico (PABA) por ser un análogo estructural del mismo e inhibir la sintasa dihidropteroato Esta enzima es la que incorpora el PABA en el ácido dihidropteroico, precursor del acido fólico.En combinación con la pirimetamina es uno de los medicamentos de elección en el tratamiento de la toxoplasmosis. Para uso sistémico está la presentación para uso oral, pero también existe para uso tópico como sulfadiazina de plata o argéntica.

INCIDENCIA

Se han descrito incidencias tan altas como del 75%, para reacciones cutáneas en pacientes con VIH en tratamiento de toxoplasmosis.

FACTORES DE RIESGO

Parece haber una mayor incidencia en los pacientes con VIH por su mayor uso combinado con pirimetamina en el tratamiento de la toxoplasmosis.

MECANISMOS

Desconocidos.

MANIFESTACIÓN CLÍNICA

Urticaria, prurito, exantemas de distintos tipos, anafilaxia.

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Otra manifestación es el Síndrome DRESS (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), donde como su nombre lo indica hay exantema, eosinofilia y síntomas sistémicos.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Se puede hacer prick test, prueba de parche, prueba de provocación, pero no se han estandarizado las concentraciones. Es posible cuantificar Ig E especifica.

MANEJO

El abordaje inicial es con la suspensión del medicamento y en la etapa aguda de los casos más severos sehan usado esteroides, también se pue den usar antihistamínicos.Si es indispensable el uso se puede hacer desensibilización, aunque no existe un protocolo estandarizado.

REFERENCIAS

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ZIDOVUDINA

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]

DESCRIPCIÓN

También conocida como azidotimidina o AZT. Es un análogo sintético de la timidina en el cual, los tres grupos “hidroxi” han sido reemplazados por grupos “azido”. En los linfocitos o macrófagos infectados con retrovirus como el VIH o HTLV actúa terminando la elongación del ADN viral al ser incorporado por la transcriptasa reversa en la naciente cadena de ADN que se sintetiza a partir de ARN viral.

INCIDENCIA

Muy baja. La mayoría de reportes de casos se refieren exantemas.

FACTORES DE RIESGO

No establecidos.

MANIFESTACIÓN CLÍNICA

Las más común es el exantema de distintos tipos, por lo general acompañado de fiebre, lo que obliga a descartar un origen infeccioso en especial en este tipo de pacientes por ser inmunodeficientes. Otras manifestaciones incluyen: Urticaria, prurito, angioedema. Se ha descrito urticaria vasculítica demostrada por biopsia.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

La prueba de oro es el reto con el medicamento. Es posible cuantificar Ig E específica para Zidovudina pero no está disponible fácilmente. Se puede hacer prick test aunque hay hallazgos contradictorios.

MECANISMOS

Desconocidos.

TRATAMIENTO

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Page 111: libro alergia drogas

El abordaje inicial es con la suspensión del medicamento y en la etapa aguda de los casos más severos se han usado esteroides; también se pueden usar antihistamínicos. Los casos de anafilaxia requieren el tratamiento protocolario sin faltar al uso de la adrenalina. Si es indispensable el uso del medicamento se puede hacer desensibilización, como en los casos de mujeres gestantes infectadas con VIH e hipersensibilidad a la zidovudina, en quienes el tratamiento de elección para minimizar el riesgo de trasmisión vertical es este medicamento. Se han ensayado distintos protocolos de desensibilización con éxito. En algunos, usando concomitantemente antihistamínicos e incluso esteroides con desmonte progresivo dentro del mismo esquema de desensibilización.

REFERENCIAS

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Page 113: libro alergia drogas

METRONIDAZOL

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]

DESCRIPCIÓN

El metronidazol es un nitroimidazol con propiedades antibacterianas y antiprotozoarias, que se utiliza para tratar las infecciones producidas por Tricomonas vaginalis, así como las amebiasis y giardasis. Es uno de los fármacos más eficaces frente a las bacterias anaerobias y, en combinación con otros antibióticos, se utiliza para la erradicación del Helicobacter pylori. También es utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, la diarrea asociada a los tratamientos antibióticos y la rosácea.

INCIDENCIA

Poco común.

FACTORES DE RIESGO

No definidos.

MECANISMOS

En algunos casos es probable una reacción de hipersensibilidad tipo I.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Dermatitis de contacto, urticaria, prurito (1-5%), rash eritematoso, erupción fija por drogas, flushing, congestión nasal, fiebre y artralgias que algunas veces se asemejan a la enfermedad del suero.Otras: necrólisis epidérmica tóxica, eritema, exantemas, pitiriasis rosada, angioedema, hipersensibilidad.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Se usa gel vaginal de metronidazol (1.5 mg al 0.75%) aplicado en la mucosa vaginal, con lo cual se pueden producir habones o reacciones alérgicas severas. También se puede realizar prick test o pruebas epicutáneas (parche).

113

Page 114: libro alergia drogas

MANEJO

El CDC establece que se debe intentar la desensibilización en pacientes con hipersensibilidad al metronidazol. Conviene realizar este procedimiento en un medio hospitalario con el monitoreo adecuado del paciente, con el fin de manejar adecuadamente una reacción de hipersensibilidad si se presenta.Se ha realizado la desensibilización administrando dosis progresivas de metronidazol intravenoso hasta que se alcance una dosis terapéutica, momento en el cual se inicia la terapia oral. Se inicia con una dosis de 5 mcg IV y luego se aumenta cada 15 a 20 minutos a 15, 50, 150 y 500 mcg, luego a 1.5, 5, 15, 30, 60 y 125 mg. Cuando se alcanza la dosis de 125 mg IV, se cambia a vía oral y se administra 250, 500 y 2 gramos con un intervalo de una hora. Con esta última dosis se alcanza la desensibilización. El paciente debe ser vigilado por más de 4 horas después de la última dosis (24 horas si hubo alguna evidencia de reacción).

REFERENCIAS

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114

Page 115: libro alergia drogas

AMINOGLUCOSIDOS

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Su acción bacteriana principal está dirigida sobre gérmenes gram-negativos con muy poca acción sobre anaerobios y limitada sobre los gram-positivos.

INCIDENCIA

Presentación de leve a moderada para kanamicina, gentamicina, amikacina, neomicina y estreptomicina.

FACTORES DE RIESGO

No definidos.

MECANISMOS

Es rara la hipersensibilidad tipo I. Se puede presentar hipersensibilidad tipo IV para la dermatitis de contacto. La sensibilización ocurre generalmente en piel alterada con aplicación prolongada.Los aminoglicósidos pueden ser divididos en 2 grupos dependiendo del núcleo aminocicolitol: estreptidina (estreptomicina) y desoxiestreptamina (neomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina, espectinomicina, paramomicina). Otro determinante antigénico es la neosamina, un diamino azúcar presente en la neomicina y con cambios menores, también en la paramomicina, kanamicina, tobramicina y amikacina.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Amikacina: dermatitis, exantemas, prurito, rash (<1%), urticaria.Gentamicina: dermatitis de contacto, eritema (1-10%), exantemas, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad (<1%), prurito (1-10%), púrpura, rash, necrólisis epidérmica tóxica, urticaria, vasculitis, erupción eczematosa, hipersensibilidad.Kanamicina: edema (>10%), eritema (<1%), exantemas, fotosensibilidad (<1%), prurito (1-10%), rash (1-10%), dermatitis de contacto eczematosa sistémica, urticaria, hipersensibilidad.

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Page 116: libro alergia drogas

Neomicina: angioedema, erupción bullosa, dermatitis de contacto, dermatitis (1-10%), erupción eczematosa, eritema multiforme, exantemas, erupción fija, prurito, rash (1-10%), necrólisis epidérmica tóxica, urticaria, ulceraciones, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad.Espectinomicina: dermatitis de contacto, exantemas, prurito (<1%), rash (<1%), urticaria (<1%), reacciones anafilactoides, hipersensibilidad.Estreptomicina: pustulosis exantematosa generalizada aguda, angioedema (<1%), erupción bullosa (<1%), dermatitis de contacto, erupción eczematosa, exantemas (>5%), dermatitis exfoliativa, erupción fija (<1%), fotosensibilidad, prurito (<1%), rash (<1%), síndrome de stevens-johnson, dermatitis de contacto eczematosa sistémica, necrólisis epidérmica tóxica, urticaria, reacciones anafilactoides.Tobramicina: dermatitis de contacto (de preparaciones oftálmicas <1%), erupción eczematosa, eritema multiforme, exantemas, dermatitis exfoliativa, edema de los párpados (de preparaciones oftálmicas <1%), prurito (<1%), rash (<1%), urticaria, hipersensibilidad.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Se puede realizar prick test, prueba de parche.

MANEJO

Evitar el medicamento ofensor.

REFERENCIAS

Belsito D. Allergic Contact Dermatitis. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S. Fitzpatrick (Ed. by Dermatology in General Medicine. United States of America) 1999: 1447–1461.

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Page 117: libro alergia drogas

CLORANFENICOL

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Bacteriostático del grupo de los anfenicoles, eventualmente bactericida frente a microorganismos causantes de meningitis. Acción marcada sobre bacterias gram-positivas anaerobias y cocos y bacilos gram-negativos aeróbicos y anaeróbicos. Activo contra espiroquetas, riketssias, clamidias y micoplasmas.

INCIDENCIA

Poco frecuente.

FACTORES DE RIESGO

No definidos.

MECANISMOS

Probablemente el determinante antigénico mayor es el anillo de dicloroacetamida.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Angioedema, rash (<1%), urticaria, dermatitis de contacto, anafilaxia, broncoespasmo, anemia aplásica, fiebre.Otras: pustulosis exantematosa generalizada aguda, erupción bullosa, eritema multiforme, exantemas (1-5%), erupción fija, prurito (<1%), síndrome de stevens-johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Se puede realizar prick test o prueba de parche con cloranfenicol al 1%.

MANEJO

Evitar el medicamento.

REFERENCIAS

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Page 118: libro alergia drogas

Joost V, Dikland W, Stolz E, Prens E. Sensitization to cloramphenicol; a persistent problem. Contac Dermatitis. 1986; 14 (3):176.

Le Coz CJ, Santinelli F. Facial contact dermatitis from chloramphenicol with cross-sensitivity to thiamphenicol. Contact Dermatitis. 1998 Feb;38(2):108-9.

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Page 119: libro alergia drogas

DAPSONA

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Se conoce como 4,4 diaminodifenilsulfona, en la actualidad es uno de los fármacos más importantes para tratar la lepra. Su uso está aprobado para el tratamiento de la dermatitis herpetiforme, el pénfigo ampolloso, pénfigo vulgar, lupus eritematoso ampolloso, neumonía por Pneumocystis carinii.

INCIDENCIA

Poco común 1-4%. Mortalidad del 11%.

FACTORES DE RIESGO

No definidos.

MECANISMOS

Se han considerado como factores de riesgo para anemia hemolítica la producción de metabolitos tóxicos como la hidroxilamina asociado a un disbalance entre rutas alternativas del metabolismo de la dapsona (acetilación lenta, hidroxilación rápida).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Puede causar fotosensibilidad (<1%), síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.3 a 6 semanas luego del inicio de la terapia, se puede presentar síndrome de hipersensibilidad multiorgánico (SHM). Se caracteriza por fiebre, artralgias, eritema, erupción maculopapular, dermatitis exfoliativa, anemia hemolítica, hepatitis, linfadenopatía, esplenomegalia, hepatomegalia, eosinofilia. Otras: erupción bullosa (<1%), epidermolisis bullosa, eritrodermia, exantemas (1-5%), dermatitis exfoliativa (<1%), erupción fija, LES (<1%), prurito, rash, urticaria, eritema tóxico.

DIAGNÓSTICO

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Page 120: libro alergia drogas

Las pruebas de estimulación de linfocitos positivas y linfocitos T citotóxicos activados en la dermis de pacientes con SHM, han sugerido una reacción alérgica. Se ha observado eosinofilia y niveles altos de IgE durante la recuperación.

MANEJO

El paciente generalmente se recupera en 2 a 8 semanas, una vez retirado el medicamento.

REFERENCIAS

Bluhm R; Adedoyin A, McCarver D, Branch R. Development of dapsone toxicity in patients with inflammatory dermatoses: activity of acetylation and hydroxylation of dapsone as risk factors. Clin. Pharmacol. Ther., 65: 598-605, 1999.

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Page 121: libro alergia drogas

QUININA

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]

DESCRIPCIÓN

Se trata de un producto que se obtiene de la corteza de un árbol que florece en Perú, Ecuador, Colombia y Bolivia. Las especies más importantes de las que se obtiene son la cinchona calisaya, cinchona succirubra y cinchona officialis.Fundamentalmente se utiliza para tratar y prevenir la malaria y las fiebres tropicales. Además en la actualidad también es utilizada (en dosis pequeñas y con un tratamiento regular, ya que el beneficio parece ser acumulativo) para tratar los espasmos musculares en las piernas que ocurren por la noche.

INCIDENCIA

Poco frecuente.

FACTORES DE RIESGO

No definidos.

MECANISMOS

De acuerdo a la presentación clínica puede ser mediado por hipersensibilidad tipo I, efecto citotóxico o hipersensibilidad tipo IV.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Anafilaxia, fiebre, erupción fotoalérgica, fotosensibilidad liquenoide, dermatitis de contacto, erupción fija por drogas, síndrome de stevens-johnson, necrolisis epidérmica tóxica, vasculitis alérgica, rash cutáneo (<1%), urticaria, asma, síndrome de DRESS (reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos).También se observa agranulocitosis, trombocitopenia, síndrome hemolítico-urémico, CID.Otras: angioedema (<1%), erupción bullosa, erupción eczematosa, exantemas (1-5%), dermatitis exfoliativa, edema facial, flushing (<1%), fotoreacciones, prurito (<1%), hipersensibilidad (<1%).

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Page 122: libro alergia drogas

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Prick test (25 mg/ml de sulfato de quinina), prueba de parche, prueba de fotoparche, pruebas de provocación oral.Se puede medir IgM, IgG contra quinina dependientes de neutrófilos, eritrocitos y plaquetas por medio de inmunofluorescencia, aglutinación o antiglobulinas.Otros métodos como RAST o inhibición del mismo son útiles en casos de anafilaxia.

MANEJO

Retirar el medicamento. Existe reactividad cruzada entre quinina y quinidina.

REFERENCIAS

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Page 123: libro alergia drogas

RIFAMICINA

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Se usa para el tratamiento y profilaxis de las infecciones causadas por patógenos susceptibles. Es un antibiótico del grupo de los macrólidos, ejerce una acción antibacteriana contra la mayoría de los gérmenes gram-positivos y gram-negativos.

INCIDENCIA

Generalmente rara.

FACTORES DE RIESGO

No definidos.

MECANISMOS

Reacción de hipersensibilidad tipo I.

MANIFESTACIONES

La solución para uso local y el spray contienen metabisulfito de sodio. En individuos sensibles, especialmente personas asmáticas, esta sustancia puede causar reacciones alérgicas y ataques graves de asma. Se han presentado casos de dermatitis y urticaria de contacto en el sitio de aplicación. También han habido casos excepcionales de reacciones sistémicas graves de hipersensibilidad, inclusive shock y reacciones anafilácticas, después de la aplicación tópica en soluciones de continuidad en la piel.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Prick test con 50 mcg/ml. También pruebas intradérmicas. Otros métodos usados como test de liberación de histamina, IgE específica.

MANEJO

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Page 124: libro alergia drogas

Interrupción del medicamento y tratamiento sintomático. Puede existir reactividad cruzada con rifampicina.

REFERENCIAS

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Page 125: libro alergia drogas

ACIDO FUSIDICO

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Es un antibiótico aislado del hongo fusidium coccinium. Se utiliza en infecciones bacterianas de la piel y sus anexos, mucosas y tejido subcutáneo. En especial aquellas producidas por estafiloco aureus penicilinorresistente y otros gérmenes gram-positivos.

INCIDENCIA

En menos del 1% se han descrito reacciones de hipersensibilidad.

FACTORES DE RIESGO

No definidos.

MECANISMOS

Por medio de hipersensibilidad tipo IV.

MANIFESTACIONES

Prurito en el sitio de aplicación, irritación cutánea y eritema. Dermatitis de contacto, rash. Cuando se administra por vía parenteral se han reportado casos de tromboflebitis, aumento de enzimas hepáticas, neutropenia, trombocitopenia, falla renal aguda, anemia sideroblástica.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Prueba de parche con acido fusídico al 2%.

MANEJO

Evitar el medicamento.

REFERENCIAS

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Page 126: libro alergia drogas

Christiansen K. Fusidic acid adverse drug reactions. Int J Antimicrob Agents. 1999 Aug;12 Suppl 2:S3-9.

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Page 127: libro alergia drogas

TERBINAFINA

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

La terbinafina es una alilamina que tiene un amplio espectro de actividad antimicótica. En bajas concentraciones es fungicida contra dermatofitos y ciertos hongos dimórficos. La actividad contra las levaduras es fungicida o fungistática dependiendo de la especie. Interviene en una etapa temprana de la síntesis de ergosterol, componente fundamental de la membrana del hongo. Esto lleva a una deficiencia de ergosterol y a una acumulación de su precursor, el escualeno, cuyo resultado es la muerte celular. La enzima inhibida es la escualeno epoxidasa, que no está ligada al sistema del citocromo P450, por lo tanto la terbinafina no influye en el metabolismo de las hormonas o de otras drogas. Cuando se administra por vía oral el medicamento se concentra en la piel, el cabello y las uñas, en niveles asociados con su actividad fungicida. Cuando se administra en forma tópica, tiene un rápido comienzo de acción y es efectiva en tratamientos cortos.

INCIDENCIA

Poco común.

FACTORES DE RIESGO

No definidos.

MECANISMOS

No se ha establecido con certeza el posible mecanismo responsable de las reacciones.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Pustulosis exantematosa generalizada aguda, reacciones alérgicas, angioedema, dermatitis de contacto, eczema, eritema multiforme, exantemas, erupción fija, fotosensibilidad, prurito, síndrome de stevens-johnson, necrólisis epidérmica tóxica, urticaria, reacciones anafilactoides, lupus eritematoso, reacción liquenoide.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

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Page 128: libro alergia drogas

En algunos casos se han usado pruebas de parche o pruebas de provocación oral.

MANEJO

Interrupción del medicamento y tratamiento sintomático.

REFERENCIAS

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128

Page 129: libro alergia drogas

ANFOTERICINA B

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Antibiótico antifúngico derivado de una cepa de Streptomyces nodosus. En general actúa como fungistático; sin embargo en concentraciones cercanas a los límites superiores de la tolerancia puede ser fungicida. Actúa por unión a los esteroides de la membrana celular del hongo, lo que altera su permeabilidad y la célula pierde potasio y moléculas pequeñas. Se distribuye en los pulmones, hígado, bazo, riñones, glándula suprarrenal, músculos y otros tejidos; su unión a las proteínas es muy alta. No se conoce su metabolismo. Su vida media inicial es de 24 a 48 horas y la vida media terminal es de 15 días; se elimina en forma lenta por vía renal.

INCIDENCIA

Poco frecuente. Mayor incidencia en pacientes transplantados. Un caso de paro cardiaco con desenlace fatal. El SIDA se considera como factor de riesgo.

FACTORES DE RIESGO

No definidos.

MECANISMOS

Desconocidos. Cuando la anfotericina se ha incorporado dentro de pequeños liposomas, el componente liposómico podría ser el responsable.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Angioedema, sensación de quemazón, dermatitis de contacto, eritema, eritema multiforme, exantemas (<1%), dermatitis exfoliativa, erupción fija, flushing, prurito, urticaria, erupciones vesiculares, xerosis, reacciones anafilactoides, síndrome de hombre rojo, fenómeno de raynaud.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

No se reportan pruebas específicas para corroborar el diagnóstico.

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Page 130: libro alergia drogas

MANEJO

Tratamiento sintomático con interrupción del medicamento.

REFERENCIAS

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]

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Page 131: libro alergia drogas

FLUCONAZOL

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Es miembro de la familia de los agentes antifúngicos triazólicos, es un inhibidor potente y específico de la síntesis de esteroles en los hongos. Su actividad ha sido demostrada contra micosis oportunistas, como las infecciones por Candida spp, incluso candidiasis sistémica. Es bien absorbido luego de la administración oral y los niveles plasmáticos están por encima del 90% de los obtenidos después de la administración intravenosa. Penetra en todos los líquidos corporales. La vía principal de eliminación es la renal. No existen evidencias de metabolitos circulantes. Es altamente específico para las enzimas fúngicas del citocromo P450.

INCIDENCIA

Infrecuente.

FACTORES DE RIESGO

No definidos.

MECANISMOS

Desconocidos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Pustulosis exantematosa generalizada aguda, angioedema, erupción ampollosa, eritema multiforme, exantemas, dermatitis exfoliativa, erupción fija, palidez (<1%), prurito, hipertrofia cutánea, síndrome de stevens-johnson, necrolisis epidérmica tóxica, urticaria, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad (1-4%).

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Se ha empleado el prick test pero no se han establecido las concentraciones. También se han usado las pruebas de provocación oral.

MANEJO

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Page 132: libro alergia drogas

Se puede realizar protocolo de desensibilización oral de la siguiente manera:Día 1: 0.2 mg, día 2 : 0.4 mg, día 3: 0.8 mg, día 4: 1.6 mg, día 5 : 3.2 mg, día 6: 6.4 mg, día 7: 10 mg, día 8: 20 mg, día 9: 40 mg, día 10: 50 mg, día 11: 100 mg, día 12: 150 mg, día 13: 200 mg, día 14: 300 mg, día 15: 400 mg. Se continúa con 400 mg/día sin suspender.

REFERENCIAS

Craig T. Adverse reactions to fluconazole: illustrative case with focus on desensitization. JAOA 1997;97:584-7.

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132

Page 133: libro alergia drogas

KETOCONAZOL

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Es un medicamento fungistático, que puede ser fungicida, según su concentración. Inhibe la biosíntesis de ergosterol u otros esteroles, lesionando la membrana de la pared celular del hongo y alterando su permeabilidad; inhibe la síntesis de triglicéridos y fosfolípidos de los hongos y la actividad enzimática oxidativa y peroxidativa. En candidiasis por Cándida Albicans, inhibe la transformación de los blastoporos en su forma micelial invasora. Se absorbe con facilidad por vía oral, se une principalmente a la fracción albumínica. Se metaboliza en el hígado y su concentración máxima se halla de 1 a 4 horas desde su administración. Se elimina sobre todo por vía biliar y renal en un 13%, también se excreta por leche materna.

INCIDENCIA

Foco frecuente.

FACTORES DE RIESGO

No definidos.

MECANISMOS

Probablemente por hipersensibilidad tipo I.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Reacciones alérgicas, angioedema, dermatitis de contacto, eczema generalizado, exantemas, dermatitis exfoliativa, erupción fija, fotosensibilidad, prurito, urticaria, vasculitis, xerosis, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad, reacción de Jarisch-Herxheimer.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Se puede realizar prick test con una concentración de 1, 10, 20, 40 mg/ml. También se puede realizar test de liberación de histamina. Se han efectuado provocaciones orales con dosis de 25, 50, 100, 200 mg. No se ha logrado determinar IgE específica.

133

Page 134: libro alergia drogas

MANEJO

Consiste principalmente en evitar el medicamento.

REFERENCIAS

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Page 135: libro alergia drogas

ITRACONAZOL

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Moderno fungicida de acción sistémica, se emplea en diversas localizaciones (cutánea, vaginal, uñas) de la infección micótica por diferentes géneros (aspergillus, histoplasma, monilias o cándidas). Es un medicamento fungistático que puede ser fungicida según su concentración. Actúa en forma selectiva, inhibe la síntesis de ergosterol y otros esteroles, con lo cual afecta la integridad de la membrana de la pared celular del hongo y su permeabilidad selectiva. Además inhibe la síntesis de triglicéridos y fosfolípidos y la actividad enzimática oxidativa y peroxidativa. Su absorción digestiva se optimiza con el pH ácido gástrico, por lo que se administra con las comidas. Tiene una vida media de 15 a 30 horas, unión protéica del 99% y metabolismo hepático lento.

INCIDENCIA

Baja.

FACTORES DE RIESGO

No definidos.

MECANISMOS

Desconocidos. La hipersensibilidad inmediata es extremadamente rara y no hay reportes bien documentados que demuestren una reacción alérgica.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Pustulosis exantematosa generalizada aguda, angioedema, edema periférico, eritema multiforme, exantemas, dermatitis facial, erupción fija, fotoreacciones, fototoxicidad, prurito, erupciones cutáneas, síndrome de stevens-johnson, urticaria, vasculitis, reacciones anafilactoides, enfermedad del suero.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

135

Page 136: libro alergia drogas

Se puede realizar prick test en concentración de 10 mg/ml, pruebas de parche al 10 y 30% en petrolato, provocaciones orales, y test de estimulación de linfocitos.

MANEJO

Se ha empleado la desensibilización oral, administrando inicialmente 1 mg hasta 200 mg, en un período de 4 horas; posteriormente se continúa 100 mg c/12h para mantener el estado de desensibilización.

REFERENCIAS

Alvarez-Fernandez JG et al. Photosensitivity induced by oral itraconazole. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2000 Nov;14(6):501-3.

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136

Page 137: libro alergia drogas

TETRACICLINAS

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

Son bacterióstaticos de amplio espectro que actúan por inhibición de la síntesis de proteínas, bloqueando la unión de RNA de transferencia al complejo ribosómico de RNA mensajero. La unión reversible se produce en la subunidad ribosómica 30S de los organismos sensibles. No inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana. Se absorben por vía oral entre 75 y 77% de la dosis. Se distribuyen con facilidad en la mayoría de los líquidos del organismo, incluidos bilis y líquidos sinovial, ascítico y pleural. Tienden a localizarse en hueso, hígado, bazo, tumores y dientes. También atraviesan la placenta. La vida media normal es de 6 a 11 horas y pueden necesitarse de 2 a 3 días para alcanzar concentraciones terapéuticas. Se eliminan en forma inalterada por vía renal, fecal y también se excretan en la leche materna. Su unión a proteínas es baja a moderada.

INCIDENCIA

Poco común.

FACTORES DE RIESGO

No definidos.

MECANISMOS

En las reacciones de fotosensibilidad se han implicado mecanismos de hipersensibilidad tipo I y IV. En fototoxicidad, estudios in vitro han mostrado dependencia del oxígeno y complemento. Se han descrito metabolitos de minociclina que se unen a macromoléculas pudiendo causar daño celular directo o actuar como haptenos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Angioedema, erupción ampollosa, queilitis, dermatitis, erupción eczematosa, eritema multiforme, exantemas, dermatitis exfoliativa (<1%), erupción fija, lupus eritematoso, fotosensibilidad (1-10%), fototoxicidad, prurito (<1%), erupción pustular, síndrome

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Page 138: libro alergia drogas

de stevens-johnson, necrólisis epidérmica tóxica, urticaria, vasculitis, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad (<1%).Otros: nefritis intersticial aguda, hepatitis, neumonitis, broncoespasmo, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia, leucopenia, enfermedad del suero, síndrome de hipersensibilidad, lupus inducido por medicamentos.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Se han realizado: prick test, prueba intradérmica, prueba de parche con doxiciclina al 1 y 10% en petrolato, prueba de fotoparche. Además hemaglutinación de anticuerpos, factor inhibitorio de la migración más degranulación de mastocitos.Las provocaciones no se recomiendan en los pacientes con reacciones severas.

MANEJO

Cuando se presenta una reacción severa se deben evitar. En los pacientes que reciben terapia a largo plazo se deben medir anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (p-ANCA), anticuerpos antinucleares y transaminasas, solo si los síntomas se presentan durante el tratamiento.

REFERENCIAS

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Walfish AE, Sapadin AN. Fixed drug eruption due to doxycycline and metronidazole. Cutis. 2002 Mar;69(3):207-8.

138

Page 140: libro alergia drogas

TELITROMICINA

Dr. Mauricio Fernando Escobar Valencia

Dr. Édison Morales Cárdenas

Dra. Margarita Olivares Gómez

Dr. Ricardo Cardona VillaAlergología Clínica

Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

[email protected]ÓN

La telitromicina es un derivado semisintético de la eritromicina A, pertenece a la familia de los ketólidos; una clase de agentes antibacterianos relacionados con los macrólidos. Se trata del primer ketólido disponible en el mercado farmacéutico. Por ahora, también es el único, aunque hay nuevas moléculas en avanzado estado de experimentación. Se trata de un innovador antibiótico, con un óptimo espectro de actividad que incluye a las bacterias más frecuentemente implicadas en las infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad, incluidas cepas resistentes a beta-lactámicos y macrólidos, así como patógenos intracelulares. La telitromicina se diseñó específicamente para proporcionar una terapia óptima en pacientes con infecciones adquiridas en la comunidad, del tracto respiratorio superior e inferior.Telitromicina se une a una fracción del ARN ribosómico e impide así la síntesis de proteínas. Esta unión ocurre también en la fracción 50S del ribosoma en los dominios II y V, pero, a diferencia de lo que ocurre con los macrólidos, la unión al dominio II es 10 veces superior, con lo que la interacción entre ambas moléculas es mucho más intensa.

INCIDENCIA

Poco frecuente.

FACTORES DE RIESGO

No definidos.

MECANISMOS

No se ha podido determinar si las reacciones son por mecanismo de hipersensibilidad tipo I o por estímulo directo de los mastocitos. Se ha sugerido que las reacciones podrían ser debidas a sustancias inertes que componen la tableta, pero no se ha comprobado.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

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Page 141: libro alergia drogas

Angioedema, sibilancias, disnea, urticaria (0.1-1%), eczema (0.01-0.1%), eosinofilia (0.1-1%), reacciones anafilactoides, elevación transitoria de enzimas hepáticas (1-10%), hepatotoxicidad, falla hepática aguda, exantemas (0.1-1%), prurito (0.1-1%), nefritis intersticial aguda, exacerbación o desenmascaramiento de miastenia gravis, eritema multiforme.

MÉTODO DIAGNÓSTICO

Para los macrólidos convencionales se ha realizado prick test, aunque no se ha estandarizado; pero para la telitromicina no existe ninguna prueba específica.

MANEJO

Se basa en tratamiento de soporte y evitación del medicamento.

REFERENCIAS Bottenberg MM, Wall GC, Hicklin GA. Apparent anaphylactoid reaction after

treatment with a single dose of telithromycin. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007 Jan;98(1):89-91.

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Page 142: libro alergia drogas

Paolo TassinariINHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE LA ANGIOTENSINA (IECA):

Medicamentos utilizados muy frecuentemente para tratar hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca congestiva. En general, son muy bien tolerados, aún en ancianos. Tienen una baja incidencia de efectos adversos, con la excepción de dos de ellos, tos y edema angioneurótico. En esta categoría se incluyen: quinapril, Ramipril, Captopril, Enalapril, Perindropil, Cilazapril, Lisinopril, Benazepril, Fosinopril, Cilazapril, Delapril.

Incidencia: Tos: 5 a 20% Angioedema: 0,1 a 0,2% Reacciones cutáneas: 1.3 a 6%

Factores de riesgo: Mujeres (tos) Raza negra (Angioedema) Historia previa de erupciones en piel (Angioedema) Mayores de 65 años (Angioedema)

Manifestaciones Clínicas:1.- Respiratorias:

Congestión nasal, goteo postnatal, sinusitis Neumonitis por hipersensibilidad Tos: no productiva, seca. Empeora en posición supina y en la noche. Tos

preexistente puede empeorar. Suele aparecer a la semana de iniciar tratamiento, pero puede tener un inicio tardío, hasta de 6 meses. Persiste mientras se ingiere la droga. Suele desaparecer luego de 3 a 6 días de suspender la medicación. Recurre si se reexpone al individuo al mismo medicamento o a un IECA diferente. No es dependiente de la dosis, aunque en algunos casos, al disminuir la dosis mejora el síntoma. Suele ser resistente al tratamiento usual de tos. La tos asociada con IECA no provoca disfunción pulmonar y las funciones pulmonares suelen ser normales. Los pacientes asmáticos no tiene un riesgo aumentado de desarrollar tos por IECA.

2.- Angioedema:El angioedema es un evento adverso raro pero potencialmente severo en pacientes tratados con IECA. La incidencia reportada varía entre 0,1 y 1% en los pacientes tratados. A diferencia de otras causas de angioedema relacionado a drogas, esta reacción adversa de los IECA no se diagnostica fácilmente, ya que puede presentarse años después de iniciado el tratamiento y recurrir en forma inconstante mientras se continúa el medicamento. Los episodios pueden ser mensuales o semanales y durar de 48 a 96 horas. En el estudio OCTAVE (Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assesment vs Enalapril) se estudiaron 12.634 pacientes tratados con Enalapril vs 12.668 tratados

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Page 143: libro alergia drogas

con omapatrilat; se evaluaron la frecuencia de angioedema en ambos grupos, la eficacia y seguridad de los dos agentes en el tratamiento de la hipertensión durante 24 semanas de tratamiento. Apareció angioedema en 0.68% de los pacientes con Enalapril, siendo los factores de riesgo raza negra, historia previa de erupciones en piel por drogas o de alergias estacionales y edad mayor de 65 años. La incidencia de angioedema fue mayor al inicio del tratamiento, y declinó después del primer mes. Las zonas más afectadas fueron los labios (49%), la cara (52%), aumento de volumen de lengua, cuello o párpados en 20%. Se presentó urticaria solo en el 7%. El tratamiento administrado en los casos afectados fue ninguno (51%), antihistamínicos (41%, corticosteroides (23%), epinefrina (1%). Solo dos pacientes fueron hospitalizados, y en ningún caso hubo compromiso de las vías aéreas, a pesar que existir reportes de obstrucción fatal de las vías aéreas.

Se ha descrito dolor abdominal secundario al angioedema visceral en pacientes tratados por largos período de tiempo con enalapril.

3.- Reacciones cutáneas:Puede aparecer una erupción maculopapular, de predominio en brazos y tronco, acompañada de prurito, que ocurre luego de las primeras cuatro semanas de tratamiento, con mayor incidencia en los primeros días. Suele ser transitoria, de pocas horas o días de duración y que no suele ocasionar suspensión de la terapia. Son dosis dependientes. Se han descrito otras lesiones en piel, en especial con enalapril: granuloma anular, liquen plano o lupus eritematoso, cuyo aspecto histológico permitió clasificar a estas reacciones como “reacciones intersticiales granulomatosas por drogas”, caracterizadas por dermatitis granulomatosa difusa, con fragmentación de colágeno y fibras de elastina, a menudo asociadas con dermatitis de interfase. Otros patrones histológicos descritos son los similares al granuloma anular, a la micosis fungoides y al infiltrado Jessner-Kanof.

Métodos diagnósticos:1.- Pruebas cutáneas (reacciones cutáneas o anafilácticas)Intradérmicas: aplicar 0.05 ml de captopril en las siguientes concentraciones: 0.1/1.0/10 mg/dl. Leer los resultados después de 15 minutos. La prueba puede ser positiva hasta en el 60% de los pacientes con manifestaciones cutáneas.

Prueba del parche: preparar captopril en vaselina al 0.1%; aplicar 1 y 10% en la espalda del paciente. Revisar los resultados después de 48 y 72 horas. Resultado positivo en 30% de los pacientes con manifestaciones cutáneas.

2.- Biopsia de piel: vasculitis con infiltración leucocitaria en pacientes con manifestaciones cutáneas.

3.- Función pulmonar: en pacientes que desarrollan tos por IECA, se puede demostrar hiperreactividad bronquial con histamina o metacolina.

4.- Reexposición al medicamento Mecanismos:1.- Tos:

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La acumulación de bradikinina, por efecto de IECA, estimula las fibras C sensoriales eferentes vía receptores tipo J; induce contracción de músculo liso y edema bronquial; estimula la fosfolipasa A2 con aumento de la formación de derivados del ácido araquidónico, como prostaglandinas y leucotrienos; puede liberar histamina de los mastocitos. Sin embargo, las evidencias clínicas no parecen sustentar el papel de la bradikinina en la etiopatogenia de la tos por IECA. Se proponen otros mecanismos, como aumento de la sensibilidad del reflejo de la tos a varios estímulos (capsaicina, metacolina), aumento de la sustancia P, incremento de los niveles plasmáticos de prostaglandina E (PGE) capaz de estimular directamente las fibras C.

2.-Angioedema:La inhibición de la ECA bloquea la conversión de angiotensina y reduce el catabolismo de bradikinina, un potente péptido vasoactivo, el cual es degradado por ECA. Por lo tanto, se propone que los IECA pueden inducir angioedema por aumento de la biodisponibilidad de bradikinina. Por otra parte, la administración crónica de IECA puede inducir la formación de anticuerpos (IgG) anti droga o autoanticuerpos tejido específicos (53% para captopril, 8% para enalapril) y anticuerpos antinucleares en algunos pacientes. El angioedema puede estar relacionado con anticuerpos droga-específicos. Finalmente se propone que los IECA inactivar o inhibir la esterasa inhibitoria de C1 en individuos susceptibles.

3.- Reacciones cutáneas:Se asocian con la formación de anticuerpos.

Manejo:1.- La tos asociada a IECA no responde a agentes antitusígenos. Si se sospecha la asociación, debe suspenderse o sustituir la medicación por 4 días, antes de realizar estudios radiológicos o función pulmonar. En ocasiones el síntoma es autolimitado. No utilizar antiinflamatorios no esteroideos para tratar la tos. De persistir, debe sustituirse el medicamento por otro antihipertensivo.

2.- Si aparece angioedema, deben suspenderse inmediatamente los IECA. Si hay compromiso de la ventilación, utilizar epinefrina. Se puede administrar difenhidramina y controlar las reacciones de fase tardía con metilprednisona intravenosa o prednisona oral.

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Page 145: libro alergia drogas

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Page 146: libro alergia drogas

BETA-BLOQUEADORES

Familia de medicamentos utilizados para el tratamiento de la hipertensión arterial, angina y terapia local del glaucoma. Incluye: Propanolol, Atenolol, Metoprolol, Pindolol, Carvedilol.

Incidencia: Una tableta de 40 u 80 mg de propanolol puede provocar broncoconstricción en 50% de los asmáticos, aunque este efecto es menor con los beta-bloqueadores cardioselectivos. En pacientes con bronquitis crónica también se ha descrito obstrucción de vías aéreas. Recientemente se han reconocido las reacciones alérgicas locales con el uso de gotas oftálmicas de beta-bloqueadores para el tratamiento del glaucoma.

Manifestaciones clínicas: Se han descrito asma, broncoespasmo, disnea, apnea en niños, paro

respiratorio. Hay algunos reportes de shock anafiláctico por beta-bloqueadores,

caracterizados por bradicardia, con pobre respuesta al uso de epinefrina. Relacionados con la aparición o exacerbación de psoriasis, hiperqueratosis de

palmas y plantas, erupciones liquenoides, erupciones eccematosas y dermatitis exfoliativa.

Se ha reportado conjuntivitis por contacto y eccema de párpados con el uso de gotas oftálmicas. Datos provenientes del Internacional Network of Departments of Dermatology, recogidos entre 1993 y 2004, muestran 12,95% de 112.430 pacientes tratados por glaucoma con colirios a base de beta-bloqueadores presentaron prueba de parche positiva hacia su propio colirio, siendo los fármacos más sensibilizantes timolol, metilpranolol y levobunolol.

En el 10 a 30% de los pacientes en tratamiento con acebutolol se puede detectar presencia de anticuerpos antinucleares antinuclares ANA, en ocasiones asociadas con artralgias y mialgias. Los títulos de ANA son dosis dependientes y reversibles al suspender la medicación.

Métodos diagnósticos: El mecanismo del broncoconstricción inducida por beta-bloqueadores es desconocido. Con respecto al shock anafiláctico, se propone que los beta-bloqueadores inducen la producción de AMP cíclico (por disminución de los niveles intracelulares) y disminuyen el umbral de la liberación de mediadores por mastocitos y basófilos. Los beta-bloqueadores disminuyen la secreción endógena de adrenalina por bloqueo de las sinapsis a nivel de los receptores beta-2 e inhiben el efecto beta-1 de la adrenalina exógena y endógena sobre el corazón. El receptor beta-2 es el predominante en piel: el bloqueo de estos receptores en piel puede conducir a la disminución del AMP cíclico intraepidérmico y aumento del recambio celular epidérmico, explicando así la exacerbación de la psoriasis.Para explicar las alergias por contacto, se propone que los beta-bloquedores presentan reacciones cruzadas con otros medicamentos.

Manejo:1.-Beta-bloqueadores y asma:

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Si se debe administrar un beta-bloqueador a un paciente asmático, utilizar agentes beta-1 selectivos, con supervisión clínica y espirometrías al momento de la administración. Se propone el siguiente esquema intrahospitalario:

Día 1: 1/10 de la dosisDía 2: 1/5 de la dosisDía 3: ½ de la dosisDía 4: dosis completa

Si se deben administrar gotas oftálmicas de beta-bloqueadores a un paciente asmático, probar primero la tolerancia. Por ejemplo, en el caso de timolol: aplicar una gota de colirio de timolol al 0,5% en cada ojo, con una segunda aplicación 20 minutos más tarde. Evaluación clínica (auscultación pulmonar, frecuencia cardíaca, tensión arterial) y aplicar colirio a los 15, 30, 60 y 120 minutos. Realizar espirometrías. El mejor beta-bloqueador beta-1 selectivo disponible en colirio es betaxolol. 2.- Beta-bloqueadores y shock anafiláctico:

Tratamiento curativo: Refractario a adrenalina Uso de isoprenalina, dopamina o glucagon Requiere expansión de volumen sanguíneo

Tratamiento preventivo: Siempre evaluar riesgo/beneficio al indicar pruebas de piel y/o

desensibilización en pacientes tratados con beta-bloqueadores. Para anestesia general, tratar de discontinuar beta-bloqueadores por 48

horas o realizar test de isoprenalina durante la cirugía.

3.- Beta-bloqueadores y eccema por contacto con colirios:Tratar de evitarlos. El riesgo de recurrencia es mayor si se utiliza otro beta-bloqueador tópico.

Referencias: Tateersfield A. Beta adrenoreceptor antagonists and respiratory disease. J

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CALCIO-ANTAGONISTAS:

Medicamentos utilizados ampliamente para el tratamiento de la Hipertensión arterial. Incluyen: Nifedipina, amlodipina, Nimodipina, Diltiazem, Verapamil, Isradipina, Lacidipina, Felodipina, Nitrendipina.

Existen tres grupos de los bloqueantes de los canales de calcio: fenil-alquilaminas, dihidropiridinas, benzotiazepinas.

Incidencia: De los 315 casos de posibles efectos adversos inducidos por diltiazem que fueron reportados por el Health Protection Branch, 151 (48%) fueron cutáneos. El número de eventos cutáneos asociados con diltiazem fueron significativamente mayores que aquellos inducidos por nifedipina o verapamil. Sin embargo, no se encontraron diferencias en la proporción de eventos cutáneos adversos serios entre las tres drogas.

Manifestacions Clínicas:1.- Cutáneas:

Pustulosis exantematosa aguda generalizada (AGEP) en 5 casos, apareciendo 8,4 días después de iniciar tratamiento y mejorando 10 días después de suspender el tratamiento.

Reacciones cutáneas severas: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis tóxica epidérmica, síndrome de reacción de hipersensibilidad (de 1 a 17 días después de iniciar tratamiento).

Reacciones menos severas: erupción fija a drogas, rash maculopapular, fotosensibilidad, púrpura no-trombocitopénica, vasculitis urticariforme.

2.- Respiratorias: En el 6% de los pacientes que reciben nifedipina en cápsulas líquidas (acción

corta), se describe disnea, tos, sibilantes, congestión nasal y dolor de garganta. En 3% de los pacientes en tratamiento con nifedipina en tabletas se reporta disnea, epistaxis y rinitis, mientras que tos, faringitis, sinusitis, infecciones respiratorias superiores se describen en el 1% de los pacientes

Métodos Diagnósticos: 1.- Pruebas cutáneas:

Prueba del parche o prueba cutánea intradérmica: positiva ocasionalmente en pacientes con reacciones cutáneas inducidas por diltiazem

2.- Reexposición al medicamento: en pacientes con reacciones a diltiazem, la exposición a nifedipina o verapamil raramente es positiva. De igual forma, pacientes reactivos a nifedipina, suelen tolerar diltiazem. Por el contrario, un paciente con púrpura no trombocitopénica secundaria a nifedipina tuvo una erupción similar con diltiazem: otro con exantema pruriginoso después de diltiazem tuvo recurrencia con amlopidina.

Mecanismos:

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El mecanismo de las reacciones adversas a diltiazem u otros antagonistas de calcio es desconocido. Debido a que el espectro de reacciones cutáneas es tan diverso, es probable que la patología difiera en cada reacción.

Manejo:En caso alergias a los antagonistas de calcio, el uso de medicamentos del mismo grupo requiere de observación estricta.

Referencias: Knowles S, Gupta A, Shear N. The spectrum of cutaneous reactions associated

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ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II:

Una de las drogas de elección en el manejo inicial de la hipertensión arterial en pacientes con insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus e insuficiencia cardiaca.

Se incluyen en este grupo: Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telimsartan y Valsartan.

Incidencia: Angioedema: 0.1 a 0.5%

Manifestaciones Clínicas:Reacciones anafilácticas y angioedema. No se recomienda su uso en pacientes con angioedema asociado con IECA. Se describe edema facial con Eprosartan, Olmesartan y Telmisartan. El angioedema puede aparecer en la primera después de iniciar el tratamiento o después de 10 años de la ingesta regular del mismo. Menos del 20% de todos los angioedemas comprometen la vida.

Se ha descrito púrpura de Henoch-Schönlein y anticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos ANCA en un paciente tratado con losartan.

Mecanismos:Los bloqueadores de los receptores de angiotensina no tienen efecto sobre la bradiquinina. Por tanto, se propone que el angioedema pueda ser debido a un efecto de potenciación de la bradiquinina pre o post receptor, sin alterar los niveles séricos de bradiquinina.

Referencias: Grossman E. Angiotensin II receptor blockers. Arch Intern Med. 2000; 160:

1903-1911 Brouard M et al. British Journal of Dermatology 2001; 145: 349-373 Irons B, Kumar A. Valsartan.induced Angioedema. Ann Pharmacother 2003;

37: 1024-7

Reacciones de hipersensibilidad a drogas quimioterápicas

Dr Juan Carlos [email protected]

Introducción

Prácticamente todos los agentes quimioterápicos tienen el potencial de iniciar una reacción de hipersensibilidad (RHS) (Tabla 1). Las nitrosoureas, idarubicina, y dactinomicina son las únicas drogas para las cuales no se han informado RHS.

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Afortunadamente, estas reacciones son relativamente poco frecuentes, con unas pocas excepciones. Se han descrito altas frecuencias de RHS con los taxanos, L-asparaginasa, las epidofilotoxinas (etopósido, tenipósido), procarbazina.

Tabla 1

Reacciones de hipersensibilidad provocadas por agentes quimioterápicos

Droga Tipo de reacción Frecuencia, Porcentaje (rango)

Agentes citotóxicos

L-asparaginasa Tipo I 14 (6 a 43)++

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Bleomicina Tipo I Rara &

Carboplatino Tipo I, II 12 (1 a 27)*

Cisplatino Tipo I, II 1*

Clorambucilo Tipo I, II Rara

Ciclofosfamida Tipo I Rara

Citarabina Tipo I Rara **

Dacarbazina Tipo I Rara

Daunorrubicina Tipo I 1 a 5 “

Docetaxel Tipo I 2 ^

Doxorrubicina Tipo I 1 a 5

Etopósido Tipo I,II 1 a 3 (1 a 33)

Fluoruracilo Tipo I Rara

Ifosfamida Tipo I Rara

Mecloretamina (IV) Tipo I Rara

Mecloretamina (tópica) Tipo IV 10 a 20

Metotrexato Tipo I,III Rara

Melfalano Tipo I 2 a 5

Mitomicina Tipo I,III,IV Rara#

Mitoxantrona Tipo I Rara

Oxaliplatino Tipo I,II Rara

Paclitaxel Tipo I 2 a 4

Pentostatina Tipo I Rara

Procarbazina Tipo I 5 a 10

Tipo III Rara

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Tenipósido Tipo I 6 (5 a 41)

Tipo II Rara

Trimetrexato Tipo I

++ Tasas más altas por vía intravenosa que por vía subcutánea o intramuscular& La reacción más común, es una reacción anafilactoidea (hipotensión, fiebre, temblores, broncoespasmo), ocurre en el 1% de los pacientes con linfoma, y no es una verdadera reacción de hipersensibilidad* la mayor incidencia se produce con cursos de tratamiento prolongados (> de 7)** la reacción más común por citarabina (fiebre, temblores, diaforesis, mialgias, rush) no es una verdadera reacción de hipersensibilidad“ las tasas son más altas (9 a 14%) con daunorrubicina liposomal^ con premedicación adecuada# hasta un 10% con tratamiento intravesicalTabla modificada de Alley E. y cols., Curr Opin Oncol 2002, 14:212

La mayoría de las reacciones ocurren en el momento o durante las primeras horas después de la administración de la droga, y casi todas se asocian con el uso parenteral más que con el uso oral. Los síntomas más comunes incluyen enrojecimiento cutáneo, alteraciones en la frecuencia cardiaca y la presión arterial, disnea, sibilancias, dolor de espalda, fiebre, prurito, náuseas y todos los tipos de rashes. Aunque se presume que estas reacciones representan reacciones alérgicas tipo I o bien liberación de sustancias vasoactivas no mediadas por anticuerpos, sólo en escasa ocasiones se ha investigado el mecanismo de producción de la RHS.Nos referiremos en las drogas quimioterápicas de uso más frecuente con incidencia moderada o alta de RHS, y sobre la manera de tratar y/o prevenir tales reacciones.

AntraciclinasExisten varios agentes quimioterápicos pertenecientes al grupo antraciclinas. La daunorubicina es un antibiótico antitumoral derivado del Streptomyces coeruleorubidis, mientras que la doxorubicina -o adriamicina-, deriva del Streptomyces peucetius var. Caesius y difiere de la daunorubicina solamente en un grupo hidroxilo en el átomo de carbono 14. La epirubicina es una estereoisómero de la doxorubicina. La mitoxantrona es otro derivado de las antraciclinas, con menor toxicidad cardiológica. La toxicidad principal de este grupo es hematológica; pueden inducir cardiotoxicidad, particularmente en el caso de la doxorubicina. También inducen náuseas, vómitos y alopecia. Las drogas de este grupo (incluyendo a la doxorubicina administrada por vía intravesical) raramente son causantes de RHS, las que usualmente son del tipo I, mediadas por IgE, y se caracterizan por urticaria, prurito, angioedema, disnea, sibilancias, y en ocasiones, hipotensión. La incidencia de reacciones anafilactoides es

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más alta con la daunorobicina y la doxorubicina liposomal (9 a 14 %) que con la droga libre (ver tabla 1), y puede involucrar a un mecanismo no mediado por IgE, dirigido posiblemente contra los liposomas. En la mayoría de los pacientes, los síntomas se resuelven con la disminución en la velocidad de infusión; es recomendable que la velocidad de infusión inicial no supere 1 mg/min para disminuir el riesgo de reacción.Una reacción cutánea localizada (eritema, prurito, y urticaria localizada en el sitio de la administración de la droga o en las adyacencias) puede seguir a la primera infusión intravenosa de drogas del grupo de las antraciclinas, pero no progresa hacia una reacción generalizada. A veces, esta reacción localizada puede ser confundia con una extravasación de la droga. Las reacciones cutáneas durante los cursos subsiguientes pueden bloquearse mediante pre-tratamiento con difenhidramina y corticosteroides. La reconstitución de la doxorubicina en solución salina en lugar de agua destilada parece disminuir la frecuencia de la reacción cutánea.

L-asparaginasaLa L-asparaginasa, un polipéptido de origen bacteriano, es un componente importante del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en niños. Se administra en tres difeentes formulaciones: el derivado original de Escherichia coli; un derivado de Erwinia chrysanthemi (también conocida como Erwinia carotovora); y una forma adherida a polietilenglicol, la que posee una vida media significativamente más prolongada.La incidencia de RHS es similar con los productos derivados de E. coli y de Erwinia. El riesgo es de 5 a 8% por dosis administrada, y aumenta en la medida que se incrementan el número de dosis administradas; hasta un 33% en los pacientes que reciben una cuarta dosis. Es una de las tasas más altas de RHS para agentes quimioterápicos, aunque sólo el 10% de las reacciones son serias (por ejemplo, hipotensión y/o distrés respiratorio). La forma adherida al polietilenglicol es la menos inmunogénica de las tres formulaciones. Ocurren RHS en el 13% de los pacientes, aunque son de menor severidad.La incidencia de RHS por asparaginasa depende de otros factores además de la formulación de la droga:

Historia de atopía o alergia a otras drogas

Los pacientes que reciben L-asparaginasa a intervalos semanales o mayores tienen una incidencia mayor de RHS que los que reciben dosis diarias. Los pacientes con exposición previa a la droga (aún meses o años) tienen un riego más alto.

La administración intravenosa produce tasas más altas de RHS que la intramuscular o subcutánea.

La administración de L-asparaginasa sola resulta en una mayor tasa de RHS que cuando es parte de un regimen de drogas múltiples. Se observan menos RHS cuando la L-asparaginasa se combina con vincristina y prednisona.

El mecanismo de las RHS no se conoce completamente, aunque existen evidencias que apoyan la reacción alérgica tipo I mediada por IgE en algunos casos. Los

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síntomas característicos son prurito, rash cutáneo, urticaria, disnea, broncoespasmo, laringoespasmo, angioedema, e hipotensión. La mayoría de las reacciones se producen entre la primera a varias horas luego de la administración.

Prevención y tratamiento de las RHS — No existen datos sobre regímenes de premedicación para los pacientes que reciben L-asparaginasa además de su administración después de vincristina y prednisona. Sin embargo, ésto no proteje totalmente contra una RHS relacionada con la asparaginasa. Debido a la alta incidencia de RHS, la L-asparaginase debería ser solo administrada en un ambiente donde pueda manejarse una reacción anafiláctica de manera apropiada. Los medicos deben asumir que cada dosis administrada de L-asparaginasa es capaz de precipitar una RHS, y estar preparados para manejar tal posibilidad (pe, contar con acceso IV, adrenalina, y difenhidramina para su uso en caso de reacción, ver tabla 2).

 Dosis de prueba y pruebas cutáneas — Los fabricantes y algunos expertos recomiendan la administración de una dosis de prueba (0.1 ml de una solución diluida a 20 UI/ml) antes de cada dosis de L-asparaginasa (de las preparaciones de E. coli o Erwinia) con el objeto de detectar la reactividad antes de la administración de la dosis plena. Sin embargo, no existe un método fiable para predecir quien tendrá una RHS. La administración de pequeñas dosis de prueba raramente produce una reacción, y una prueba negative no asegura que no ocurrirá una RHS. Las pruebas cutáneas intradérmicas también carecen de valor debido a los resultados falsos negativos y falsos positivos. Por lo tanto, ninguna prueba se recomienda de rutina.

Opciones para los pacientes con una RHS — Existen diversas opciones para los pacientes que presentan una RHS al producto original derivado de E. coli.

La reactividad cruzada no es común entre los derivados de E. coli y Erwinia, debido a que son antigénicamente diferentes. Por tanto, en el caso de una RHS al producto derivado de E. coli, es posible continuar el tatamiento en un 80% de los pacientes con el derivado de Erwinia.

Otra posibilidad es cambiar a la formulación adherida al polietilenglicol que es menos inmunogénico que cualquiera de las otras dos formulaciones.

Existe un método rápido de desensibilización para el derviado de E.coli si la necesidad de tratamiento pesara más que el riesgo potencial de anafilaxia. Un esquema publicado comienza con 1 UI por vía IV, y dobla la dosis cada 10 minutos, en la medida que no ocurra reacción, hasta alcanzar la dosis total acumulada programada para ese día. Deben tomarse todas las precauciones para tratar una eventual reacción alérgica.

Tabla 2

Tratamiento recomendado para las reacciones de hipersensibilidad en pacientes que reciben quimioterapia

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Interrumpir inmediatamente la administración de la droga

Para las reacciones severas con broncoespasmo o hipotensión, administrar adrenalina 0.35 a 0.50 de una solución 1:1000 por vía IM cada 15 a 20 minutos hasta que la reacción cese o hasta alcanzar 6 dosis

Administrar 50 mg de difenhidramina por vía IV

Si se presenta hipotensión que no responde a la adrenalina, administrar fluídos intravenosos

Si se presentan sibilancias que no responden a la adrenalina, administrar 0.35 ml de una solución de salbutamol mediante nebulización

Administrar corticosteroides parenterales (pe, metilprednisolona 125 mg, hidrocortisona 100 mg, dexametasona 8 mg). Aunque los corticosteroides no tienen acción en la reacción inicial, pueden bloquear síntomas alérgicos tardíos.

Adaptada de Albanell J, Baselga J. Semin Oncol 2000; 27:347

Bleomicina Entre el 50 y el 60% de los pacientes que reciben bleomicina presentan una reacción febril autolimitada sin ningún otro síntoma. La incidencia de fiebre disminuye con las dosis subsiguientes, sobretodo si se administran antipiréticos profilácticos.

Sindrome de hiperpirexia — En aproximadamente el 1% de los pacientes que reciben bleomicina, particularmente en aquello con linfoma, se presenta un cuadro de fiebre alta seguida de intense sudoración, que puede acompañarse de sibilancias, confusión mental, y anuria e hipotensión. Un pequeño número de estos pacientes progresan hacia la coagulación intravascular diseminada y mueren por esta complicación (hiperpirexia fulminante). Esta reacción anafilactoidea o idiosincrática puede ser inmediata o retardada ocurriendo varias horas o días después de la dosis. La incidencia es más alta en los primeros o segundos tratamientos.Este síndrome anafilactoideo parece ser más parecido al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) que a una anafilaxia clásica (pe, una RHS tipo I). Se piensa que resulta de la liberación de pirógenos endógenos a partir de los glóbulos blancos. La observación de que la histamina no induce liberación de histamina, taquicardia, o hipotensión en los modelos animales en perro también apoyan la posición contraria a una verdadera RHS tipo I. Se ha informado en raras ocasiones la presencia de urticaria y eosinofilia sugestivas de una reacción alérgica clásica tipo I.

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Prevención y tratamiento — Debido a las muertes informadas, se recomienda la administración de una dosis de prueba en pacientes con linfoma previamente a la realización de cada curso de bleomicina. El fabricante recomienda la inyección intravenosa de 2 unidades de bleomicina, monitorizando los signos vitals cada 15 minutos, y esperando por lo menos 1 hora antes de administrar el resto de la dosis.Reportes anecdóticos sugieren que el síndrome de hiperpirexia puede tratarse sintomáticamente con la discontinuación de la droga, hidratación, glucocorticoides, y antagonistas de los receptores H1. El tratamiento de la fiebre pre-existente también puede ser de beneficio mediante el aumento del “margen” de tolerancia de la hiperpirexia inducida por la droga.

Reacciones anafilácticas — A diferencia de la reacción idiosincrática, la incidencia de la RHS verdadera tipo I es muy baja con bleomicina. La revisión de la literatura muestra solo un reporte de angioedema fulminante de aparición a las 48 hs de una infusión continua de bleomicina de 4 días. Esta reacción fatal no se asoció con fiebre, pero sí con un rash hemorrágico generalizado puntiforme.

Neumonitis por hipersensibilidad — Aunque la bleomicina se asocia más frecuentemente a la neumonía intersticial y fibrosis pulmonar, también puede producir una neumonitis aguda por hipersensibilidad, que se presenta con disnea, tos y rash. Este sindrome es clínica y radiológicamente similar a la neumonitis intersticial, excepto que ocurre con menores dosis acumulativas, se asocia con eosinofilia periférica, y la biopsia pulmonar es más consistente con una reacción de hipersensibilidad. Se ha informado una respuesta favorable al tratamiento con corticosteroides, aunque pueden ocurrir muertes. La re-exposición a la droga no ha reproducido en forma consistente el síndrome, sugiriendo que no representa una reacción inmunitaria.

Dolor toráxico agudo — El dolor toráxico agudo durante la infusion puede representar otra manifestación de toxicidad aguda por bleomicina, aunque el mecanismo parece ser una pleuropericarditis aguda más que una RHS.

CitarabinaLa citarabina es un antimetabolito que ha sido usado efectivamente en el tratamiento de varias enfermedades malignas, incluyendo a la leucemia mieloide aguda. Dos tipos distintos de RHS se han informados con el uso de este agente:

RHS tipo I verdaderas (pe, dolor toráxico, fiebre, angioedema, urticaria, hipotensión, raramente anafilaxia) han sido informadas raramente.

Hasta un tercio de los pacientes (la mayoría de los cuales han tenido exposición previa con la droga) presentan una reacción aguda a la citarabina, denominada el síndrome citarabina. Este síndrome tipo gripal presenta fiebre, escalofríos, diaforesis, mialgias, artralgias, conjuntivitis, erupción cutánea macular, y en ocasiones hipotensión. Aunque la etiología de esta RHS no es clara, probablemente no esté mediado inmunológicamente.

Debido a que la citarabina se administra típicamente en un régimen de múltiples días, se recomienda la administración de paracetamol antes y después de la infusión. Los

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corticosteroides también pueden ser beneficiosos tanto para el tratamiento como para la prevención. En los pacientes que han presentado una reacción por citarabina, el retratamiento es habitualmente exitoso aún en pacientes con múltiples reacciones anafilactoideas.Otras dos manifestaciones dermatológicas pueden ser consideradas posibles RHS, aunque el mecanismo no se ha aclarado. El eritema acral (síndrome mano-pie) se caracteriza por un eritema intenso, doloroso, que predominantemente involucra las palmas y plantas, que pueden progresar a ampollas y descamación. La ocurrencia ocasional de fiebre, eritema/edema facial y rash maculopapular sugieren una RHS tipo I, aunque se han propuesto también otros mecanismos. La hidradenitis neutrofílica es otra enfermedad dermatológica que puede representar una RHS, aunque pareciera resultar más una toxicidad medicamentosa mucocutánea directa. Las lesiones cutáneas características son placas eritematosas o nódulos que pueden ser sensibles o pruriginosas; histológicamente existe una acumulación marcada de neutrófilos alrededor de las glándulas sudoríparas.

Epidofilotoxinas

Las epidofiltoxinas, etopósido y tenipósido se asocian de manera infrecuente con RHS tipo I; la incidencia es levemente mayor con tenipósido (ver tabla 1) y con altas dosis acumulativas de las drogas. Sólo se ha reportado un caso de reacción tipo II con tenipósido (anemia hemolítica inmune).

Los síntomas, característicos de la liberación de histamina, incluyen hipotensión, disnea, broncoespasmo, tirantez de pecho, y enrojecimiento (ver tabla 2). La mayoría de las reacciones son de bajo grado (ver tabla 3). Sin embargo, puede observarse hipotensión severa si las drogas son infundidas muy rápidamente (pe, en menos de 30 minutos). Las reacciones ocurren en general durante o inmediatamente después a la infusión de la droga, y pueden producirse después de una dosis única o luego de múltiples dosis de cualquiera de los fármacos.

Tabla 3

Grado de reacciones alérgicas/Hipersensibilidad*

Grado

Manifestaciones clínicas

0 Ninguna

1 Rash transitorio. Fiebre por drogas < 38°C

2 Urticaria. Fiebre por drogas > 38°C

3 Broncoespasmo sintomático que require medicación parenteral, con o sin urticaria, angioedema o edema relacionado con alergia

4 Anafilaxia

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* Datos de Criterios Comunes de Toxicidad, versión 2.0, Instituto Nacionales de Salud. Instituto Nacional del Cáncer, 1998

Mecanismo: El hecho de que las RHS puedan desarrollarse luego de una o múltiples dosis sugiere mecanismos tanto inmunológicos como no inmunológicos. La influencia de la droga o de su vehículo (solvente) no está clara. El etopósido se formula con polisorbato 80 (Tween 80), mientras que el tenipósido se disuelve en Cremopor. Ambas sustancias han estado implicadas en RHS en pacientes que recibían taxanos y otras drogas. La contribución del vehículo en la incidencia de RHS podría explicar la observación de que no se han reportado RHS con etopósido oral.

Sin embargo, existe evidencia de la participación de las drogas por sí mismas:

Puede observarse sensibilidad cruzada entre etopósido y tenipósido, a pesar de la diferencia en sus vehículos.

En un modelo en perros, tanto el etopósido como el tenipósido, así como el Tween 80 y el Cremopor, inducen hipotensión, taquicardia, y liberación de histamina.

En muestras sanguíneas obtenidas de niños con RHS asociadas al tenipósido, la droga indujo liberación de histamina de los mastocitos de manera dosis-dependiente, mientras que el Cremopor no tuvo efecto sobre la liberación de histamina.

Tratamiento y re-provocación: Con el objeto de prevenir la hipotensión, ambas drogas deberían administrarse lentamente en un período de 30 a 60 minutos, con observación médica continua durante 60 minutos más. En los pacientes que experimentan una RHS, los síntomas generalmente responden a la adrenalina, antihistamínicos y corticoides.

La reprovocación ha sido generalmente exitosa disminuyendo la velocidad de infusión y premedicando con antagonistas de los receptores H1 y H2 (pe, difenhidramina más ranitidina o cimetidina); los casos más severos pueden requerir premedicación con corticoides desde 24 horas entes de la infusión. Aunque la sensibilización cruzada entre etopósido y tenipósido es rara, las drogas tienen un espectro antitumoral diferente, y no pueden ser sustituidas una por la otra. Es posible el retratamiento exitoso con etopósido en pacientes que han tenido RHSs recurrentes con fosfato de etopósido a pesar del pretramiento.

Resumen: Las infusiones rápidas de etopósido y tenipósido producen hipotensión, que puede evitarse administrando las drogas durante un periodo de 30 minutos. Los pacientes con RHS pueden ser reprovocados con infusiones lentas luego de antihistamínicos profilácticos, con o sin corticosteroides.

Compuestos derivados del Platino

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La incidencia general de RHSs con carboplatino es de aproximadamente el 12%, pero es mayor en pacientes que reciben varios cursos de tratamiento. Los rangos de incidencia van desde el1% en los pacientes que reciben menos de 6 ciclos al 27% en aquellos que reciben 7 o más.No existe una determinación real de la incidencia de RHS por cisplatino. En los primeros ensayos clínicos, la incidencia estaba entre un 5 y 14%. Igual que con carboplatino la incidencia de RHS con cisplatino fue mayor en los pacientes que recibieron un mayor número de cursos de tratamiento. Algunos autores sugieren que estas tasas de incidencia (y las reportadas en los primeros ensayos con carboplatino) son más altas que las observadas en la práctica habitual. Múltiples factores pueden haber contribuido a esta aparente disminución en la tasa de RHS asociadas al cisplatino y carboplatino:

Los regímenes actuales incluyen la administración de corticoides como un componente de rutina en el tratamiento antiemético.

En enfermedades comunes como el cáncer de pulmón, existe evidencia de que los pacientes requieren menos ciclos de cisplatino y/o carboplatino para alcanzar el éxito terapéutico que los que se utilizaban en el pasado. La mayoría de los pacientes no reciben más de 4 a 6 ciclos de tratamiento, lo que se asocia con una menor tasa de RHS.

Otros autores han informado una mayor incidencia en pacientes que reciben tratamiento concomitante de cisplatino con quimioradioterapia, y en ellos se presume que la necrosis tumoral y la liberación de citoquinas provocada por la radiación pudieran ser factores contribuyentes.La mayoría de las RHS con cisplatino y carboplatino son reacciones alérgicas de tipo I (mediada por Ig E) (ver tabla 2), caracterizadas por un rash eritematoso, urticaria, broncoespasmo, e hipotensión. Se han comunicado algunas pocas reacciones de tipo II con ambas drogas.

Reprovocación: La mayoría de los pacientes que desarrollan una RHS con carboplatino o cisplatino reaccionarán nuevamente si son reprovocados. Sin embargo, algunos pacientes han sido retratatados exitosamente luego de una premedicación con un corticosteroide más antagonistas H1 y H2. Los pacientes con reacciones recurrentes pueden beneficiarse con un protocolo de desensibilización en escala (tablas 6A – 6B). En ocasiones se necesitan protocolos de desensibilización más prolongados. Las reacciones alérgicas cruzadas entre cisplatino y carboplatino existen, pero su real incidencia es desconocida. Por lo menos dos trabajos informan el tratamiento exitoso con cisplatino de nueve pacientes que habían padecido una RHS por carboplatino, luego de la utilización de un protocolo de desensibilización.

Pruebas Cutáneas — Se desarrolló un protocolo de pruebas cutáneas para identificar a los pacientes con alto riesgo de desarrollar RHS al carboplatino, particularmente durante tratamientos prolongados. Se realizaron pruebas cutáneas a través de una inyección de 0.02 ml de la solución sin diluir preparada para cada paciente 30 minutos antes la administración en 126 pacientes con neoplasias ginecológicas que habían recibido más de seis ciclos de quimioterapia con compuestos derivados de platino. Se

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definió como prueba cutánea positiva a una pápula 5 mm de diámetro con eritema circundante. Treinta y nueve pacientes (31 %) tuvieron una prueba cutánea positive dentro de los 30 minutos de la inyección intradérmica. Seis de las siete pacientes con reacción cutánea positiva que eligieron continuar con el tratamiento con carboplatino presentaron una RHS, comparados con 7 de 87 pacientes (8 %) de los que tuvieron prueba cutánea negativa. Seis de los siete pacientes con prueba cutánea positiva que siguieron un protocolo de desensibilización formal, pudieron recibir exitosamente tratamiento tanto con carboplatino como con cisplatino. Las circunstancias en las que se deberían efectuar pruebas cutáneas no se encuentran bien estipuladas. Ya que la tasa de RHS es mayor en los pacientes que recibieron más de siete cursos de terapia, debería considerarse la realización de pruebas cutáneas en esta población. Algunos datos sugieren que los pacientes con historia previa de hipersensibilidad a medicamentos o por exposición ambiental se encuentran en mayor riesgo de desarrollar RHS al carboplatino comparados con aquellos sin antecedentes (40 versus 19 %). Si otros datos confirmaran esta observación clínica, las pruebas cutáneas podrían considerarse en aquellos pacientes con predisposición a la hipersensibilidad.

Resumen — Tanto el cisplatino como el carboplatino están asociados a RHS tipo I en el 10 al 27% de los pacientes, que generalmente se producen luego de 4 a 6 cursos de tratamiento. Las pruebas cutáneas pueden predecir la probabilidad de una RHS, aunque los criterios para la selección de pacientes a testificar no están claros. En algunas ocasiones un paciente sensible a un agente derivado del platino puede tolerar otro. La mayoría de los pacientes reaccionaran nuevamente si son re-provocados. La desensibilización ha sido exitosa en un pequeño número de pacientes.

OxaliplatinoEn dos series grandes, se informaron RHS con oxaliplatino en el 13 al 19% de los pacientes. En un informe sobre 124 casos, las reacciones menos severas se caracterizaron por rubor facial moderado, edema facial, prurito, sudoración y/o lagrimeo, mientras que los casos más severos se caracterizaron por agitación, sibilancias, disnea, y grados variables de espasmo laríngeo. Las reacciones no fueron generalmente observadas durante el tratamiento inicial, apareciendo con los ciclos de tratamiento subsiguientes.En un análisis detallado de 169 pacientes consecutivos tratados con oxaliplatino, 32 experimentaron una o más RHS. Los síntomas más frecuentemente informados fueron rash cutáneo, síntomas respiratorios, y fiebre en 12, 4, y 3 % de los pacientes respectivamente. Ocurrió visión borrosa y lagrimeo en dos pacientes. Solo uno presento una RHS grado 4 caracterizada por edema laríngeo, edema de lengua, y respiración dificultosa.

  Reprovocación: La reprovocación fue exitosa en los pacientes con reacciones leves a moderadas, con el uso de corticosteroides, antihistamínicos antagonistas de los receptores H1 y H2 y una tasa de infusión más lenta con o sin desensibilización. Un protocolo de desensibilización con carboplatino ha permitido el retratamiento exitoso. Sin embargo, los pacientes con hipersensibilidad severa pueden presentar nuevas reacciones de hipersensibilidad aún bajo pretratamientos agresivos.

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TABLA 4 A

Protocolos de desensibilización – Regímenes de premedicación

Desensibilización intravenosa

Premedicación: la última dosis debe ser administrada inmediatamente antes de la infusión de la quimioterapia.Dexametasona: 10-20 mg IV cada 6 hs. (4 dosis)Cimetidina: 300 mg IV cada 8 horas (3 dosis)Clorhidrato de difenhidramina: 25-50 mg IV cada 6 hs (4 dosis)Opcional:Clorhidrato de ondasentrón 8 mg IV cada 6 hs (4 dosis)Nebulización con salbutamos 2.5 mg cada 6 horas (4 dosis)

Desensibilización oral

Premedicación:Dexametasona: 20 mg v.o. cada 6 hs. (4-8 dosis)Cimetidina: 300-600 mg v.o. cada 8 horas (3-6 dosis)Clorhidrato de difenhidramina: 25-50 mg v.o. cada 6 hs (4-8 dosis)Opcional: Salbutamol MDI: 2 puffs cada 6 horas (4-8 dosis)Inmediatamente antes de la infusión de la quimioterapia:Dexametasona: 20 mg IV Cimetidina: 300-600 mg IV Clorhidrato de difenhidramina: 25-50 mg IVOpcional: Lorazepam 0,5 mg IVClorhidrato de ondasentrón 8 mg IVPuede continuarse con dexametasona, cimetidina y difenhidramina durante la infusión

Nota: Los pacientes con reacciones tardías continuarán con dexametasona 8 mg cada 12 horas v.o. durante 5 días

Fuente: Robinson, JB, Singh, D, Bodurka-Bevers, DC, et al. Hypersensitivity reactions and the utility of oral and intravenous desensitization in patients with gynecologic malignancies. Gynecol Oncol 2001; 82:550.

TABLA 4 B

Protocolos de desensibilización – Quimioterapia en escala

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Administración de Paclitaxel:Mezclar la dosis calculada en 1000 cc de solución salina. Comenzar la infusión a razón de 3-6 cc/h e incrementar 6cc/h cada 15´ hasta alcanzar una tasa máxima de 42cc/h, o si se trató de una reacción leve iniciar con 21cc/h por 1 hora y luego aumentar a 42cc/h

Administración de Docetaxel:Dosis de prueba de 1 mg iv en 15´. Si no ocurre reacción administrar el resto de la dosis en 2 horas

Administración de Platino:Mezclar la dosis total calculada en 100 cc de dextrosa al 5%Administrar 0.1 cc de la solución en 100 cc de dextrosa al 5% durante 1 hora (dilución 1:1000)Si se tolera, administrar 1 cc de la solución en 100 cc de dextrosa al 5% durante 1 hora (dilución 1:100)Si se tolera, administrar 10 cc de la solución en 100 cc de dextrosa al 5% durante 1 hora (dilución 1:10)Si se tolera, administrar el resto de la solución remanente durante 1 hora (dilución 1:1)o bien,:Administrar al 25% de la tasa usual durante una hora,si se tolera, administrar al 50% de la tasa usual durante una hora,si se tolera, administrar al 75% de la tasa usual durante una hora,si se tolera, administrar el resto de la dosis a tasa habitual

Fuente: Robinson, JB, Singh, D, Bodurka-Bevers, DC, et al. Hypersensitivity reactions and the utility of oral and intravenous desensitization in patients with gynecologic malignancies. Gynecol Oncol 2001; 82:550.

Procarbazina

La procarbazina es un fármaco oral utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin y en tumores cerebrales. Su uso de ha asociado con diferentes patrones de hipersensibilidad:

La reacción más común, presumiblemente una reacción alérgica tipo I, se caracteriza por una erupción maculopapular eritematosa, difusa y pruriginosa, pero también se han reportado urticaria, angioedema, y fiebre elevada. La incidencia parece ser mayor en pacientes tratados por tumores cerebrales; puede ser la razón el uso concomitante de anticonvulsivantes que aumentan la acción del citocromo (CYP 3A), como por ejemplo el fenobarbital.

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En raras ocasiones se han descrito reacciones Tipo III (ver Tabla 2). Estos casos se caracterizan por tos, artralgias, y rash; la evaluación revela una neumonitis intersticial y eosinofilia periférica. La suspensión de la procarbazina y el tratamiento con corticosteroides pueden mejorar los síntomas, pero no se permitirá el redesafío.

Otros trastornos cutáneos que representan RHS incluyen la necrolisis epidérmica tóxica y la erupción fija por drogas.

Prevención y Tratamiento: No existe la manera de predecir qué pacientes presentarán una RHS. Ya que muchos pacientes desarrollan RHS a pesar del uso concomitante de corticosteroides como parte del tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, no parecería que el tratamiento profiláctico será beneficioso. En los pocos casos reportados, el redesafío no ha sido exitoso, aún con la administración concomitante de corticosteroides y antihistamínicos, y puede provocar síntomas graves.

Taxanos

Los taxanos, paclitaxel y docetaxel, se encuentran entre las drogas quimioterápicas más ampliamente utilizadas. En los primeros ensayos clínicos, se presentaban RHS agudas en hasta el 30% de los pacientes que recibían paclitaxel, y eran limitantes de las dosis. Los métodos utilizados para disminuir la incidencia y severidad de las RHS incluyeron la prolongación del tiempo de infusión hasta 24 hs. y la premedicación con antihistamínicos y corticosteroides. A diferencia de los ensayos iniciales, la tasa de reacciones severas disminuyó al 2-4% utilizando premedicación apropiada (ver Tabla 1). Las infusiones prolongadas ahora ya no son necesarias, ya que con premedicación adecuada el paclitaxel puede ser administrado de manera segura en una hora. A pesar de estos avances significativos, ocurren reacciones leves o de grado 1 (rash cutáneo, flushing) en hasta el 40% de los pacientes. Debido a las diferencias en su formulación, se pensó que la tasa de RHS con docetaxel sería menor que la de paclitaxel. Sin embargo, un 30 % de los pacientes que reciben docetaxel sin premedicación desarrollan RHS. Aún con regímenes de premedicación estándar, ocurren RHS serias que ponen en riesgo al vida en 2% de los pacientes que lo reciben.Clínicamente las reacciones agudas se caracterizan por disnea (con o sin broncoespasmo), urticaria, rash eritematoso, e hipotensión. Generalmente ocurren entre los primeros 10 a 15 minutos de la primera o segunda infusión de la droga. El tiempo de estas reacciones sugiere que están mediadas por la liberación no inmunológica de histamina o compuestos similares. Sin embargo, pueden ocurrir RHS en infusiones posteriores, aún si no habían ocurrido con las dosis previas.

Mecanismos — Los mecanismos propuestos que subyacen a la RHS aguda producida por la administración de paclitaxel incluyen a las reacciones clásicas tipo I de la clasificación de Gell y Coombs, activación del complemento, y activación mastocitaria directa independiente del complemento. Por el contrario, el mecanismo de la hipersensibilidad aguda a docetaxel (angioedema, rash, enrojecimiento, fiebre e hipotensión) es desconocido, pero probablemente no incluya liberación de histamina, o anafilaxia verdadera (los niveles de triptasa no se encuentran elevados). La

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retención de fluídos relacionada con docetaxel se discute más adelante.Al igual que con las epidofilotoxinas, no se sabe aún si los taxanos por sí mismos o los vehículos en los que se disuelven son la causa de las RHS. El paclitaxel es formulado en Cremophor EL, un vehículo común a otras drogas asociadas a RHS (pe, ciclosporina, tenipósido, diazepam, propofol, vitamina K). Se ha recomendado que paclitaxel no se administre a pacientes que han experimentado una reacción severa a alguna de estas drogas. Existe cierta evidencia que la mezcla incompleta de paclitaxel y Cremophor EL antes de la administración puede ser responsable, al menos en parte, de la reactividad a la primera exposición. De igual manera, se ha sugerido que las RHS en pacientes que reciben docetaxel son atribuibles a su vehículo, el polisorbato 80, el mismo utilizado con el etopósido. Sin embargo, parecería que los taxanos por sí mismos son capaces de iniciar una RHS independientemente del efecto de sus solventes. La evidencia más convincente proviene de un studio que demuestra liberación de basófilos in vitro a partir de leucocitos de pacientes que han tenido una reacción documentada a paclitaxel. El paclitaxel produjo liberación de histamina mientras que el vehículo no. En otros modelos, otros autores han demostrado exactamente lo opuesto (pe, liberación de histamina con Cremaphor L, pero no con paclitaxel).

Otras RHS

  Neumonitis — Además de las RHS descriptas previamente, existen múltiples reportes de infiltrados pulmonares transitorios, agudos, bilaterales que se desarrollan entre las primeras horas, hasta dos semanas después de la administración de paclitaxel. En una caso en que se realizó un estudio completo, parece que el paclitaxel es el responsable y no su vehículo (Cremaphor), y el mecanismo resultó ser RHS retardada mediada por células (tipo IV). Una reacción similar pero de menor frecuencia ha sido descripta para docetaxel.

  Docetaxel y retención de fluidos — A diferencia de paclitaxel, docetaxel se ha asociado al síndrome de retención de fluidos que se atribuye a goteo capilar y no a una RHS verdadera. Sin embargo, es comúnmente referido como una reacción de hipersensibilidad. La premedicación con corticosteroides (8 mg de dexametasona dos veces al día desde 24 horas antes, y por 48 horas después de cada dosis de docetaxel) reduce tanto su incidencia como su severidad. La retención de fluidos es acumulativa; sin embargo, con adecuada premedicación, pueden alcanzarse altas dosis cumulativas antes que ocurra la retención.

  Toxicidad cutánea de docetaxel — El docetaxel también se ha asociado con el desarrollo de placas cutáneas eritematosas y edematosas que comienzan en las extremidades y pueden extenderse al tronco. Las lesiones comienzan típicamente unos días después de la administración de la droga y pueden ser pruriginosas. Estas lesiones parecen ser más una manifestación de toxicidad cutánea directa que una RHS, aunque podría existir una superposición entre estas manifestaciones y las reacciones de tipo I.

Regímenes de premedicación — La premedicación con un corticosteroide reduce pero no elimina el riesgo de RHS en pacientes tratados con paclitaxel o docetaxel. La incidencia de RHS puede ser reducida aún más si se administran por vía i.v. un

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antagonista de los receptores H1 (por ejemplo, 50 mg de difenhidramina) más un antagonista de los receptores H2 (por ejemplo, 300 mg de cimetidina o 50 mg de ranitidina) 30 minutos antes de la infusión de taxanos. El uso profiláctico de pemirolast, un agente estabilizador mastocitario oral, puede disminuir la incidencia de reacciones de hipersensibilidad. Sin embargo, se necesitan mayores datos para asegurar su papel profiláctico.

  Paclitaxel — Para el paclitaxel, la práctica convencional ha sido administrar 20 mg de dexametasona por vía oral 12 y 6 horas antes de la infusión de paclitaxel, junto a la administración de antagonistas anti H1- y H2 administrados 30 minutos antes de la infusión de la droga. Usando este esquema, la tasa de RHS fue del 5%.

Se han propuesto regímenes alternativos de esteroides para disminuir las dosis. Por ejemplo, una única dosis de 20 mg de dexametasona más antihistamínicos puede ser administrada por vía i.v. 30 minutos antes de la infusión de paclitaxel. Este esquema profiláctico de única dosis ha sido ampliamente adoptado. Sin embargo, por lo menos un estudio comparativo directo sugiere una mayor tasa de RHS comparado con el régimen de dos dosis (17.3 versus 7.5%, respectivamente), aunque la mayoría de las reacciones no fueron severas.

  Influencia del esquema de administración — La incidencia de reacciones serias se redujo mediante la administración lenta y aumento del tiempo de las infusiones con respecto a los ensayos iniciales (pe, infusiones en 24 a 96 horas comparadas con 1 a 3 horas). Con premedicación apropiada, la incidencia de RHS es aproximadamente la misma (1 a 3 %) para las infusiones de paclitaxel si se administran en 24, 3 o 1 hora. Sin embargo, la incidencia puede ser mayor si se acortan los tiempos de infusión.

Los pacientes que reciben paclitaxel en un esquema de administración semanal tienen la posibilidad de recibir dosis sustanciales de dexametasona. Algunos datos soportan la seguridad de una dosis baja de dexametasona (10 mg IV) administrados con un bloqueador de los receptors H1 y H2 30 minutos antes de la primera administración del paclitaxel semanal. En un trabajo, no se observaron RHS entre los pacientes que recibieron paclitaxel de 50 a 90 mg/m2 semanalmente. Otros han demostrado que las dosis de glucocorticoides pueden ser reducidas de manera segura mediante dismuniciones semanales de 2 mg luego de la tercera o cuarta semana de tratamiento en pacientes sin evidencia de RHS, para después ser suspendidas.

  Docetaxel — Para los pacientes que reciben docetaxel cada tres semanas, la dexametasona (8 mg por vía oral dos veces por día durante 3 días consecutivos), debe comenzarse un día antes de la infusión de docetaxel. Este régimen es también efectivo para reducir la incidencia de la severa retención de fluídos. El esquema óptimo para prevenir RHS agudas y retención de fluidos en los pacientes que reciben docetaxel seminal no está muy claro. Por lo menos dos estudios informaron una baja incidencia de RHS con 8 mg de dexametasona la noche previa, previamente a la infusión y la noche posterior a la dosis semanal (24 mg por semana). Otros han utilizado un pretratamiento con una dosis única de 4 a 8 mg de dexametasona previa a cada dosis semanal de docetaxel.

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  Uso de una dosis de prueba — Se ha sugerido realizar un "screening" para la hipersensibilidad con una dosis de prueba previa a la primera administración de taxanos, aunque no esuna práctica ampliamente aceptada. La utilidad de esta estrategia fue estudiada en una serie de 206 pacientes que recibieron una primera dosis de docetaxel o paclitaxel, 90 de los cuales recibieron una dosis de prueba previa a la administración de la dosis completa de taxano (1 mg de paclitaxel o docetaxel administrados en 3 mL de solución salina en una inyección IV en bolo durante 2 a 5 minutos, 30 minutos después de la premedicación). De los 22 pacientes que presentaron una RHS, sólo uno de los cinco que requirieron internación fue del grupo de dosis de prueba. Comparados con los pacientes que no recibieron dosis de prueba, la severidad de la RHS luego de la dosis de prueba fue significativamente menor (1.5 vs. 3.3 en una escala de 1 a 4), y hubo menor desperdicio de droga y necesidad de internación. Otros sugieren que las dosis de prueba no son estables, y no deberían usarse de rutina.

  Reprovocación — Los pacientes que experimentaron RHS importantes han sido exitosamente readministrados luego de la desensibilización (premedicación con dosis múltiples y altas de esteroides, antagonistas de los receptores H1 y H2) y administración del taxano con una tasa de infusión más baja (ver tablas 4A-4B). En una serie de ocho pacientes, a todos se les administró exitosamente la droga usando este regimen. En otras series, 17 pacientes que recibieron 77 ciclos de quimioterapia con taxanos fueron tratados con un esquema de infusión prolongado similar al utilizado para la infusión de platino. Se observaron sólo cinco RHS menores.

Abraxano — El abraxano es una formulación de paclitaxel en nanopartícula unida a albúmina, la que ha eliminado el uso de Cremophor como vehículo. Como de ha notado previamente, las RHS con paclitaxel han sido atribuidas, al menos en parte, al vehículo más que a la droga.

No se observaron RHS en los estudios de fase I, II, o III con Abraxano, a pesar de la omisión de la premedicación de rutina. Además esta formulación puede administrarse en 30 minutos sin la necesidad de una vía especial, y parece ofrecer un índice terapéutico superior. Abraxano fue aprobado por la FDA en 2005 para el tratamiento del cáncer de mama metastático.

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ANTIGOTOSOSAlopurinolDr Edgardo JaresHospital Nacional “A. Posadas” Villa Sarmiento. Provincia de Buenos Aires. [email protected]

El alopurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa enzima responsable de la conversión de hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico el producto final de catabolismo de las purinas en el hombre. Reduce la producción de ácido úrico, por lo que se utiliza en el tratamiento de la gota. Se puede administrar por vía oral o intravenosa. Su vida media plasmática es de 1-2 h y su metabolito activo, el oxipurinol tiene una vida media de 18-30 h

Incidencia

Erupción maculopapular en 2% de los pacientes. Aparentemente más frecuente en pacientes con déficit renal o que reciben ampicilina o amoxicilina con alopurinol.Síndrome de hipersensibilidad generalizada: 0,4%, especialmente en insuficiencia renal o administración concomitante de diuréticos.

Facores de riesgoEstudios recientes en Europa han demostrado aumento de haplotipo HLA-B*5801 en pacientes que sufren Síndrome de Steven Johnson por alopurinol. Manifestaciones clínicas

Reacciones cutáneas: son las más comunes y pueden aparecer en cualquier momento del tratamiento. Hay reportes hasta 2 años después del inicio de la medicación. Pueden ser severas y en ocasiones fatales. Las más frecuentes son prurito, maculopápulas, a veces aparece descamación, otras veces aparición de lesiones purpúricas y raramente, exfoliación. En ocasiones aparece alopecia, onicolisis o liquen plano.

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Hipersensibilidad generalizada: también llamada “Erupción por drogas con síntomas sistémicos y eosinofilia” o en inglés “drug rash with eosinophilia and systemic symptoms” (DRESS). Reacciones cutáneas asociadas con exfoliación, fiebre, linfadenopatía, artralgia y/o eosinofilia que se asemejan al síndrome de Stevens-Johnson y/o a la Necrolisis Epidérmica Tóxica. En ocasiones aparece dermatitis bullosa vesicular. El exantema pustuloso generalizado ha sido asociado a esta droga, entre otras. Suele aparecer en pacientes que reciben dosis plenas con insuficiencia renal y probablemente esté relacionado a acumulación de oxipurinol. Aparece 2-4 semanas después de la iniciación de la administración de la droga. Presenta erupción cutánea (92%), fiebre (87%), hepatitis (68%), leucocitosis (39%), eosinofilia (73%), insuficiencia renal progresiva (85%), o muerte (21%). Habitualmente sin adenopatías.Las pústulas duran alrededor de 9-10 días y son seguidas por descamación anular. La vasculitis asociada a alopurinol y la respuesta tisular se pueden manifestar de formas diversas incluyendo hepatitis, nefritis intersticial y más raramente, epilepsia. Si se producen esas reacciones, el alopurinol se deberá interrumpir de forma inmediata y permanente. Los corticosteroides podrían ser beneficiosos en esas situaciones pero su uso es controvertido.

Métodos diagnósticos El diagnóstico es clínico.

Criterios: Historia clara de exposición a alopurinolAusencia de exposición a otras drogas productoras de cuadro similar (Ej. antiepilépticos, sulfamidas, dapsona, minociclina, antiretrovirales)2 criterios mayores:

Empeoramiento función renalDaño hepatocelular agudoNecrolisis epidérmica tóxica o eritema multiforme o erupción maculopapular

difusa o dermatitis exfoliativa.O 1 criterio mayor y al menos 1 criterio menor:

FiebreEosinofiliaLeucocitosis

Mecanismos Síndrome de hipersensibilidad sistémico: acumulación de oxipurinol con

mecanismos tóxicos, formación de anticuerpos contra componentes tisulares y vasculitis por inmunocomplejos.

Reacción mediada predominantemente por células T CD8 citotóxicas.

ManejoPrevención: Evitar administrar alopurinol en pacientes con hiperuricemia asintomática.Ajustar la dosis de acuerdo a la función renal.Desensibilización: Es peligrosa en pacientes con erupciones vesículo- ampollares, por ejemplo en síndrome de Stevens Johnson, necrolisis epidérmica tóxica o dermatitis

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exfoliativa. También en pacientes con compromiso hepático o renal presuntamente mediado por inmunidad celular frente a oxipurinol.Estaría indicada en casos de necesidad de la medicación sin alternativas útiles, con reacciones presuntamente mediadas por IgE, por ejemplo reacciones urticarianas, erupciones pruriginosas, o en ciertos casos de hipersensibilidad retardada, por ejemplo en reacciones fijas por la droga. Desensibilización oral: preparación: se trituran en mortero 2 comprimidos de alopurinol de 100 mg, se mezclan con 33 ml de solución de metilcelulosa al 1% y 5 ml de saborizante. Se diluye luego hasta obtener 100 ml. Queda una suspensión que contiene 10 mg/5ml. Se diluye 10 ml de esta suspensión hasta 100 ml para obtener una concentración de 1 mg/5 ml (200 µg/ml). Protocolo de desensibilización oral*Dosis diaria Preparación† Días (aproximado)50 µg 0.25-ml suspensión (1

mg/5 ml) 1–3

100 µg 0.5-ml suspensión (1 mg/5 ml)

4–6

200 µg 1-ml suspensión (1 mg/5 ml)

7–9

500 µg 2.5-ml suspensión (1 mg/5 ml)

10–12

1 mg 5-ml suspensión (1 mg/5 ml)

13–15

5 mg 2.5-ml suspensión (10 mg/5 ml)

16–18

10 mg 5-ml suspensión (10 mg/5 ml)

19–21

25 mg 12.5-ml suspensión (10 mg/5 ml)

22–24

50 mg Medio comp. 100-mg 25–27100 mg Un comp. 100-mg 281* En pacientes de alto riesgo las dosis iniciales debe ser menores, por ejemplo 10 µg y 25 µg (0.05 ml y 0.12 ml de la suspensión), y se recomienda subir las dosis cada 5-10 días o más.† Se utilizan 2 suspensiones de 1 y 10 mg/5 ml. Intravenosa: en caso de necesidad urgente de la droga o falla de la vía oralAlopurinol sódicoDosis No Dosis Dosis No Dosis1 0.1 µg 11 200 µg2 0.2 µg 12 500 µg3 0.5 µg 13 1 mg4 1µg 14 2 mg5 2µg 15 5 mg6 5µg 16 10 mg7 10 µg 17 20 mg8 20 µg 18 50 mg9 50 µg 19 100 mg

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10 100 µg* Todas las dosis por vía IV. Dosis 1 a 12 cada 15 minutos. Dosis 13 a 19 cada 30 minutos. La primera dosis oral de 150 mg a las 6 horas de la última dosis IV. Continuar por 2 semanas con 150 mg cada 12 horas y luego pasar a 300 mg día.

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Colorantes, preservativos y antisépticosDra Sara Fantin

[email protected]

Carboximetil-celulosaLa Carboximetil-celulosa sódica es un material de alta viscosidad usado como agente de suspensión en preparaciones farmacéuticas con el objetivo de promover la disolución de los componentes que poseen pobre solubilidad en agua, y mejorar el flujo de las suspensiones (enemas de bario, corticoides, lágrimas artificiales, lubricantes oculares, geles dentales) y también en otros productos médicos como protección mecánica para prevenir lesiones (prótesis para hernioplastías).

Incidencia

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Poco frecuente: menos de 2/1.000.000. Se han publicado casos con el uso de enemas de bario (diferenciar de otros ingredientes: metyl-parabenos, látex, carrageenan) y corticoides (cortivazol, acetato de prednisolona, acetonide de trimcinolona).

Manifestaciones clínicasShock anafiláctico BroncoespasmoPrurito, urticaria, angioedema

Métodos diagnósticosTest cutáneos -Prick test: Dilución al 1% -Intradermoreacción: Dilución al 1/100.000 a 1/10.000. -Scratch-test: positivo con el medicamento y con carboxy-metilcelulosa.IgE específica, por enzimo inmuno ensayo (ELISA). Liberación de histamina.

MecanismosHipersensibilidad mediada por IgE.

ManejoEvitarlo es extremadamente dificultoso debido al uso tan extendido de carboxy-metilcelulosa en drogas y alimentos.Las reacciones adversas se han descrito sólo con el uso parenteral, por lo que hay que prestar mucha atención en pacientes sensibilizados con el uso EV.Se ha descrito tolerancia oral en un paciente con anafilaxia vía parenteral.

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ClorhexidinaAntiséptico y desinfectante contra un amplio espectro de bacterias, hongos, micobacterias y algunos virus.Pertenece al grupo químico de las biguanidas, siendo la más efectiva en su poder antiséptico. Comunmente usado como acetato o gluconato.Extensamente utilizado en soluciones tópicas y ungüentos para heridas, quemaduras, soluciones antisépticas peri y post-operatorias, gotas nasales y oculares, en las superficies de dispositivos médicos para reducir la colonización bacteriana, como también en enjuagues bucales, pastas dentales y geles anticonceptivos.

IncidenciaLos casos reportados no representan una gran incidencia teniendo en cuenta su uso generalizado en aplicaciones médicas y no médicas, aunque ha sido informado aumento de reacciones de hipersensibilidad inmediata. Los casos en cosméticos que se han documentado estan en disminución.

Factores de riesgoReacciones anafilácticas en pacientes con dermatitis de contacto por clorhexidina y en pacientes con úlceras en las piernas. Antecedentes de atopía en trabajadores de la salud.

Manifestaciones clínicasShock anafiláctico y reacciones anafilácticas aún en aplicaciones tópicas. Anafilaxia perioperatoria. Reacciones anafilácticas han sido informadas posteriores a colocación de catéteres urinarios, catéteres de drenajes, aplicaciones tópicas en el vendaje de quemaduras, en gotas oftálmicas y en catéteres para medición de presión venosa central. Broncoespasmo, asma, alergia ocupacional. Prurito, eritema, urticaria, dermatitis de contacto, dermatitis por fotosensibilidad, eritema fijo.

Métodos diagnósticosTest cutáneos:-Prick test: Dilución: 0.005% a 0.05%. -Intradermoreacción: 0.02 ml a concentraciones de 0.0002% a 0.002%. -Patch-test (en dermatitis de contacto): Dilución para diagnóstico 1%. IgE específica (RAST). Test de liberación de histamina. Test de activación de basófilos. Test de liberación de sulfidoleucotrienos.

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MecanismosHipersensibilidad mediada por IgE.

ManejoEvitación en pacientes con hipersensibilidad. No utilizar clorhexidina en mucosas.Usar bajas concentraciones de soluciones bactericidas (0.05%) en heridas.

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Clorobutanol Preservativo antibacteriano, antiséptico, que posee además otras propiedades farmacológicas (anestésico local, ansiolítico, hipnótico y bloqueante de los canales de sodio). Usado en muchos productos oftalmológicos, óticos, nasales, y en varias soluciones nebulizables, como también en drogas inyectables (vasopresina, heparina, oxitocina). Al tratarse de una neurotoxina, su uso en grandes cantidades no sería apto para el consumo humano.

IncidenciaReacciones adversas poco comunes.Se ha reportado una muerte.

Manifestaciones clínicasGenerales: shock anafiláctico. Cutáneas: prurito, erupción maculopapular.

Métodos diagnósticosTest cutáneos:-Intradermoreacción: usando clorobutanol al 5%. (Se ha informado respuesta positiva en un paciente con erupción maculopapular)-Scratch test: positivo en un paciente con shock anafiláctico.Prueba de Provocación: positiva en un paciente con 1ml de solución EV.

MecanismoIndeterminado

ManejoEvitar el uso de drogas que contienen este preservativo en los pacientes con reconocida hipersensibilidad.La inhalación de hasta 5mg/ml de clorobutanol no presenta efecto clínicamente significativo en pacientes con asma estable.

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Cremofor E. L.Surfactante no iónico. Polioxietilato de aceite de castor o de ricino, usado para disolver drogas insolubles en agua.

IncidenciaReacciones adversas han sido descriptas con numerosas drogas:PropofolMiconazolVitamina K Diazepán: reformulado sin cremofor E.LCiclosporina Paclitaxel, docetaxelTenipósido

Manifestaciones clínicasGenerales: Shock anafiláctico. Respiratorios: Broncoespasmo.Cutáneas: Urticaria, eritema.

Métodos DiagnósticosTest cutáneos:Pocos casos con intradermo-reacción positiva IgE específica (no demostrada)

Mecanismos probablesHipersensibilidad mediada por IgE Hipersensibilidad no mediada por IgE. (IgG 4)Activación del complemento. Liberación de histamina no específica.

ManejoEvitar su uso como excipiente si es posible.En el caso de ciclosporina EV mezclar apropiadamente durante la preparación de la infusión y evitar polivinilcloruro en el sistema. Esto puede extrapolarse a otros medicamentos que contienen cremofor E.L.

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EritrosinaEritrosina es una eosina usada como colorante en alimentos y drogas.Contiene una estructura común a la tetraiodofluoresceína.Pertenece a la clase de agente de colorantes sintéticos, es soluble en agua, se une fuertemente a las proteínas séricas in vitro y presenta escasa toxicidad.

IncidenciaPoco común.

Manifestaciones clínicasGenerales: shock anafiláctico, enfermedad del suero.Cutáneos: urticaria crónica, angioedema, fotosensibilización, dermatitis de contacto. Respiratorios:Asma: caída del VEF 1 del 25% en un ensayo clínico.

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Rinitis crónica (empeoramiento subjetivo de síntomas).

Metodos diagnósticosTest cutáneos-Intradermoreacción: con solución acuosa a concentración de 1.5mg/ml resultando positivos en el 35-75% de los pacientes.Anticuerpos IgE (RAST) en el 70% de las reacciones inmediatas.Anticuerpos precipitantes en pacientes con enfermedad del suero.Prueba de Provocación doble ciego placebo controlado 5mg.

Mecanismo

Reacción de hipersensibilidad inmediata mediada por IgE en la mayoría de los casos.Reacción de hipersensibilidad mediada por complejos inmune ha sido implicada en pacientes con enfermedad del suero.Probable mecanismo Tipo IV mediado por Linfocitos T

ManejoValorar los resultados de prueba de provocación en conjunto con test cutáneos y RAST.Para manifestaciones cutáneas mantener una dieta de eliminación seguida por la reintroducción del agente colorante encapsulado para dar resultados claros e irrefutables.

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EtilendiaminaEtiendiamina es utilizado como agente ligante en numerosos productos (cremas, gotas oftálmicas, enemas, aminofilina), otorgando mayor solubilidad y reduciendo la alcalinidad de la droga.

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Es irritante al contacto con la piel y mucosas y la inhalación de vapores produce sensación de quemazón, ardor, tos y dolor de garganta.La aminofilina es un complejo de dos moléculas de teofilina y una molécula de etilendiamina.Reacciones alérgicas pueden ocurrir tanto con aminofilina EV, en formulaciones orales o supositorios.

IncidenciaEtilendiamina representa uno de los más frecuentes sensibilizantes de las dermatitis de contacto.

Manifestaciones ClínicasGenerales: shock anafiláctico, fiebre, dolor de cabeza, mialgias. Respiratorios: broncoespasmo, asma, asma ocupacional en sujetos expuestos a vapores de etilendiamina. Cutáneos: prurito, urticaria, rush maculopapular, angioedema, edema periorbital, eritrodermia, dermatitis de contacto (ocupacional en farmacéuticos), dermatitis exfoliativa.

Métodos diagnósticosTest cutáneosIntradermoreacción: Dilución: etilendiamina 0.1% a 1%, aminofilina 1%.Patch-test: etilendiamina 1%; aminofilina 1%. Los resultados son discutidos. Se sugiere pruebas de provocación. Desafío oral. No se ha detectado IgE específica.

MecanismosPosible hipersensibilidad inmediata mediada por IgE. Reacción de hipersensibilidad tipo IV. La sensibilización a etilendiamina es particularmente común con drogas tópicas.La acetilación es una de las mayores vías metabólicas para la etilendiamina.

Manejo

Pacientes con sensibilidad a la etilendiamina pueden desarrollar alergia a medicamentos que presentan el grupo piperazina (antihelmínticos, cetirizina, hidroxicina); a antihistamínicos que presenten el grupo etanolamina (clemastina, carbinoxamina, difenhidramina) y a trietanolamina presente en cremas.Usar teofilinas libre de etilendiamina.

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ParabenosSe designan con este nombre a los ésteres metil, etil, n-propil y n-butil del ácido hidroxibenzoico. Son ampliamente utilizados como preservativos en alimentos, cosméticos y medicamentos, por sus propiedades antimicrobianas y antifúngicas, siendo más efectivos contra gérmenes Gram +. Por su diferente espectro de actividad y solubilidad son comúnmente combinados. Están presentes en concentraciones de 0.1% a 0.8% en cosméticos y 1% a 5% en medicaciones tópicas. Su toxicidad, carcinogenicidad, teratogenicidad y mutagenicidad ha sido extensamente revisada y los autores concluyen que no hay consecuencias tóxicas usadas en cantidades consumidas corrientemente en dietas y otros usos habituales.

IncidenciaDesconocida en la población general, aunque sensiblemente baja por su uso tan extendido.0.5% a1.6% de las reacciones a preservativos en general. 0.9% de las alergia a drogas.0.3% a 1% de las alergias a cosméticos. 5.7% de los pacientes que padecen úlceras venosas. Factores de riesgoSensibilización previa a sustancias que contienen la función amino libre en el grupo para del anillo bencénico: ácido para-aminobenzoico (benzocína, procaína) para-

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fenilendiamina (PPD), sulfamidas, colorantes tipo azoicos, antidiabéticos orales, hidroclorotiazida, procainamida, ya que se ha documentado reactividad cruzada. Aunque para otros autores parecen ser extremadamente raras y no han podido ser probada. Individuos sensibilizados a los parabenos toleran parabenos aplicados en la piel sana (por ejemplo a través de cosméticos), fenómeno conocido como “paradoja de los parabenos”. La presencia de dermatitis irritativa o piel inflamada, predispone al desarrollo de dermatitis de contacto por parabenos. Los parabenos de cadenas cortas (metil y propil parabenos) son metabolizados por estearasas de los queratinocitos, y son los más reactivos. La piel dañada alteraría el metabolismo de los parabenos y facilitaría una mayor absorción y penetración de los mismos.

Manifestaciones clínicasUrticaria por parabenos presentes en anestésicos. Urticaria crónica en medicaciones tópicas. Dermatitis de contacto. Broncoespasmo en una infusión de hidrocortisona. Asma: se ha vinculado con el empeoramiento del asma aunque su rol no ha sido evaluado.

Métodos diagnósticos Test cutáneosTest de parche: mezcla de parabenos a 16 % (4% de cada uno de los parabenos). Aunque algunos autores recomiendan testificar cada uno de los parabenos por separado. Intradermoreacción: al 5% de metil, etil, propil y butil parabenos. Resultados positivos en pacientes con reacciones inmediatas.Para vencer la barrera dérmica normal y evitar reacciones falsas negativas es necesario utilizar altas concentraciones. Desafío oral: dosis de 5 a 50 mg. Reacción positiva en el 12% de los sospechosos.Doble ciego placebo controlado. Resultados discutidos.

MecanismoSe sospecha un mecanismo de hipersensibilidad inmediata mediada por IgE (respuesta positiva a la reacción de Prausnitz-Kustner), sin embargo anticuerpos IgE específicos no han sido identificados.Hipersensibilidad mediada por células es la responsable de las dermatitis de contacto.

ManejoDermatitis de contacto son frecuentemente iatrogénicas, siendo dificultoso su diagnóstico. Su evitación es dificultosa por su uso extendido.

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Sulfitos El dióxido de sulfuro (SO2), sulfito de Na, Bisulfito de Na (NaHSO), metabisulfito de Na (Na2S2O5), metabisulfito de K (K2S2O5) y bisulfito de K (KHSO3) son ampliamente utilizados en la industria farmacéutica y alimenticia por sus propiedades antioxidantes y antibacterianas, con el propósito de inhibir el crecimiento de microorganismos, prevenir el amarronamiento enzimático y no enzimático, como agente blanqueador y para inhibir la formación de nitrosaminas en los productos panificados. En la industria farmacéutica son utilizados tanto en preparaciones orales, inhalatorias, oftálmicas y en muchos productos parenterales (anestésicos

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locales, gentamicina, doxiciclina, complejo vitamínico B) algunos de ellos utilizados en la emergencia (epinefrina, dexametasona, norepinefrina, fenilefrina, procaína).

Factores de riesgoConsiderable cantidad de sulfitos son generados por la acción catabólica normal del sulfuro presente en aminoácidos y otros componentes. Sulfitos son convertidos en sulfatos por acción de la enzima sulfito-oxidas. Déficit de esta enzima puede causar empeoramiento o aún reacción adversa a los sulfitos externos. Los sulfitos pueden reaccionar con tiamina. Alimentos como la carne son importantes fuentes de tiamina, por ello en algunos países está prohibido su uso en estos alimentos.Alimentos que contienen sulfitos incluyen productos desecados, bacalao, frutas secas, uvas, vegetales y frutas frescas, jugos de frutas y vegetales, caramelos, cervezas, vinos, sidras, camarones, harina de maíz. Altas concentraciones de sulfitos en alimentos (500 a 1000 ppm) fueron prohibidas por FDA en 1986. Aunque la exposición primaria es alimentaria, reacciones serias han ocurrido posterior a la administración oral, inhalatoria, parenteral y oftálmica de los sulfitos presentes en medicamentos.Medicamentos que contienen sulfitos incluyen aminoglucósidos, anestésicos locales, corticoides, cremas antimicóticos y otros medicamentos utilizados en asmáticos. Soluciones broncodilatadoras de isoetarina, isoproterenol, epinefrina racénica y productos multidosis de epinefrina, cuyas concentraciones varían de 2,5 a 5 mg/ 0.25 ml aún se encuentran disponibles en el mercado. Las reacciones producidas por medicamentos tienen más rápido comienzo que las producidas por alimentos.

IncidenciaMenos 2% en la población general.4 a 8% de los asmáticos son sensibles a los sulfitos, siendo más frecuente en los asmáticos corticoide-dependientes. Aumenta con la edad en los asmáticos severos. 1.7% de pruebas de parche positivas en las dermatitis eczematosas.3% de las reacciones son producidas por sulfitos presentes en las drogas.

Manifestaciones clínicasA pesar de que muchas de las reacciones no han sido documentadas por apropiados tests diagnósticos, se han reportado:-Urticaria y angioedema. -Shock anafiláctico y edema laríngeo. -Dermatitis de contacto. -Prurito nasal y rinorrea. -Tos, sibilancias y broncoespasmo. -Asma y asma corticoide-dependiente. -Distress abdominal, dolor torácico, rubor, hormigueos, prurito, hipotensión. -Riesgo potencial de reacciones fatales. -Vasculitis.

Métodos DiagnósticosTest cutáneos

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-Prick test (1 a 10 mg/ml), intradermo-reacción (5 mg/ml) y prueba de parche con solución 1 a 2% no son siempre positivos. Este último es útil en el diagnóstico de alergia de contacto. Pruebas de provocación-Desafío oral: 5, 10, 25, 50, 100 y 200 mg en 20 ml de solución neutra, solución de ácidos cítricos al 0.5% o en cápsulas. -Los resultados positivos deben ser confirmados por procedimientos doble ciego.-Prueba de provocación bronquial.

Mecanismos

Varias hipótesis sugieren diferentes mecanismos posibles:-Hipersensibilidad mediada por IgE (prick test positivos, ID reacción positivas, prueba de Prausnitz-Kustner positiva con abolición de la respuesta a 56ºC durante 30’) aunque la IgE específica no ha sido detectada. -Liberación directa de histamina de mastocitos y basófilos. -Reflejo colinérgico (inhalación de atropina ha sido exitosa en bloquear la respuesta de la vía aérea a los sulfitos, igual efecto protector se ha encontrado con la doxepina). También se ha demostrado estimulación de receptores B2 bradikinina, la cual puede subsecuentemente activar mecanismos reflejos colinérgicos. -Déficit de la enzima sulfito-oxidasa. -Inhalación de los ácidos posteriormente a la deglución. -Posible rol de las prostaglandinas (efecto protector de la respuesta de la vía aérea con indometacina y clorhidrato de lisina).

Manejo

Evitar alimentos tratados con sulfitos en más de 10ppm de SO2 o sus equivalentes de sus dietas y prohibir el uso agentes farmacéuticos que contienen sulfitos.Muchas de las medicaciones han sido reformuladas sin sulfitos. Aconsejar a los pacientes evitar comidas en los restaurantes e instruir a los pacientes en la lectura de las etiquetas y prospectos de los productos. Lista de medicamentos que contienen sulfitos pueden consultarse. (Middleton, Miyata)Escasa evidencia con agentes que puedan bloquear la reacción a sulfitos (cromoglicato, atropina, doxepina, cianocobalamina). Pacientes con antecedentes de desafío oral positivo a sulfitos pueden presentar riesgo aumentado de desarrollar reacciones a sulfitos parenterales.

Reacciones a sulfitos contenidos en soluciones parenterales usadas en Emergencia

Las drogas de uso parenteral frecuentemente usadas en Emergencia contienen sulfitos en la composición del vehículo: entre ellas se encuentran incluidas: la epinefrina, dexametasona, dobutamina, dopamina, norepinefrina, fenilefrina, procainamida y fisostigmina. Se han publicado reacciones asmáticas y anafilácticas asociadas al uso de anestésicos locales, gentamicina, metoclopramida, doxiciclina y complejo vitamínico B, en todos los casos contenían sulfitos. Las reacciones difieren de aquellas causadas por alimentos, son de aparición rápida, no tienen predilección por

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asmáticos esteroideodependientes y generalmente no coinciden con una prueba de provocación oral positiva. El mecanismo es desconocido, es dosis dependiente y pueden estar involucrados receptores simpáticos y parasimpáticos de las membranas.Los pacientes que tengan antecedente de prueba oral con 5-10.mg de sulfitos, pueden tener alto riesgo de desarrollar una reacción parenteral a los sulfitos.A pesar de la extensa documentación sobre reacciones a sulfitos, no se han reportado casos de riesgo de vida, existen preparados libres de sulfitos como alternativa disponible para estos pacientes.

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Tartrazina

Tartrazina es un colorante sintético (FD&C: yellow 5) pertenece a la categoría de los colorantes azoicos.Se utiliza en alimentos y medicamentos incluyendo antibióticos, antihistamínicos, corticoides, antidepresivos, con el propósito de otorgar apariencia distintiva e identificable e impartir un color uniforme a la preparación.

Incidencia

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La prevalencia de sensibilidad a la tartrazina y a otros colorantes ha sido estimada entre 0.01 a 0.12% de la población general. 1-2% de la población atópica. 3.8 % de los pacientes que utilizan drogas psicotrópicas. 2.4% de reacción cruzada entre aspirina y tartrazina.

Manifestaciones clínicas

-Generales: anafilaxia. -Respiratorias: asma, rinitis. -Cutáneas: urticaria, angioedema, urticaria crónica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, púrpura, eritema fijo. -Gastrointestinales: náuseas, vómitos. -Migrañas, trastornos de conducta e hiperreactividad en niños, aunque estudios controlados no reflejan posible asociación.

Métodos diagnósticos

Las pruebas cutáneas no han demostrado utilidad.No existe prueba de laboratorio útil para su diagnóstico, el cual depende enteramente de la historia clínica y la respuesta al desafío oral doble ciego, a dosis de 0,1 a 50 mg en intervalos cada 30’.

Mecanismos

Si bien el mecanismo es desconocido, existe documentación de liberación de histamina y leucotrienos plasma y en orina.

Factores de riesgo

En el pasado fue común asociar intolerancia a la aspirina y tartrazina en la inducción de asma. Estos estudios fueron observacionales y realizados en pacientes con asma quienes habían sido seleccionados por su intolerancia a la aspirina.El estudio de Stevenson que incluyó asmáticos tolerantes a la aspirina y pacientes sensibles a la aspirina falló en demostrar intolerancia a la tartrazina en algún paciente cuando fueron estudiados con estudios doble ciego controlado con placebo. Pocos autores fueron los únicos en identificar más de un caso de asma por tartrazina en sensibles a la aspirina, utilizando la misma metodología. Con la evidencia disponible actualmente no ha sido posible proveer firmes conclusiones sobre el efecto de la tartrazina en el asma. No se descarta reacción cruzada entre colorantes azoicos, pero existen pocos datos respecto a este punto.

Manejo

Dieta libre de alimentos con tartrazina y evitar todas las drogas que la contengan.

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Si los síntomas mejoran, reintroducir el agente. La reaparición de los síntomas es suficiente prueba de hipersensibilidad. En casos dudosos realizar desafío oral doble ciego controlado con placebo. No es necesario evitar tartrazina en pacientes alérgicos a la aspirina, a menos que una reacción adversa haya sido corroborada en desafío oral.La exclusión de tartrazina no beneficia a la mayoría de los pacientes asmáticos a excepción de los que presentan sensibilidad demostrada.

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Timerosal

Timerosal, tiomersal o mertiolate (síntesis de ácido tiosalicílico y cloruro de etil-mercurio) es utilizado como preservativo en bajas concentraciones en vacunas, cosméticos, medicaciones oftalmológicas, otolaringológicas, como antiséptico tópico y en preparaciones de corticoides tópicos e intramusculares, siendo uno de los más comunes alergenos presentes en estas preparaciones. Actúa como agente bacteriostático contra bacterias Gram + y Gram – y contra hongos y levaduras.Posibles fuentes de timerosal a concentraciones de 0.001 a 0.1% son:-Vacunas: difteria, tétano, pertussis, hepatitis B, influenza, estafilococo, salmonella, meningococo A.-Inmunoglobulinas: RhoD -Productos sanguíneos y plasma.-Medicaciones tópicas: oculares, nasales, dermatológicas.-Soluciones para mantenimiento y limpieza de lentes de contacto.-Desinfectantes cutáneos.-Cremas y lociones cosméticas, pastas dentales, enjuagues bucales.

Incidencia

1 a 20 % de los patch-test positivos en pacientes con alergia de contacto. 10% de los pacientes con prueba de parche positiva al timerosal presentan reacción adversa al mismo presente en vacunas.

Factores de riesgo

Adultos jóvenes parecen ser los más expuestos.

Manifestaciones clínicas

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Reacciones locales persistentes por vacunas.Reacción generalizada y urticaria.Dermatitis de contacto. Urticaria de contacto.Queratoconjuntivitis, otitis externa.Obstrucción laringea, asma.

Métodos diagnósticos

Prueba de parche con timerosal 0.05%, tiosalicilato ácido 0.1% y cloruro de etilmercurio 0.05%. Se deben considerar 3 grupos:-Positivo al timerosal y negativo al tiosalicilato ácido y mercuriales.-Positivo al timerosal y al tiosalicilato ácido y negativo a mercuriales.-Positivo al timerosal y a mercuriales pero negativo a tiosalicilatos ácidos.

Mecanismos

Los radicales etilmercuriales y el ácido tiosalicílico parecen ser los determinantes antigénicos.

Manejo

Se ha demostrado fotosensibilidad cruzada entre tiosalicilatos y productos que producen fotosensibilidad (sensibilización al timerosal con fotosensibilización al piroxicam). La hipersensibilidad al timerosal no implica alergia al mercurio.Una prueba de parche positiva al timerosal puede representar un hallazgo sin significación clínica relevante.Reemplazar por soluciones salinas, libres de preservativos en el uso y cuidado de lentes de contacto.Historia personal de sensibilidad ocular al timerosal no predice ni excluye reacción a vacunas. 90% de los pacientes con patch test positivos toleran aplicación intramuscular, por lo que las vacunas que contienen timerosal resultan habitualmente bien toleradas. Los pacientes sensibilizados a la fracción tiosalicilato ácido deben evitar piroxicam.

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HIPERSENSIBILIDAD A LOS CONSTITUYENTES DE LAS VACUNAS

Martín BozzolaSección Alergia Pediátrica – Departamento de Pediatría – Hospital Británico de Buenos [email protected]

Consideraciones Generales

Con la excepción de la nutrición adecuada y del agua potable segura, ninguna otra intervención ha provocado tan grande reducción en la morbilidad y en la mortalidad como las vacunas. Cuando la viruela, el tétanos, la polio, la difteria, el sarampión, la coqueluche, la fiebre amarilla estaban diseminadas y eran temidas, las complicaciones de las vacunas eran aceptadas como un precio razonable a pagar por la prevención de la enfermedad. Irónicamente, con el éxito de estas vacunas, estos raros problemas que eran tolerados por la salud pública, se volvieron un problema mayor. Las vacunas se volvieron víctimas de su propio éxito.Casi todas las vacunas pueden provocar fenómenos de tipo anafiláctico. Las que revisten más riesgo son aquellas con gérmenes vivos o las preparadas sobre cultivo de tejidos de embrión de pollo, cuando se administran en pacientes alérgicos al huevo. También se debe prestar atención a aquellos pacientes alérgicos al timerosan y a los aminoglucósidos. De todas maneras, la contraindicación de las vacunas por fenómenos alérgicos es una condición rara y en ocasiones se puede realizar la vacunación a través de un proceso de desensibilización.

MMR (Sarampión, paperas y rubeola)

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Page 198: libro alergia drogas

Incidencia

Poco frecuente. Se calcula que el 0.5% de los niños son alérgicos al huevo. De estos, menos del 1% presentarán alguna reacción por la administración de MMR.

Factores de Riesgo

Alergia a Aminoglucósidos: La vacuna en conjunto o por sus componentes por separado contienen mínimas cantidades de neomicina (25 microgramos). En el caso de antecedentes de shock anafiláctico por neomicina se debe contraindicar la vacuna.Alergia al huevo: El 0.5% de la población infantil es alérgica al huevo. La en la vacuna puede contener una concentración de ovoalbúmina puede alcanzar los 50 y 150 picogramos. En los pacientes con antecedentes de ingesta de huevo seguida de anafilaxia, se recomienda la realización de una testificación cutánea con la MMR antes de su administración.Otros riesgos: Alergia a la gelatina. La vacuna contiene 14.5 mg de gelatina. Se deben considerar las manifestaciones provocadas por otras inmunizaciones.

Manifestaciones Clínicas

Depende de la porción involucrada. Como también pueden darse los tres componentes en forma separada, se debe considerar cada uno en forma independiente.

1. Sarampión: Fiebre 5-15%. Rash. Encefalitis (1:2,5 millones de aplicaciones), reacciones alérgicas incluyendo anafilaxia. Muerte. Se sospecha, aunque no está probada la aparición de: Sme de Guillain-Barré, Sme de Reye, artralgias y trombocitopenia.

2. Rubeola: Muy raras en niños. Artritis, artralgia, polineuropatía, rash, fiebre, dolor de garganta, reacciones alérgicas raras.

3. Paperas: Fiebre, parotiditis, rash, meningitis aséptica. Reacciones alérgicas raras. La meningitis aséptica es rara y está relacionada con el tipo de virus.

Mecanismos

IgE mediado y otros mecanismos no bien definidos.

Metodología Diagnóstica

En los pacientes con antecedentes de ingesta de huevo seguida de anafilaxia, se recomienda la realización de una testificación cutánea con la MMR antes de su administración. Aún cuando se ha discutido su valor predictivo, la Academia Americana de Pediatría recomienda su realización.

1. Scratch, Prick o Test de puntura: Debe realizarse con una gota diluida 1:10 de la vacuna en solución salina, aunque algunos autores prefieren directamente el concentrado. Debe ser aplicada en la cara anterior del antebrazo y estar acompañado por controles negativo y positivo. Si el resultado es negativo se debe realizar una testificación por intradermo reacción.

2. Intradermo reacción Se debe aplicar en forma intradérmica un volumen de 0,02 ml de una dilución 1:100 de la vacuna en solución salina, acompañado de

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control positivo y negativo. Una pápula mayor de 5 mm en relación al control negativo, acompañado de eritema se considera positivo. En este caso, se debe proceden a la “desensibilización” del paciente.

Manejo

La alergia al huevo no debería ser una causa de retraso en la vacunación. Más del 99% de los niños con alergia al huevo, confirmada por pruebas desencadenantes, pueden recibir la vacuna MMR sin inconvenientes.

1. Pacientes antecedentes de reacciones alérgicas por ingesta de huevo, pero sin shock anafiláctico: Vacunar. Preferentemente con observación clínica por 40 minutos.

2. Pacientes con antecedentes de shock anafiláctico por ingesta de huevo: Procedimiento de desensibilización realizada por personal entrenado en este tipo de procedimientos, en ambiente hospitalario, con los elementos necesarios para tratar una posible reacción anafiláctica. El protocolo subcutáneo sugerido es a dosis sucesivas con intervalos de 15 a 20’ entre cada una, hasta alcanzar la dosis completa de la vacuna.

3. Esquemas propuestos: a. Esquema Nº 1:

i. 0.05 ml dilución 1:10ii. 0.05 ml concentrado.

iii. 0.10 ml concentrado.iv. 0.15 ml concentrado.v. 0.20 ml concentrado.

b. Esquema Nº2:i. 0.05 ml dilución 1:100.

ii. 0.05 ml dilución 1:10.iii. 0.05 ml concentrado.iv. 0.10 ml concentrado.v. 0.15 ml concentrado.

vi. 0.20 ml concentrado.Bibliografía

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DPT (Difteria, Pertussis, Tétanos)

Los conocimientos sobre las reacciones adversas alérgicas provocadas por esta vacuna están relacionados fundamentalmente a la porción antitetánica. Las reacciones alérgicas producidas por los otros componentes son menos conocidas. Por otra parte, las porciones difteria y pertussis se utilizan siempre asociados a la vacuna antitetánica, por lo que principalmente se hará referencia a esta vacuna.

Incidencia

La frecuencia de reacciones anafilácticas por la vacuna antitetánica es de una por cada 10000 dosis administradas (1:10000). Los otros componentes son capaces de provocar anafilaxia, aunque su frecuencia es desconocida.

Factores de Riesgo

Hipersensibilidad a uno de los componentes activos de la vacunaHipersensibilidad al ThimerosalHipersensibilidad al aluminioHipersensibilidad a la gelatina

Manifestaciones Clínicas

Reacciones urticarianas o anafilácticas por vacunas DPT, DaPT, DT, toxoide tetánico. Reacción de hipersensibilidad retardada en alérgicos al aluminio.

1. Pertusis: Induración local e inflamación (70%). fiebre (50%), irritabilidad. Anafilaxia. Llanto inconsolable. Fiebre alta. Hipotonía, hiporreactividad. Convulsiones por fiebre (1:1750 dosis)

2. Difteria: Induración local y dolor. En raras ocasiones anafilaxia.3. Tétanos: Induración local (70% de los adultos). Reacción de tipo Arthus en

pacientes con IgG anti toxoide tetánico luego de repetidas inmunizaciones, que puede provocar vasculitis y glomerulonefritis. Anafilaxia (1:10000). Broncoespasmo. Prurito nasal y ocular.

Metodología Diagnóstica

1. Testificación cutánea. En general es una medida controvertida. Puede dar falsos resultados.

a. Prick test con 1/1000 de la vacunab. Intradermorreacción con 1/10000 de la vacuna

2. IgE específica. Controvertido.a. Es positivo en pacientes con antecedentes de anafilaxia.b. El 50% de los niños desarrollan IgE específica.c. El 25% de los pacientes que reciben refuerzos de vacuna tienen niveles

relevantes de IgE.3. Detección de inmunocomplejos circulantes en pacientes con vasculitis.

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Mecanismo

Hipersensibilidad mediada por IgE.Reacción tipo III de Gell y Coombs.

Manejo

1. Verificar si el paciente requiere un refuerzo a través de la determinación de IgG antitétanos.

2. Usar una fórmula de vacuna que contenga conservantes diferentes3. Utilizar vacunas aisladas y evitar las combinaciones.4. Se ha informado que los procedimientos de desensibilización han resultado de

utilidad para la vacuna antitetánica (las aplicaciones deben ser dadas con intervalos de 20-30 minutos:

a. 0.02 ml 1/1000 IDb. 0.02 ml 1/100 IDc. 0.02 ml 1/10 SCd. 0.10 ml 1/10 SCe. 0.05 ml Concentrado SCf. 0.10 ml Concentrado SCg. 0.15 ml Concentrado SCh. 0.20 ml Concentrado SC

5. Los efectos adversos provocados por la porción Pertussis de la vacuna pueden disminuirse con la aplicación de vacuna acelular.

Bibliografía

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Page 204: libro alergia drogas

Influenza

Las reacciones provocadas por estas vacunas, están relacionadas fundamentalmente con las proteínas de huevo que pudieran contener.

Incidencia

Muy poco frecuente. Debe considerarse en aquellas personas en las que existe hipersensibilidad al huevo, teniendo una verdadera relevancia en aquellas personas que presentan anafilaxia por huevo.

Factores de Riesgo

Anafilaxia por HuevoHipersensibilidad a uno de los componentes activos de la vacunaHipersensibilidad a la gelatina

Manifestaciones Clínicas

1. Frecuentes: Relacionadas con la aplicación de la vacuna y que responden a mecanismos inespecíficos y de reacción local por la estimulación inmunológica: Induración local, fiebre, dolor.

2. Poco frecuentes: Provocadas por un mecanismo inmunológico específico: ronchas, urticaria, angioedema, síndrome de Guillaín Barré.

Mecanismos

Hipersensibilidad IgE dependienteHipersensibilidad Celular

Metodología Diagnóstica

En los pacientes con antecedentes de ingesta de huevo seguida de anafilaxia, se recomienda la realización de una testificación cutánea con la vacuna de Influenza antes de su administración..

1. Scratch, Prick o Test de puntura: Debe realizarse con una gota diluida 1:10 de la vacuna en solución salina. Debe ser aplicada en la cara anterior del antebrazo y estar acompañado por controles negativo y positivo. Si el resultado es negativo se debe realizar una testificación por intradermo reacción.

2. Intradermo reacción Se debe aplicar en forma intradérmica un volumen de 0,02 ml de una dilución 1:100 de la vacuna en solución salina, acompañado de control positivo y negativo. Una pápula mayor de 5 mm en relación al control negativo, acompañado de eritema se considera positivo.

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Manejo

Si se constata la hipersensibilidad a la vacuna de Influenza se debe considerar evitar la vacunación.Solo se deberá realizar una desensibilización en situaciones de elevado riesgo laboral o en caso de epidemia/pandemia.Los esquemas propuestos para una desensibilización son los siguientes:

a. Esquema Nº 1:i. 0.05 ml dilución 1:10

ii. 0.05 ml concentrado.iii. 0.10 ml concentrado.iv. 0.15 ml concentrado.v. 0.20 ml concentrado.

b. Esquema Nº2:i. 0.05 ml dilución 1:100.

ii. 0.05 ml dilución 1:10.iii. 0.05 ml concentrado.iv. 0.10 ml concentrado.v. 0.15 ml concentrado.

vi. 0.20 ml concentrado.Bibliografía

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American Academy of Pediatrics. Report of the Committe on Infectious Disease. 2000. Red Book. Committe on Infectious Disease 1997-2000

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Page 206: libro alergia drogas

Polio Virus Muertos (Salk)

La vacuna de polio a virus muertos ha comenzado a utilizarse nuevamente, desde que la Polio ha sido erradicada de las Américas hace unos años. De esta manera, esta vacuna es más segura que la vacuna de Polio Oral a Virus Vivos (PVO), que por su costo, aún es utilizada en los calendarios oficiales de vacunación de varias naciones.

Incidencia

Las reacciones de hipersensibilidad son muy poco frecuentes

Factores de Riesgo

Hipersensibilidad a la neomicinaHipersensibilidad a la gelatina

Manifestaciones Clínicas

1. Frecuentes: Induración local2. Infrecuentes: Urticaria Anafilaxia

Mecanismos

Se sospecha que el mecanismo subyacente es una supuesta hipersensibilidad a los aminoglucósidos que se emplean en la vacuna

Metodología Diagnóstica

1. Testificación cutánea. En general es una medida controvertida. Puede dar falsos resultados.

a. Prick test con 1/1000 de la vacunab. Intradermorreacción con 1/10000 de la vacuna

2. IgE específica para neomicina.

Manejo

Frente a un paciente con una posible hipersensibilidad a la vacuna Polio Virus Muertos, lo más aconsejable es evitar la vacunación y preferir la PVO.

Bibliografía

American Academy of Pediatrics. Report of the Committe on Infectious Disease. 2000. Red Book. Committe on Infectious Disease 1997-2000

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Page 207: libro alergia drogas

Vacuna para Neumococo

Existen dos tipos de vacunas contra el neumococo. La vacuna no conjugada del neumococo (o 23 valente) es utilizada en casos específicos como inmunosuprimidos a través de la esplenectomía. La vacuna conjugada (7 valente) está indicada en forma amplia por debajo de los dos años de edad.

Incidencia

Si bien puede dar reacciones sistémicas estas son muy infrecuentes.

Factores de Riesgo

Hipersensibilidad a la gelatina.

Manifestaciones Clínicas

1. Frecuentes: Induración local y dolor2. Infrecuentes: Reacciones sistémicas severas (fiebre alta, temblores, dolor,

induración) más a menudo en adultos.

Mecanismo

Aparentemente provocado por la estimulación del sistema inmune por los componentes activos de la vacuna.

Metodología Diagnóstica

No existe una metodología descripta

Manejo

Evitar la vacunación

Bibliografía

* Wise RP, Iskander J, Pratt RD, Campbell S, Ball R, Pless RP, Braun MM. Postlicensure safety surveillance for 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. JAMA. 2004 Oct 13;292(14):1702-10.* Ponvert C, Ardelean-Jaby D, Colin-Gorski AM, Soufflet B, Hamberger C, de Blic J, Scheinmann P. Anaphylaxis to the 23-valent pneumococcal vaccine in child: a case-control study based on immediate responses in skin tests and specific IgE determination. Vaccine. 2001 Sep 14;19(32):4588-91.

207

Page 208: libro alergia drogas

BCG (Bacilo Calmette-Guerin)

La vacunación BCG previene la aparición de complicaciones sistémicas y extrapulmonares de la tuberculosis. En Argentina, la última modificación del calendario de vacunación de febrero de 2007, indica que se debe dar una única dosis de BCG antes del mes de vida. Luego, no requiere nuevas dosis ni refuerzos. También se la utiliza en el tratamiento inmunterápico del carcinoma de vejiga.

Incidencia

Aproximadamente 1:1000 de dosis aplicadas presentan efectos adversos.

Factores de Riesgo

Inmunodeficiencias primarias y secundarias

Manifestaciones Clínicas

Adenitis supurativa, Adenitis no supurativa, absceso en el sitio de inoculación. Pacientes con inmunodeficiencias primarias y secundarias tienen el riesgo de diseminación miliar de BCG.La anafilaxia se puede evidenciar en pacientes que reciben BCG intralesional en el carcinoma de vejiga.

Mecanismos

Las adenitis y abscesos en el sitio de la inoculación están referidos a mecanismos mediados por células.En el caso de la anafilaxia es posible que exista un mecanismo IgE dependiente

Metodología Diagnóstica

En países donde la vacunación es obligatoria, la testificación con lectura retardada positiva es la regla. Para el diagnóstico de reacciones IgE mediadas, un microhabón de 0,02 ml de una dilución de 1:1000 de la vacuna podría ser suficiente para el diagnóstico en individuos que serán sometidos a una inmunoterapia con BCG para el carcinoma de vejiga.

Manejo

1. Adenitis supurativas y absceso del sitio de inoculación: En ocasiones es necesario drenarlos y la exéresis quirúrgica puede estar indicado en ciertos casos. No se indican medicaciones tuberculostáticas para estas lesiones.

2. En los pacientes con reacciones anafilácticas previas por el tratamiento intralesional con BCG del carcinoma de vejiga, es preferible intentar otras metodologías terapéuticas y evitar el uso de BCG.

208

Page 209: libro alergia drogas

Bibliografía

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209

Page 210: libro alergia drogas

Gammaglobulina Anti-Linfocitaria Humana (GAL)

Incidencia

Presenta frecuentemente reacciones adversas mediadas por IgE, aunque es una medicación utilizada solamente en aplasia de médula ósea o en ciertos casos de injerto contra huésped en trasplante de médula ósea.Existen sueros de dos orígenes: de caballo y de conejo. Las GAL de origen equino tienen una mayor incidencia de reacciones anafilácticas que las de conejo. Sin embargo, el costo también es mucho menor, por lo que se utiliza con más frecuencia, ya que los resultados terapéuticos son similares.

Factores de Riesgo

Antecedentes de AtopíaHipersensibilidad a otros sueros de origen equino o de conejo.

Manifestaciones Clínicas

Urticaria, angioedema, anafilaxia

Mecanismos

Hipersensibilidad IgE dependiente.Al estar constituido por una macromolécula el mecanismo de hipersensibilidad se desarrolla muy rápidamente.

Metodología Diagnóstica

Intradermoreacción con GAL en una dilución 1/1000

Manejo

Debido a las características físico químicas, se recomienda siempre la realización de una intradermorreacción previa a la administración de GAL. En caso de positividad, se recomienda utilizar el preparado de menor alergenicidad (conejo).De acuerdo a los riesgos y beneficios del tratamiento, se debe considerar la posibilidad de desensibilización.

Bibliografía

Millar MM, Grammer LC. Case reports of evaluation and desensitization for anti-thymocyte globulin hypersensitivity. Ann Allergy Asthma Immunol. 2000 Oct;85(4):311-6.

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Medios de Contraste Radiológicos.

Dr.Juan Francisco Schuhl ,(Montevideo, Uruguay).

Los Medios de Contraste Radiológicos, (MCR), son de uso muy extendido.

Anualmente se utilizan 60 millones de dosis. Su uso intravascular puede determinar

reacciones adversas, por lo general leves que ceden rápidamente sin tratamiento, pero

en ocasiones pueden ser graves e incluso determinar la muerte del paciente.

Tipos de MCR:

Se dividen en 2 categorías de acuerdo al contenido de átomos de iodo: Monómeros,

(con 3 átomos de iodo) y Dímeros, (con 4, 5 o 6 átomos de iodo). A su vez ambos se

dividen en iónicos y no-iónicos de acuerdo al contenido en grupos carboxilos, lo que

determina su mayor o menor osmolalidad.

-Monómeros iónicos, (de mayor osmolalidad): Metrizoato, Amidotrizoato,

Iothalamato.

-Monómeros no-iónicos : (menos osmolalidad) :Iopamidol, Iohexol.

-Dímeros iónicos (igual osmolalidad que los anteriores): Ioxaglato.

-Dímeros no-iónicos. (los menos osmolales pero con mayor viscosidad, sin toxicidad

por grupos carboxilos): Ioxidanol, Iotrolan.

Incidencia de las reacciones adversas

Se clasifican en anafilácticas, anafilactoides, tóxicas y retardadas.

Las reacciones anafilactoides son similares en la clínica y el tratamiento que las

anafilácticas difieren solamente en la demostración de IgE específica al MCR. La

clínica va desde el prurito hasta el shock incluyendo paro cardiorrespiratorio.

J Ring y col. han propuesto desde hace muchos años la escala siguiente:

- Grado I: (Leve): Prurito, urticaria y/o angioedema aislado.

211

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- Grado II: (Moderado) Síntomas cutáneos, nauseas, y/o rinorrea, disfonía, y/o

disnea, taquicardia.

- Grado III: (Severo) Se agrega edema laríngeo, broncoespasmo, cianosis,

shock.

- Grado IV: Paro cardiorrespiratorio.

No existen datos unánimes acerca de la real incidencia de las reacciones adversas a

MCR, (estudios retrospectivos, variedad de MCR utilizados). Por lo general con MCR

de alta osmolalidad las reacciones leves varían entre 2.5 al 12%; las moderadas entre

0.22 y 1.2% y las severas entre 0.04 y 0.4%. Con los MCR de baja osmolalidad estas

cifras descienden.

Cuando un paciente ha tenido una reacción adversa a MCR el riesgo de repetir esa

reacción adversa con una nueva reintroducción de MCR es del 17-60%.

Las reacciones tóxicas afectan el miocardio, riñón y SNC.

Las reacciones retardadas o tardías de descripción más reciente aparecen entre 1 hora

y 1 semana después de administrar MCR y por lo general afectan a la piel, desde

eritemas maculo-papulosos, (lo más frecuente), hasta el sindrome de Stevens-Johnson.

La incidencia es de 0.5 al 15.6% para los iónicos y de 0.4 al 18% para los no-iónicos.

Mecanismos:

No existe un mecanismo único aclarado para explicar las reacciones adversas a MCR.

En un pequeño grupo de pacientes se ha demostrado la presencia de IgE específica a

distintos MCR. Las reacciones tardías son debidas a mecanismos inmunes (linfocitos

T-dependientes). La mayoría de las reacciones anafilactoideas presentan mecanismos

complejos debido a la acción de los MCR sobre las membranas celulares, (quimio,

osmo e ionotoxicidad) que determinan la liberación de sustancias vasoactivas,

(histamina y leucotrienos), y cambios en los sistemas del complemento, coagulación,

de las quininas que activan la bradiquinina y a su vez el complemento. Su acción

sobre las membranas celulares de los mastocitos y basófilos son muy importantes para

la aparición de las reacciones anafilactoides.

Factores de riesgo:

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Page 213: libro alergia drogas

Clínicamente las reacciones adversas a los MCR son de aparición brusca

impredecibles, pero existen factores que favorecen la aparición de dichas reacciones

anafilactoideas.

- Historia de reacciones previas a MCR. Es el elemento de riesgo mayor y mejor

comprobado con la posibilidad entre 40 y 60% de volver a tener una reacción

adversas si se utiliza el mismo MCR.

- Historia de alergia medicamentosa. Tiene un riesgo de 3.2 de tener una reacción

adversa con MCR.

- Asma Los MCR tiene de por sí cierto efecto broncoconstrictor. El riesgo de una

reacción adversa en de 8.4, pero si el pico de flujo espiratorio es menor de 400 l/

minuto el riego es mayor.

- Atopía la atopía per se no es un factor de riesgo, pero los mastocitos y basófilos de

los sujetos atópicos tienen mayor facilidad de histaminoliberación que los sujetos no

atópicos.

- Betabloqueantes, (incluyendo los de uso oftalmológico), y los ECA-inhibidores.

- Interleuquina 2. Utilizada en tratamiento de ciertos tipos de tumores, los pacientes

presentan riesgo mayor de reacciones tardías.

- Metformina. Favorece la nefrotoxicidad de los MCR.

- Cardiopatías. Sobretodo agravan las manifestaciones anafilactoideas.

- Inmunodepresión; enfermedades autoinmunes.

- Mastocitosis.

- Edad avanzada.

No son factores de riesgo comprobados la alergia a moluscos, crustáceos o pescado ni

a la povidona.

Clinica:

Las reacciones anafilactoideas se clasifican en:

- Leve: Prurito, rubor.

-Moderadas: Urticaria, angioedema, rinitis, opresión respiratoria. Requieren

tratamiento habitual ambulatorio.

213

Page 214: libro alergia drogas

- Severas: Obstrucción laríngea, hipotensión arterial, broncoespasmo, shock,

eventualmente paro cardiorrespiratorio. Requieren tratamiento en hospitalización y

eventualmente UCI.

Manejo Preventivo

No existe consenso sobre la prevención, pero no se aconseja tratamiento preventivo en

todos los pacientes que van a necesitar de MCR de manera sistemática. En el

momento actual lo más adecuado es clasificar al paciente de acuerdo al riesgo de

tener reacciones adversas. Para ello se clasifican en Leves, (no existe riesgo nulo),

Moderados y Severos.

Los pacientes con riesgo leve, que son aquellos sin la presencia de ningún factor de

riesgo antes mencionado, sólo utilizar MCR de baja osmolaridad.

Los pacientes con riesgo moderado, (asmáticos compensados, o atópicos, o bajo

betabloqueantes, ECA-inhibidores, metformina, IL-2, o cardiópatas compensados, o

añosos); suspender los medicamentos de riesgo 5 días previos, y deben recibir

premedicación y utilizar MCR de baja osmolaridad.

Los pacientes con riesgo severo, (aquellos que han tenido reacciones adversas previas

a MCR, pacientes con alergia medicamentosa severa y comprobada, o asma

descompensado, muy seniles o con cardiopatías severas). En estos pacientes se debe

valorar previamente la necesidad real del uso de MCR y si ello es indispensable,

premedicar al paciente hospitalizado previamente, y utilizar medios de contraste de

baja osmolaridad.

Premedicación: Cuando se utiliza premedicación, el esquema sugerido es:

corticoides (metilprednisona o metilprednisolona), dos o tres dosis altas, iniciando su

ingesta por lo menos 12 horas antes de la inyección del contraste, y antihistamínico

dentro de la hora previa la examen. Por ejemplo: metilprepnisona oral 40 mg o

prednisona 50 mg, y difenhidramina oral 50 mg, u otro antihistamínico, 13, 7 y 1 hora

antes del estudio.

La tendencia actual sugiere el uso de antihistamínicos de segunda generación como

fexofenadina, loratadina, cetirizina, desloratadina, o levocetirizina debido a la

ausencia de somnolencia y actividad anticolinérgica en relación con los de primera

generación.

214

Page 215: libro alergia drogas

En casos de urgencias, como en politraumatismos en pacientes sin historia conocida,

se recomienda la inyección de corticoide rápido (hidrocortisona 500 mg EV) y

antihistamínico EV.

Rol de las pruebas cutáneas a MCR:

Desde hace muchos años se utilizan tanto las pruebas de punctura, (prick) como las

intrademorreacciones, (i/d), para el estudio de reacciones adversas a MCR. La

mayoría de las veces han sido estudios retrospectivos en pacientes que habían

padecido una reacción adversa a MCR. Existe solamente un estudio prospectivo

publicado. Las pruebas cutáneas positivas han sido raramente halladas y sólo en

pacientes que habían padecido reacciones adversas severas. Aun no está claro cual es

la capacidad predictiva positiva y negativa de las pruebas cutáneas, en especial esta

última y por lo tanto en el momento actual solamente deben ser utilizadas como

herramienta de investigación y no para determinar preventivamente el riesgo de un

paciente a tener reacciones adversas a MCR.

Rol de la investigación de IgE específica:

No existe reactivo comercialmente disponible para este estudio. Se han publicado 3

trabajos sobre este tema, en pacientes que habían padecido reacciones adversas a

MCR. En uno de ello se halló IgE específica en el 47%, y en otros en el 2-3% de los

reactores. Por ahora es solamente una orientación de investigación sin aplicación

práctica en la clínica.

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Reacciones adversas a medios de contraste radiológicos: criterios y conductas-Posición Oficial Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica y Sociedad Argentina de Radiología Archiv Alergia Inmun clin, 32 , 3 • Agosto-Octubre • Año 2001

Gadolineo

Dr Edgardo JaresHospital Nacional “Alejandro Posadas”, Villa Sarmiento, Provincia de Buenos Aires, [email protected]

Los contrastes utilizados para resonancias magnéticas pertenecen al grupo de derivados del gadolineo. El más utilizado es el Gadopentetato Dimeglumina, y se utilizan también el Gadoteridol, Gadodiamide, y Gadobenato Dimeglumina. El primero es un contraste iónico formado por ácido gadopenteico y sal dimeglumina en solución acuosa con osmolaridad de 1,96 Osm/Kg en agua a 37º. El Gadodiamide es un quelato no iónico de gadolineo con ácido dietilenediamina-penta-acético bismetilamina con osmolaridad de 0,78 Osm/kg en agua a 37º. Incidencia Las reacciones adversas a los derivados del gadolineo son menos frecuentes que las reacciones a MCRI, iónicos o no iónicos. Nelson y col. reportan algún efecto adverso en 372 de 15.496 estudios contrastados (2,4%), mientras que Murphy y col. encontraron 36 casos en 21.00 estudios (0,17%). 21 de estos casos fueron reacciones de tipo alérgico, con 2 reacciones severas. El Gadoteridol parece tener más riesgo de reacciones que los otros agentes, con OR=1,53. Datos de 90.473 administraciones de contrastes iodados comparados con 28340 de gadolineo mostraron reacciones adversas leves a moderadas en el 0,43% de las primeras, y en el 0,067% de las

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Page 217: libro alergia drogas

últimas. En un estudio de China, de W. Chu, las reacciones de tipo alérgico fueron más frecuentes con los contrastes iónicos (Gadopentetato Dimeglumina) que con no iónicos (Gadodiamina)(1,8% vs 0,07%). Factores de RiesgoReacciones previas a medios de contraste radiológicos iodados. OR=2,3 a 3,7Antecedente de reacciones a medios de contraste paramagnéticos. OR=8, y las reacciones tienden a ser más severas. No parece haber diferencias por edad o sexo, excepto en un estudio (Lundby y col.) que encuentra menor incidencia en niños.Manifestaciones clínicas Las más frecuentes son nauseas y vómitos, erupción maculo papular, eritema difuso, angioedema, disnea y sibilancias, y menos frecuentemente anafilaxia, con 1 caso de muerte reportado.Diagnóstico:En un caso de anafilaxia por Gadopentetato Dimeglumina, Schiavino y col. demostraron probable mecanismo IgE por intradermoreacción (1/100) y prueba de transferencia pasiva (PK) positivas. Prick test, intradermoreacción y prueba de liberación de histamina leucocitaria positivas en 1 caso de shock anafiláctico por Gadoterato Meglumina (Beaudouin E). Intradermoreacción con diluciones 1/10 y 1/100 de Gadobenato dimeglumina han demostrado positividad en un caso de anafilaxia por la misma, y fueron negativas en un grupo control (Kalageromitrus D).

Manejo: evaluar factores de riesgo. En pacientes con antecedentes de reacciones a MCRI o medios de contraste paramagnéticos, tomar medidas de seguridad similares a los pacientes que han presentado reacciones con medios de contraste iodados y requieren nueva administración de los mismos.

a) Evaluar la necesidad del contraste. b) Efectuar el estudio en medio con capacidad para atender una emergencia

como angioedema con obstrucción glótica o anafilaxia.c) En caso de reacciones previas presuntamente no alérgicas o leves,

administrar un medio de contraste diferente al que ha producido la reacción. Usar medios de baja osmolaridad.

d) Si el paciente ha presentado reacción alérgica previa moderada o severa, administrar premedicación y usar medios diferentes y de baja osmolaridad. Ejemplo de premedicación: prednisona 50 mg o equivalente, 3 dosis en las 24 horas previas al estudio, y antihistamínicos desde 2 horas antes del uso del contraste. El uso de otras drogas, como bloqueantes H2 es controvertido. No hay consenso unánime sobre la premedicación. Un estudio reciente de Dillman J y col encontró 8 pacientes con reacciones leves a moderadas en 78353 estudios efectuadoes en su centro entre 2001 y 2006. Todos los pacientes reactores tenían antecedentes de reacciones anteriores a gadolineo o contrastes iodados.

e) En casos clínicos publicados se han demostrado pruebas cutáneas (prick e intradermoreacción) y test in vitro (liberación de histamina por leucocitos) positivas, con demostración de mecanismos IgE por prueba de transferencia pasiva. Podrían efectuarse en sujetos con riesgo elevado, evitando la administración del compuesto probado en caso de positividad. Son necesarios estudios controlados que permitan convalidar su utilidad.

217

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Fluoresceína

Dr Luis Sayago

La fluoresceína se utiliza desde hace más de 30 años como contraste en angiografías para visualizar los vasos sanguineos de la retina y es una herramienta de valor diagnóstico para los oftalmólogos en la investigación de las enfermedades vasculares, en particular de la coriorretinitis. El número de retinofluoresceinografías se ha incrementado en los últimos años con las nuevas terapias fotodinámicas. Sin embargo este método útil de diagnostico no está libre de riesgos. Las reacciones adversas a drogas son la tercera causa de malapráctica en oftalmología. Primera: operaciones de cataratas y segunda: error en diagnóstico de desprendimiento de retina)

INCIDENCIA

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Reacciones adversas por administración endovenosa: 0,6% a 16%.

Nauseas: 2% a 8% (síntoma mas frecuente); urticaria: 0,5% a 6%; flushing, prurito: 0,5%; otros: disnea, sincope, sudoración excesiva: 0,2%.

FACTORES DE RIESGO

Reacción previa durante la angiografía con fluoresceína: 48% de incidencia de efecto adverso al siguiente estudio angiográfico.

MANIFESTACIONES CLINICAS

(de acuerdo al grado de severidad) Yanuzzi.et.al

Reacción advera leve (RAL): son las más frecuentes (2% al 10%), de efecto transitorio, no requieren tratamiento, con una rápida y completa resolución, como náuseas, vómitos, estornudos y prurito.

Reacción adversa moderada (RAM, 1,5%): la resolución es más gradual, y ocasionalmente requiere intervención médica; incluyen: erupción en la piel, sincope, tromboflebitis, fiebre.

Reacción adversa severa (RAS, 0,05%), requieren tratamiento intensivo, pueden comprometer la vida. Infarto de miocardio, shock anafilactoide, edema laringeo, broncoespasmo.

METODOS DIAGNOSTICOS

Test cutáneos: prick test positivos con 10% de solución de fluoresceína, podrían predecir una reacción anafilactoidea a la inyección EV de fluoresceína.

Algunos autores proponen realizar .prick test con 200 mg/ml de fluoresceína 10% y reacción intradérmica con 1/1000, 1/100 y 1/10; solución salina glicerinada al 50% e histamina 1% como control negativo y positivo respectivamente.

IgE específica: se encontraron casos aislados publicados como reporte de casos.

Mecanismos: desconocidos y/o pocos conocidos aun.

MANEJO

Premedicación: puede ser útil en algunos casos (severos) aunque no siempre previenen los síntomas.

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MEDIOS DE CONTRASTE GASTROINTESTINAL

Las reacciones de hipersensibilidad mediadas inmunologicamete son raras.

INCIDENCIA

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Page 222: libro alergia drogas

Una reacción anafilactoidea severa descripta en 2.6 millones de procedimientos.

FACTORES DE RIESGODesconocidos.Un caso con alergia al pescado y maní (preparación de bario)

MANIFESTCIONES CLINICASShock anafiláctico, estridor, broncoespasmo, edema laringeo (raros).

METODOS DIAGNÓSTICOSNinguno descripto.

MECANISMOSNumerosos componentes pudieran estar involucrados:Medios auxiliares (látex)Sulfato de bario (poco probable)Agentes gastrointestinales solubles en agua: gastrografina (solución diatrizoato megalumina y sodio); hypaque (solucion diatrizoato sódico ).Un aumento de la permeabilidad gastrointestinal ha sido demostrado en algunos reportes.

MANEJOEvitación de los mismos agentes, si un subsiguiente examen es necesario

REFERENCIASSeymour P.C, Kesack C.D, “Anaphylactic shock during a rutine upper gastrointestinal series”; Am.J.Roengenol;1997;168(4):957-8.

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Verde de Indocianina

Usado en el diagnóstico y manejo de afecciones de los vasos coroideos; es un colorante orgánico con menos del 5% de yodo.

INCIDENCIA0.05% a 0.07%.Un caso de muerte ha sido reportado durante un cateterismo cardiaco.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Prurito, sibilancias y anafilaxia (raros)

222

Page 223: libro alergia drogas

METODOS DIAGNOSTICOS

Ninguno reportado

MECANISMOS

Anafilaxis podría estar relacionado al yodo como aditivo, o al colorante mismo.

MANEJOEvitación

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ENZIMASSamuel MalkaCaracas, [email protected]

ESTREPTOQUINASA

La estreptoquinasa es una proteína de 47000 D producida por estreptococo beta hemolítico. Es un activador exógeno del sistema fibrinolítico humano que activa a través de un mecanismo indirecto, combinándose con el plasminógeno, para formar un complejo activador que a su vez cataliza la conversión del plasminógeno circulante en plasmina. Su dosis trombolítica produce un exceso de plasmina, que desborda el sistema antiplasmina endógeno, provocando un estado lítico sistémico caracterizado por la lisis de todos los trombos frescos.

La mayoría de los individuos presentan cierto nivel de anticuerpos antiestreptocócicos ya formados, que dan lugar a leves reacciones alérgicas (fiebre, urticaria, erupción en piel). Después de la administración se desarrollan anticuerpos neutralizadores frente a la estreptoquinasa que persisten hasta cuatro años o más. Con frecuencia, durante la administración de la estreptoquinasa, se produce hipotensión y bradicardia, que da lugar a una caída media de la presión arterial sistólica de 35 mmHg y que requiere apoyo vasopresor en el 7-10% de los pacientes.

223

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Es probable que este fenómeno se deba a la liberación de bradiquinina más que a una respuesta alérgica.

La dosis a administrar son 1.500.000 unidades diluidas en 100 cc. de suero fisiológico y que se administrarán durante 1 hora. Su vida media es de 23 minutos y su efecto fibrinolítico dura 24 horas.

INCIDENCIA

Estudio ISIS-2: 4,4 % de reacciones alérgicas a estreptoquinasas(ISIS: International Study of Infarct Survival) Estudio ISIS-3: 3,6% de reacciones alérgicas a estreptoquinasasEstudio GUSTO-1 (Global Utilisation of Streptokinase and Tissue Plasminogeno Activator for Occluded Coronary Arteries): 5,7% de reacciones alérgicas a estreptoquinasa (0,6% anafilaxia).

FACTORES DE RIESGO

Exposición previa a estreptoquinasa: tópicamente (6 meses), uso antitrombotico (4 años).

MANIFESTACIONES CLINICAS

Shock anafiláctico. Se han descrito casos fatales.Broncoespasmo, ARDS (síndrome dificultad respiratoria alta)Erupcion en piel, angioedemaRinorrea, estornudoReacción retardada: fiebre, artralgia, mialgia, erupción cutánea, anormalidades renales.

METODO DIAGNOSTICO

Pruebas cutáneas:Pruebas por puntura en piel con estreptoquinasa 300.000 UI/ml.Pruebas intradérmica en piel: 0,02 ml de 3 UI y 10 UI de estreptoquinasa.Algunos casos positivos en pacientes con anafilaxia.Métodos serológicos:Anticuerpos precipitantes.Antiestreptoquinasa IgE, IgG, IgM (ELISA)Antiestreptoquinasa IgG (ensayo fluorométrico, ensayo fibrinplate).Prueba de transformación linfocitaria (un caso)

MECANISMOS

Activación de complemento.La preparación de estreptoquinasa contiene albúmina humana, buffer fosfato, y glutamato sódico.

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Hipersensibilidad mediada por IgE: pruebas por puntura en piel positiva, IgE específica.Hipersensibilidad Tipo III: enfermedad del suero, vasculitis, glomerulonefritis.La presencia de títulos elevados de anticuerpos antiestreptoquinasa puede conducir a una disminución en la rata de reperfusión coronaria en situaciones de reutilización de la estreptoquinasa.

MANEJO

En pacientes previamente expuestos a estreotoquinasa usar alteplase o uroquinasa La eficacia biológica de la estreptoquinasa no está comprometida por una reacción alérgica La relación exacta entre la alergia a la estreptoquinasa, titulo de anticuerpo y resultado clínico requiere de mayores estudiosLa hidrocortisona y los antihistamínicos parecen no tener ningún efecto protector contra las reacciones hipotensoras Previo a su uso intravenoso, llevar a cabo una prueba intradérmica en piel, con 100 UI de estreptoquinasa.En caso de positividad no usar estreptoquinasa; una prueba negativa en piel es predictivo de una administración segura de estreptoquinasa. Un inmunoensayo enzimático rápido para anticuerpos de antiestreptoquinasa en plasma humano (en 30 minutos) debería permitir la mejor terapia trombolítica para el paciente.

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Page 226: libro alergia drogas

APROTININA

La aprotinina (Trasylol®) es un polipéptido básico, inhibidor no especifico de proteasas séricas, derivado del pulmón bovino, que inhibe la tripsina, quimotripsina, plasmina, activador del plasminógeno, y kalicreína. Se utiliza en procedimientos quirúrgicos cardíacos. La aprotinina disminuye la perdida de sangre y requerimientos de transfusión (30-40%) por su efecto antifibrinolítico, preservación plaquetaria, efecto antiinflamatorio y posible acción preventiva en cirugía del sistema nervioso central. Este fármaco resulta especialmente útil en disminuir el sangrado quirúrgico en pacientes con disfunción plaquetaria por ingesta reciente de aspirina y en pacientes sometidos a reintervenciones cardiacas

Su administración está asociada a cierta incidencia de choque anafiláctico por lo que se ha recomendado, que cuando se utiliza por primera vez en un paciente, se realice una dosis de prueba antes de iniciar el protocolo terapéutico

INCIDENCIA

0,5 % de reacciones alérgicas2,1% a 5,8%, si hay reexposiciónEntre 1964 y 1993: se han reportado 26 casos (3 muertes)

FACTORES DE RIESGO

La aprotinina (APT) posee propiedades antigénicas y tiene la posibilidad de reacciones alérgicas a reexposición. Se corren riesgos a intervalos menores a 200 días entre dos exposiciones a APT, especialmente entre 35 días a 2 meses.

MANIFESTACIONES CLINICAS

General: shock anafilácticoRespiratorio: broncoespasmoCutáneo: urticaria localizada o generalizadaFenómenos alérgicosLa APT no está exenta de efectos adversos; aproximadamente el 3% de los pacientes a los que se les administra el fármaco presentan reacciones alérgicas de intensidad variable y alrededor de la mitad de pacientes a los que se administra APT, desarrollan anticuerpos tipo IgG frente al fármaco. En un estudio multicéntrico en el que se incluyeron 740 pacientes a los que se administró el fármaco por primera vez, únicamente se apreciaron un episodio de hipotensión y una erupción cutánea.

METODO DIAGNOSTICOPruebas cutáneasPor puntura en piel, luego prueba intradérmica en piel desde 1/1000 a 1/10: pocos casos de pruebas positiva en piel después de una reacción alérgica. IgE Específica e IgGDespués de 48 meses, el 50% de todos los pacientes aún presentarán niveles detectables de antiaprotinina IgG.

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El valor clínico de esta prueba no está claramente establecido por cuanto la antiaprotinina IgE e IgG se puede detectar en el 55% de los pacientes con reacción alérgica y en el 32% de no-reactivos.

MECANISMO Hipersensibilidad mediada por IgELiberación de histamina no específica

MANEJOEl riesgo de alergia aumenta si el fármaco se ha administrado con anterioridad. Como medidas preventivas en estos casos se han propuesto la administración de antihistamínicos y de la llamada “dosis-test” de APT, consistente de una inyección intravenosa de 10.000 U de APT. Una vez administrada la dosis indicada, debe existir un tiempo de espera hasta la administración de la dosis completa de APT no inferior a 20 minutos tras los cuales, si no aparecen reacciones de hipersensibilidad, la administración de APT parece segura. No obstante, se recomienda utilizar esta medida antes de cualquier administración de APT, haya habido exposición previa o no. No utilizar APT en actos quirúrgicos no cardiovascularesRetardar la administración del primer bolo de inyección de APT hasta que el cirujano esté listo para iniciar el bypass cardiopulmonar.Probar la dosis de 10.000 UKI de APT en todos los pacientes bajo tratamiento con esta droga.En casos de exposición previa a APT, utilizar bloqueo H1/H2 Evitar la reexposición dentro de los primeros seis meses después de la exposición previa de APT.Utilizar pruebas en piel predictivas en pacientes con exposición previa o alérgica a bovino,Se encuentran disponibles otros antifibrinolíticos (acido tranexamico)

Para la fecha de revisión de esta droga, la FDA difundió un aviso alertando a los profesionales de salud y a los pacientes que los resultados de dos estudios han vinculado la APT (Trasylol®) con efectos adversos graves, tales como trastornos renales, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en pacientes que estaban siendo sometidos a un bypass arterial. (Aprotinin. Reports of serious cardiovascular, cerebrovascular and kidney effects. USA, Canada). WHO Pharm Newsleter 2006;2

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GASTROINTESTINAL

Dr. Daniel Pascual

Resistencia-Chaco

[email protected]

OMEPRAZOL

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Page 229: libro alergia drogas

DESCRIPCION:

Son inhibidores de la bomba de protones de las células parietales de la mucosa gástrica, actúan reduciendo la secreción de ácidos gástricos por lo que son utilizados en el tratamiento de la ulcera gastroduodenal, reflujo gastro esofágico y gastritis.

Pertenecen al grupo de inhibidores de bomba de protones (IBP) los siguientes compuestos: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, lesomeprazol y rabeprazol

INCIDENCIA:

Las reacciones adversas a medicamentos/RAM) por IBP han sido reportadas en un 5% de los pacientes. En su gran mayoría son de escasa significación clínica y desaparecen con la suspensión del medicamento.

FACTORES DE RIESGO:

Las reacciones adversas a IBP parecen estar aumentadas en pacientes tratados con warfarina, claritromicina y diclofenac.

MANIFESTACIONES CLINICAS:

Generales: han sido reportados más de 42 casos de anafilaxia y shock anafiláctico.

Cutaneas: rush, urticaria, angiodema, eritrodermia, vasculitis leucocitoclasica, eritrodermia, edema facial, dermatitis de contacto, hiperpigmentacion.

Necrolisis epidermica tóxica, eritema multiforme, síndrome de Steven-Johnson.

Renales: nefritis intersticial aguda.

Sanguíneas: eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica.

Oculares: conjuntivitis.

Sistema inmune: inhibición de los linfocitos natural killer.

Síntomas Respiratorios: tos.

Sistema Músculo-esquelético: polimiositis.

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Page 230: libro alergia drogas

METODOS DE DIAGNOSTICO:

Prick test: 4 mg/ml, intradermoreaccion, metodo de provocación controlada, técnica de CAST, medicion de triptasa serica (en anafilaxia).

Mecanismo de Acción:

Alérgicos

No Alérgicos: con  consumo de complemento, C5a.

MANEJO:

Suspensión de la medicación, tener en cuenta la posibilidad de reacciones anafilácticas  por  reacción cruzada intragrupo ya que se trata de medicamentos con una estructura química de gran similitud. Ademas del omeprazol, lansoprazol y pantoprazol debemos tener en cuenta que ya existen nuevas formulas tales como el rabeprazol y el esomeprazol que tambien pueden por tener el mismo grupo químico. En pacientes sensibles que requieren la medicación puede intentarde la desensibilización con administración inniterrumpida a posteriori.

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SULFASALAZINA

 

Utilizada en el tratamiento de la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn, está formada por una molécula de  sulfonamida unida por una  unión nitrogenada a un aminisalicilato.

INCIDENCIA:

Del 5 al 55 % de los pacientes presentan reacciones adversas .Las reacciones de hipersensibilidad se observan en el 5% de los pacientes y el 12% de los enfermos presentan combinación de las reacciones adversas y alérgicas.

FACTORES DE RIESGO:

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Page 232: libro alergia drogas

Alergicos a derivados del acido acetil salicilico y a las sulfamidas

MANIFESTACIONES CLINICASs:

Se dividen en dos categorías:

1) Dosis dependientes: dependen de la velocidad de acetilacion de la  sulfapiridina. Más frecuentes con dosis mayores a 4 gr diarios y en pacientes con baja velocidad de acetilacion.

Síntomas generales: malestar, disconfort

Síntomas digestivos: epigastralgia, nauseas, vomitos, anorexia, hepatitis y necrosis hepática con y sin inmunocomplejos circulantes.

Síntomas hematologicos: anemia hemolitica, hemolisis sin anemia.

Fluido seminal: alteraciones de la motilidad de los espermatozoides, disminución de su concentración, aumento de formas anormales de los espermatozoides.

Todos estos efectos mejoran con la suspensión de la medicacion.

2) Dosis Independientes: manifestaciones de hipersensibilidad independientes de dosis y velocidad de acetilacion

Síntomas generales: fiebre, malestar, artralgias.

Síntomas dermicos: rash, eritema multiforme, síndrome de Stevens- Johnson, sindrome de Lyells, vasculitis, lupus, síndrome de DRESS.

Síntomas hematologicos: pancitopenia, leucopenia, agranulocitosis, linfoplasmocitosis.

Síntomas pulmonares; neumonitis eosinofilica.

METODOS DIAGNOSTICOS

Test de provocación controlada por desafio oral

CONDUCTA

232

Page 233: libro alergia drogas

Supresión del fármaco

Desensibilizacion

Metodo de desensibilizacion:

Se trituran las tabletas de 250 mg de sulfasazina de modo que cada 2,5 mg contengan 1 mg de droga

Esquema

DIAS                                                 TIEMPO                                DOSIS Mg

Dia 1                                                  Hora 0                                     0,25

                                                           Hora 0,20                                0,5

                                                           Hora 0,40                               10

                                                           Hora 1                                    18

                                                           Hora 1,20                                37

                                                           Hora 1,40                               75

                                                           Hora 2                                    1,5

                                                           Hora 2,20                               3

                                                           Hora 2,40                               6

                                                           Hora 3                                    12,5

                                                           Hora 3,20                               25

                                                           Hora 3,40                               50

                                                           Hora 4                                    100

                                                           Hora 4,20                               200

Dia 2-6                                               AM                                          250 (tableta)

Dia 7-11                                             AM                                          250

                                                           PM                                          250

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Page 234: libro alergia drogas

Dia 12-15                                           AM                                          500

                                                           PM                                          250

Dia16-20                                            AM                                          500

                                                           PM                                          500

Dia 21 en adelante                                                                            dosis definitiva

                                              

 

 

 

 

 

BIBLIOGRAFIA:

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234

Page 235: libro alergia drogas

 

RANITIDINA

           

La Ranitidina es un antagonista de los receptores H 2 y es utilizado en el tratamiento de la ulcera gastroduodenal, reflujo gastroesofagico y en los estados hipersecretorios.

INCIDENCIA

El 2 % de los pacientes tratados  presentan reacciones adversas al medicamento y se describen manifestaciones alérgicas entre el 0,1 al 0,6%

MANIFESTACIONES CLINICAS:

Las manifestaciones atopicas deben diferenciarse de las reacciones adversas tales como cefaleas, malestar, cansancio, desvanecimiento y trastornos gastrointestinales leves.

Síntomas generales: shock anafilactico, descriptos en pacientes obstetricas nefritis.

Síntomas respiratorios: disnea, broncoespasmo, astma, rinitis, edema de glotis

Síntomas cutáneos: urticaria, prurito, edema facial, rush, necrolisis epidérmica tóxica, reacciones cutaneas tardias.

Síntomas digestivos: hepatitis aguda colestasica, hepatitis autoinmune.

Síntomas musculares: miopatia inflamatoria.

MECANISMO DE ACCCION

Hipersensibilidad mediada por IgE. No se encontro IgE especifica.

Liberación directa de histamina.

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Page 236: libro alergia drogas

METODOS DIAGNOSTICOS:

Prick test

Intradermoreaccion

Prueba de provocación controlada.

Deteccion de IgE especifica

CONDUCTA:

Supresión del medicamento, se ha publicado un caso de reactividad cruzada con la nizaditina.

En pacientes obstéticas puede reemplazarse la ranitidina con omeprazol.

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236

Page 237: libro alergia drogas

Fisher M. Nephrotixicity and hepatotoxicity of histamine H2 receptor antagonist, Drug Saf. 2001, 24(1)39-57.

 

 

HormonasJorge SzydloskiPoliclínico Bancario. Buenos Aires. [email protected]

ACTH

En la práctica clínica actual las preparaciones de ACTH se utilizan como agentes diagnósticos para evaluar la función adrenocortical. Se utiliza también en las exacerbaciones de la esclerosis múltiple, espasmos mioclónicos infantiles y colitis ulcerosa.

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Page 238: libro alergia drogas

Incidencia

Frecuente con preparados naturales de ACTH .Raro con ACTH sintética (tetracosactrin: molécula de 24 aminoacidos versus 39 de la molécula natural)

Manifestaciones clínicas

Locales: urticaria, angioedema.Generales: broncoespasmo, schock anafiláctico.Se reportaron fatalidades con ACTH natural y sintética.

Métodos diagnósticos

Test cutáneos Prick test ACTH 10 u/ml; tetracosactrin 100ug/ml Intradermorreacción ACTH 0.1u/ml; tetracosactrin 1 ug/ml

No exceder estas dosis ya que puede haber efecto histaminoliberadorLaboratorio

Se ha detectado Ig E específica contra corticotropina por RAST y ELISA Test de transformación linfocitaria con 1-24 ACTH (tetracosactrin)

Mecanismos Hipersensibilidad mediada por IgE( test cutáneos+ e IgE específica contra

corticotropina en estudios de laboratorio) La molécula de ACTH sintetica es menos alergenica ya que no posee la

cadena terminal de 15 aminoacidos que tiene la ACTH natural Sensibilidad a proteinas animales en preparados naturales de ACTH Aditivos usados en las preparaciones de deposito (zinc)

Manejo

En caso de pacientes que han experimentado reacciones anafilácticas con preparados de ACTH y test cutáneos positivos evitar la reexposiciónEl riesgo de la desensibilizacion superaría el beneficio potencial del uso de la droga en la mayoría de las situaciones clínicas

Referencias Kanic M, Sepcic J. “Tetracosactide (synachten depot) in patients with multiple

sclerosis” Lijec Ujesn. 1992; 114 (5-8) 134-6 Lee TM, Grammer LC, Shaughnessy M A, Patterson R, “Evaluation and

management of corticotrophin allergy” J. Allergy clin. Inmunol; 1987; 79 (6):964-88.

Muller M, Fehm HL, Honoki J, Teller WM “ Fatal complication of intravenous administration of synthetic adrenocorticotrophin”. Dtsh Med Wochenschr 1982, 10;107(36) 1353-6

Glass D, Roffe L, Maini RN, Wraith DG, Nuki G ” Adverse reactions to Zn 1-24 ACTH therapy associated with specific cellular immunity “ Clin. Exp. Immunol. 1975 Abr (1) 55-63

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Page 239: libro alergia drogas

ANALOGOS GNRH

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Page 240: libro alergia drogas

Estas drogas son usadas como inductores de la ovulación en programas de fertilización in vitro. Otros usos clínicos son endometriosis, ovario poliquístico, pubertad precoz, cancer de próstata, asma premenstrual. Los más utilizados son acetato de leuprolide, acetato de goserelina y acetato de nafarelina. Otros son: la triptorelina, gonadorelina y buserelina.

Incidencia

Las reacciones locales son frecuentes (hasta 25%) y en general transirtorias. Aislados reportes de reacciones generales. Se describieron reaccines sistémicas con hormona urinaria purificada

foliculoestimulante (UFSH-HP) que se pueden evitar reemplazándola por su análogo recombinnate (rFSH).

Factores de riesgo

La vía de administración nasal es más segura que la intramuscular La infusión continua tiene más riesgo que el uso intermitente Uso de preparados de depósito: requieren dosis más altas y tratamientos más largos

Manifestaciones clínicas

Cutáneas: eritema localizado, prurito, urticaria vasculitis.Generales: broncoespasmo, shock anafiláctico (muy raro)

Metodos diagnosticos

Test cutáneos: con Prick Test se obtuvieron resultados positivos con diferentes concentraciones de GNRH a

Ig E específica (RAST) Biopsia cutánea en caso de vasculitis

Mecanismos

Hipersensibilidad tipo I (pruebas cutáneas positivas y hallazgo de IgE específica)

Liberación inespecífica de histamina (buserelina).

Vasculitis alérgica con triptorelina

Contaminación con impurezas urinarias con hormona urinaria FSH altamente purificada ( uFSH-HP)

Manejo

Evitación

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Page 241: libro alergia drogas

El ganirelix y el cetrorelixson antagonistas GNRH de reciente aparición con similar valor terapeutico en tratamientos de infertilidad que los agonistas GNRH pero con menor incidencia de reacciones locales y sistémicas por lo que son una alternativa útil en los pacientes alérgicos.

Referencias

Griesinger G, Felberbaum RE, Schultze-Mosgau A, Diedrich K, “Gonadotropin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive techniques: are there clinical differences between agents?, “Drugs ; 2004;64(6)563-75

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241

Page 242: libro alergia drogas

CALCITONINA

La calcitonina es una hormona polipeptídica de 32 aminoácidos, que participa en la regulación del metabolismo fosfo-cálcico. Su uso principal es el tratamiento de la osteoporosis severa. Otros usos son: la enfermedad de Paget, hipercalcemia e hiperparatiroidismo.

Existen tres tipos de calcitonina según su estructura química

1) Natural porcina (similitud antigénica con cabra y oveja de 28 aminoácidos)2) Sintética de salmón (similitud antigénica con anguila de 29 aminoácidos)3) Sintética humana (similitud antigénica con rata de 30 aminoácidos)

Incidencia

La alergia a calcitonina es extremadamente rara (1/30.000). Es más frecuente con las calcitoninas no humanas.Las inyecciones repetidas inducirián tolerancia.

Manifestaciones clínicas

Las más frecuentes son eritemas de cara y manos, nauseas, vómitos, dolor abdominal y reacción local en el sitio de administración.Son menos frecuentes la urticaria, el broncoespasmo y el shock anafiláctico.

Métodos diagnósticos

Test cutáneos: Prick test : calcitonina salmón o humana 100 UI/ml Intradermorreacción: calcitonina salmon o humana 1 UI/ml

Test de provocación: nasal: hasta 150 UI/ml Intramuscular: con 25 UI (un caso descripto de shock anafiláctico)

Test in vitro: un caso positivo de IgE específica (RAST) frente a calcitonina porcina. Test de liberación de histamina leucocitaria (calcitonina de salmón).

Mecanismos

Hipersensibilidad IgE dependiente.

Manejo

Evitación.Uso de calcitoninas humanas.

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Page 243: libro alergia drogas

Más segura la vía intranasal y subcutánea.Las pruebas negativas no excluyen manifestaciones alérgicas por calcitonina.

Bibliografía

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Porcel S L, Cumplido J A, de la Hoz B, Cuevas M, Losada E. “ Anaphylaxis to calcitonin”. Allergol et Inmunopathol 2000, 28:243-5.

Piccone U, Pala M, Caprari M, “ Schock anafillattico da calcitonina. Descrizione di un caso e revisione della letteratura”. Minerva Cardioangiol, 1994,42(9): 435-41.

Cuskey J, Dubois L, du Buske L, “ Induction of urticaria and angioedema by synthetic salmon calcitonin”, J. Allergy Clin. Inmunol, 1991; 87 (1): A 359.

243

Page 244: libro alergia drogas

CORTICOIDES

Desde su descubrimiento e introducción terapeútica a mediados de 1930 los corticoides se han usado ampliamente en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. Sin embargo, ellos mismos pueden producir reacciones alérgicas de tipo inmediato o tardío.

Incidencia Las reacciones alérgicas sistémicas a preparados de corticoides son raras

(alrededor del 0.1%) siendo la metilprednisolona y la hidrocortisona los más frecuentemente implicados (hidrocortisona: 46%, metilprednisolona: 31%, prednisolona: 11%, dexametasona: 9%, prednisona: 3%).

La vía endovenosa está implicada con mayor frecuencia aunque se describen casos por vía oral tópica e intraarticular.

Se reportaron casos aislados de reacciones sistémicas por inhalación de budesonide.

Las reacciones más frecuentes son las dermatitis de contacto por corticoides tópicos (0.5%-5%)

Factores de riesgoRelacionados al paciente:

Historia previa de reacciones a otras drogas Intolerancia a aspirina (broncoespasmo inducido por hidrocortisona) Asmáticos severos Transplantados renales

Relacionados a la droga Vía endovenosa rápida Infusión de altas dosis Preparados que contienen succinatos en vez de acetato

Manifestaciones Clínicas

Las reacciones inmediatas que se reportan con mayor frecuencia son rash pruriginosos, broncoespasmo e hipertensión. Si bien se han asociado algunas muertes con infusión endovenosa rápida de corticoides (metilprednisolona). El rol causal de los esteroides en estas fatalidades es motivo de debate.Algunos parientes presentan reacciones retardadas desde pocas horas hasta 24 o 48 hs después de la administración manifestándose como urticaria o rash exantematoso. Tienden a ser menos severas que las reacciones inmediatas y de resolución espontánea.

Métodos diagnósticos

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Page 245: libro alergia drogas

Test cutáneos1. Prick test: algunos casos positivos2. Intradermorreacción: más sensible pero menos específico que el prick

test. Puede ser útil para determinar reactividad cruzada.Se describen pruebas cutáneas positivas a los excipientes (carboximetilcelulosa)

Laboratorio

1. Test de liberación de histamina por basófilos2. Dosaje de IgE específica por rast y elisa3. Pruebas de provocación: los desafíos orales o endovenosos pueden

provocar reacciones anafilácticas potencialmente fatales

Mecanismos

Se desconoce si las reacciones por corticoides son inmunomediadas En un reporte aislado se detecta IgE específica contra metilprednisolona Probablemente actuarían como haptenos uniéndose a macromoléculas y

formando complejos inmunogénicos Rol de preservativos y excipientes (parabenos, sulfitos, carboximetilcelulosa) Rol de sales esteroideas ( succinato de sodio en hidrocortisona y

metilprednisolona) El mecanismo más probable es no inmunológico:

Liberación de histamina por mastocitos, efecto proinflamatorio paradojal de los esteroides, inhibición transcripcional de los componentes de la vía de la ciclooxigenasa desviando el balance hacia la producción de leucotrienos más broncoespásticos.

Manejo

Evitación No usar hidrocortisona en pacientes con intolerancia a aspirina Preferir la vía oral a la endovenosa En caso de administración endovenosa de altas dosis administrar lento

(mínimo 60’)

Referencias

Kilpio, M Hannuksela. “Corticosteroid Allergy in asthma”; Allergy 2003:58:1131 1135.

Nakamura H, Matsuse H, Obase Y, Mitsuta K, Tomori S, Saeki S, Kawano T, Kondo Y, Machida I, Shimoda T, Asai S, Kohno S. “Clinical evaluation of anaphilactic reactions to intravenous corticosteroids in adult asthmatics”. Respiration. 2002; 69 (4) 309-13

245

Page 246: libro alergia drogas

Lavjay Butani. “Corticosteroid-induced hypersensitivity reactions”. Ann Allergy Asthma inmunol. 2002;89:439-45.

Kammgl, Hagmeyer K O “ Allergic- type reactions to corticosteroids”. AnnPharmacother 1999 Abr; 33(4)451-60.

Shonwald S. “Methylprednisolone anaphylaxis”. Am.J. Emerg. Med. 1999 Oct; 17 (6) 583-5

Pirker C, Misic A, Frosch P J. “Angioedema and dysphagia caused by contact allergy to inhaled budesonide”Contact dermatitis 2003 Aug; 49 (2): 77-9

CORTICOIDES TOPICOS

En todo paciente en tratamiento con corticoides tópicos que no mejora su patología cutánea debe considerarse a la alergia como diagnóstico diferencial.

Incidencia

La prevalencia reportada de dermatitis alérgica de contacto para el período 1993-2002 varió de 0.55 a 5.98%. En un estudio multicéntrico europeo sobre 7238 pacientes se obtuvieron un 2.6% de patch test positivos por lo menos a 1 corticoide.

Factores de riesgo

El uso a largo plazo y las aplicaciones frecuentes de esteroides tópicos en pacientes con úlceras en miembros inferiores, dermatitis por estasis, dermatitis atópica, o dermatitis de contacto (especialmente en manos)

Manifestaciones clínicas

El diagnóstico de alergia a corticoides tópicos es dificultoso debido a que los síntomas se suelen superponer a los de la enfermedad cutánea subyacente.Las áreas más afectadas son piernas, manos y cara. Pudiendo manifestarse como eczema agudo, eczema crónico reagudizado o edemas localizados agudos.Los síntomas cutáneos pueden producirse por administración parenteral de corticoides.

Métodos diagnósticos

Se realizan pruebas de parche con lecturas positivas hasta 10 días después de la prueba.Los corticoides que deben incluirse son budesonide 0.1%, 17 valerato de betametasona 1%, 17 propionato de clobetasol 1%, 17 butirato de hidrocortisona 1% y 21 pivalato de tixocontol.La prevalencia de alergia de contacto es más elevada con corticoides no fluorados (hidrocortisona, hidrocortisona 17 butirato y budesonide) que con corticoides fluorados (propionato de clobetasol). La reacción cruzada entre corticoides tópicos es frecuente. Cuando las reacciones cutáneas son negativas pensar en dependencia más que en alergia.

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Page 247: libro alergia drogas

Mecanismos

Hipersensibilidad de contacto retardada (celulas T)

Manejo

Evitación Seleccionar corticoides con menor capacidad sensibilizante (corticoides

fluorados) y en base a los resultados de los test cutáneos.

Referencias

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247

Page 248: libro alergia drogas

HEPARINA

Es un mucopolisacárido ácido polianiónico sulfatado utilizado en la prevención y tratamiento de la enfermedad tromboembólica. También se utiliza durante la hemodiálisis y en cirugía cardíaca y arterial. Se extrae a partir de mucosa porcina intestinal o pulmón bovino.

Incidencia

La trombocitopenia asociada a heparina se presenta en 1 a 5% de los pacientes luego de 5 días de tratamiento con heparina no fraccionada. El eczema y la necrosis cutánea se reportan con frecuencia, la anafilaxia es excepcional (1 caso confirmado en la literatura).

Factores de riesgo

Sexo femenino y obesidad (reacciones cutáneas tardías)

Manifestaciones clínicas

1. Trombocitopenia asociada a heparina Tipo I: trombocitopenia leve tras 2 a 4 días de tratamiento con

heparina(es reversible y no inmunológica) Tipo II: trombocitopenia severa y de aparición súbita luego del 5º día

de tratamiento con heparina. Asociada a necrosis y tromboembolia (mecanismo inmunológico tipo II)

2. Reacciones de hipersensibilidad inmediata Anafilaxia Broncoespasmo Urticaria Rinitis y conjuntivitis

3. Necrosis cutánea Eritema en sitio de inyección y necrosis cutáneas luego de 5 a 9 días de

Tratamiento.4. Reacciones cutánea tardías

Placas infiltrativas o eczema luego de 10 días de inicio del tratamiento en sitio de aplicación.

Métodods diagnósticos

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Page 249: libro alergia drogas

1. Laboratorio Detección de anticuerpos anti heparina-factor plaquetario 4: el estudio

puede ser funcional (demuestra activación plaquetaria) o por inmuno ensayo (ELISA) que busca la presencia de anticuerpos funcionales (es muy sensible aunque tiene baja especificidad)

2. Test cutáneos

Prick e intradermorreacción con lectura inmediata y a las 48 hs y 96 hs (casos positivos en reacciones por hipersensibilidad tipo I y tipo IV)

Se puede utilizar heparina sódica subcutánea 0.1 ml con lectura a los 30’ 2 y 4 días

Biopsias cutáneas demuestran lesiones histológicas de tipo III y IV.

Mecanismos

La heparina actuaría como harteno por su capacidad de unión a proteínas se adheriría a proteínas dérmicas y subcutáneas. Puede producir reacciones alérgicas de tipo I al IV. La más riesgosa es la trombocitopenia por mecanismo tipo II (anticuerpos citotóxicos).Se han demostrado reacciones cruzadas entre heparina y heparinoides por lo que habría más de un epitope con potencia alergénica.

Manejo

1. Trombocitopenia inducida por heparina tipo II. Detección precoz y suspensión de tratamiento para evitar

complicaciones(tromboembolismo, gangrena miembros inferiores, necrosis cutánea)

Se debe efectuar el conteo rutinario de plaquetas durante el tratamiento con heparina.

Aunque es menos riesgoso el uso de heparina de bajo peso molecular esta contraindicado en estos pacientes.

El tratamiento con el inhibidor directo de la trombina (argatroban o el heparinoide danaparoid), es una estrategia efectiva para revertir la trombocitopenia y reducir sus complicaciones.

Nuevas drogas antitrombina: bivalidurina y fondaparinux Uso de medios físicos para prevención de la trombosis

2. Alergia heparina: en pacientes con antecedentes clínicos de alergia a heparina

Uso de heparina de bajo peso molecular o heparinoides (efectuar test cutáneos para descartar reactividad cruzada y guiar la elección terapeútica)

Uso de inhibidores de la trombina Corticoides tópicos en sitio de aplicación (hirudinas) Cambio de vía de administración: algunos pacientes con reacciones de

hipersensibilidad retardada a heparina subcutánea toleran la vía endovenosa

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Page 250: libro alergia drogas

Reemplazo por iloprost (análogo de prostraciclina con efecto vasodilatador y fibrinolítico)

Desensibilización. Si no hay otra alternativa (3 casos reportados)I endovenosaDia 1: 100 UI/1000ml solución salina/24 horasDia 2: 1000 UI/ 1000ml solución salina 24 horasDia 3: 5000 UI/1000ml solución salina/24 horasLuego 5000 UI subcutáneas cada 12 horas hasta cirugíaII subcutánea y endovenosaDia 1: 50 UI SCLuego de 40 minutos: 250 UI SCLuego de 40 minutos: 500 UI SCDia 2: 500 UI SCLuego de 40 minutos 1500 UI SCLuego de 40 minutos 3000UI SCDia 3: 500 UI IVDespués de 40 minutos 1500 UI IVDespués de 40 minutos 3000 UI IVDia 4: 5000UI IV

Bibligrafía

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INSULINA

Desde la introducción de la terapia con insulina en 1922 se describen reacciones adversas de tipo inmunológico. Las más importantes son la alergia insulínica y la resistencia insulínica.

IncidenciaCon los preparados históricos de insulina del 10 al 56% de los pacientes presentaban reacciones. En los pacientes en tratamiento con insulina recombinante humana la frecuencia de reacciones alérgicas bajó a < 1 %.

Factores de riesgo La insulina porcina y la bovina difieren en 1 y 3 aminoácidos respectivamente

con la humana. Por lo tanto la primera es menos alergénica que la segunda Presencia de impurezas en los preparados Agentes retardantes como protamina y Zinc ( insulina NPH y ultralenta) HLA DR 2, 3 y 4. Presencia de anticuerpos antiinsulina Exposición intermitente a la insulina. La vía subcutánea es más riesgosa que la infusión endovenosa por bomba

Manifestaciones clínicasGeneralmente los síntomas se manifiestan al comienzo del tratamiento. Las más frecuentes son las reacciones locales en el sitio de aplicación (dolor, eritema, picazón e induración dentro de la hora de aplicación).Se describen también patrones de respuesta bifásicos (inmediata y tardía), intermedios (reacción de ARTHUS) y retardados (reacción tipo tuberculina).Las reacciones sistémicas son raras y abarcan urticaria generalizada, angioedema, broncoespasmo y shock anafiláctico (mediados por IgE).La resistencia insulínica es mediada por inmunoglobulina G frente a la insulína exógena produciendo complejos no funcionales.La enfermedad del suero es extremadamente rara.

Métodos diagnósticosSe puede llegar a un diagnóstico a través de la historia clínica, examen físico, revisión de las medidas de automanejo y la realización de test cutáneos específicos.

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Test cutáneo:Deben testearse distintos tipos de insulina y sus aditivos (protamina, parabenos, metacresol, fenol, zinc e isofanos) presentes en dispositivos comerciales como Novo Insulin allergy kit.

Prick test: insulina 40 UI/ml, sulfato de protamina 10mg/ml Intradermoreacción: 0.02-0.05ml de distintas insulinas (5u/ml) protamina

0.1mg/ml. Se utilizan para seleccionar la insulina menos inmunogénica.

Estudios de laboratorio Dosaje IgE específica (por ELISA o RAST)

Los títulos altos de IgE correlacionan con alergia sistémica a la insulina.Se detecta IgE frente a protamina en pacientes tratados con NPH.

Dosaje IgG específica (ELISA)El análisis cuantitativo de la capacidad de unión de la insulina al suero hace diagnóstico de resistencia insulínica (> de 5 u/l de plasma)

Mecanismos

Más del 50% de los pacientes con sospecha de alergia a preparados de insulina no tienen alergia verdadera (mala técnica de aplicación, enfermedades cutáneas, otras alergias)Las reacciones de tipo inmunológico pueden ser:IgE dependientes: reacciones locales o sistémicas, como urticaria o shock anafiláctico, se genera IgE contra varios epitopes de la molécula de insulina.Reacciones tipo III por inmunocomplejos: enfermedad del suero, adenopatías, resistencia insulínica.Reacciones tipo IV infrecuentes.Las diferencias en la estructura primaria y terciaria de la molécula de insulina determinarían su potencial antigénico.La insulina porcina es menos alergénica que la bovina (1 aminoácido diferente a la humana vs 3) siendo la humana menos alergénica que ambas (existe reactividad cruzada entre todas)

Formación de dímeros y agregadosSensibilización a aditivos (protamina, zinc, preservativos, buffers)Sensibilización a latexLos nuevos análogos recombinantes de la insulina: insulina aspártica (insulina humana B28 asp) y lispro (insulina humana B28 lis B29 Pro) son menos inmunogénicas debido a que se transforman en monómeros en el sitio de inyección y son rápidamente absorbidasSe han reportado casos de alergia a estas drogas.Otro análogo recombinante reciente es la insulina glargina que es un análogo de larga duración.

ManejoReacciones locales:

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Revisar la técnica de aplicación modificando los sitios de inyección, cambio a insulinas menos inmunogénicas (análogos), uso de antihistamínicos, uso de corticoides.Reacciones generales:Cambio de insulinaDosis fraccionadaUso de antihistamínicos y /o corticoides.Desensibilización: cuando las técnicas anteriores fallan o la reacción sistémica es severa y persistente se intenta desensibilizar con la insulina de menor reactividad en las pruebas cutáneas. Se puede inducir tolerancia en forma rápida utilizando insulina humana por vía subcutánea a partir de 0.004 UI y duplicando la dosis cada 30 minutos hasta alcanzar la dosis deseada.Otro esquema puede ser comenzar con ½ dosis de insulina y subir 5u sc c/12 hs hasta alcanzar el control del paciente.Continuar con lenta o NPH c/12 hs.Se puede efectuar endovenosa por bomba de infusión comenzando con 0.1 unidad/hora y aumentando en forma horaria hasta alcanzar niveles terapéuticos.Un caso reportado de un paciente con alergia sistémica intratable que resolvió luego del transplante pancreático.

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PROTAMINA

Descubierta en 1868 la protamina es una molécula proteica alcalina, policatiónica formada por dos tercios de arginina y un tercio de otros aminoácidos. Deriva del esperma del salmón. Sus usos clínicos incluyen la neutralización de la heparina durante la cirugía cardíaca o vascular, el cateterismo cardíaco, diálisis y el retardo de la absorción de la insulina en preparados de acción larga o intermedia.

Incidencia

La incidencia de reacciones adversas según autores varía de 0.06% a 10.7%.

Factores de riesgo

En diabéticos tipo I, la presencia de IgE contra protamina conlleva a un riesgo relativo de 95 por su uso y la presencia de IgG contra protamina lleva un riesgo relativo de 38.Con NPH el 38% de los diabeticos desarrollan IgG al año de tratamiento y el 91% después de 20 años de tratamiento.

Vasectomía Alergia a pescado Exposición previa a sulfato de protamina Infusión rápida de protamina La presencia de factores de riesgo no contraindica el uso de protamina.

Manifestaciones clínicas

Hipotensión por liberación de histamina tras infusión endovenosa rápida. Shock anafiláctico Reacciones anafilactoideas Hipertensión pulmonar

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Broncoespasmo Edema pulmonar no cardiogénico Otras reacciones: escalofríos, dolor torácico, nauseas, vómitos, angioedema,

rash cutáneo y prurito.

Diagnóstico

Test cutáneos: la intradermorreacción con 0.01 a 0.02 ml de una solución de protamina 1ug/ml tiene una sensibilidad de 91%. Tiene 22% de falsos positivos por lo que no es útil como método de screening en pacientes de riesgo.

Análisis de laboratorio: dosaje de IgG e IgE específica por RAST tiene alta sensibilidad aunque costoso.

Dosaje de IgG e IgE específica por ELISA tiene falsos positivos. Dosaje de triptasa sérica: un paciente diabético con aumento de triptasa luego de reacción adversa por protamina.

Mecanismos

Hipersensibilidad mediada por IgEHipersensibilidad mediada por IgGActivación de complemento (por complejos heparina-protamina o complejos protamina-IgG antiprotamina, con generación de C3 a, C4a, y C5a.Liberación de histamina no inmunológica (relacionado a la velocidad de infusión)El aumento del tromboxano A2 mediado por complemento produce hipertensión pulmonar.

Manejo

Si la reacción es inmunológica evitar el uso de protamina. Si es de origen incierto, algunos recomiendan premedicar con corticoides, antihistamínicos (H1y H2) e infusión endovenosa lenta de protamina.Se puede usar hirudina (inhibidor de la trombina) en lugar de heparina. Hexadimetrina en lugar de protamina.Otros promotores de hemostasis: Factor 4 plaquetario recombinante, heparinasa (están en estudio).Utilización de dispositivos removedores de heparina.

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PSEUDOEFEDRINA

Alcaloide cristalino isómero de la efedrina que se administra en forma de hidroclorato o sulfato. Junto a otras drogas simpaticomiméticas son usadas por sus propiedades vasoconstrictoras para el alivio de la congestión nasal y como midriáticos.

Incidencia

Muy baja para el uso sistémico.Mayor frecuencia con el uso de gotas midriáticas: fenilefrina, tropicamida, ciclopentolato, siendo la fenilefrina responsable del 93.5% de las sensibilizaciones y 53% de los casos de conjuntivitis alérgicas en pacientes alérgicos a midriáticos.

Manifestaciones clínicas

Urticaria, eritema fijo no pigmentado, pseudoescarlatina, eritema multiforme (en utilización sistémica).

Conjuntivitis alérgica, blefaritis, eczema de contacto periorbitario(uso de gotas midriáticas)

Métodos diagnósticos

Pruebas cutáneas: Prick test Test de parche

Se realizan con pseudoefedrina 10% en petrolato, fenilefrina 10%, efedrina al 10 y 20%, fenilpropanolamina al 10%, metoxamina al 1% y oximetazolina al 10%.Para pseudoefedrina sensibilidad diagnóstica del 72.4%.

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En pacientes alérgicos 64% presentaron reacción cruzada a 3 o más drogas diferentes.Test de provocación conjuntival

Mecanismos

Desconocido en los rashes cutáneos y el síndrome de shock tóxico. Hipersensibilidad tipo IV en el eczema periorbitario.

Manejo

Evitación Los test de parches son útiles como screening de reacciones alérgicas en el

campo de las oftalmopatías, pero tienen baja sensibilidad y alto porcentaje de sensibilizacion cruzada.

Referencias

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REACCIONES ADVERSAS A LAS VITAMINAS.

Dr Victor [email protected]

Definición: Las vitaminas son compuestos orgánicos solubles en agua y en grasa.Hace siglos, los médicos describían muchas de las enfermedades que ahora reconocemos como deficiencias vitamínicas, principalmente la ceguera nocturna (deficiencia de vitamina A), el beriberi (deficiencia de tiamina), la pelagra

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(deficiencia de niacina), el escorbuto (deficiencia de acido ascórbico), y el raquitismo (deficiencia de vitamina D).En 1897, Eijkman mostró que las aves de corral alimentadas con arroz refinado desarrollaban una polineuritis semejante al beriberi, que podía curarse añadiendo las cáscaras o un extracto de las cáscaras nuevamente al arroz refinado del cual habían derivado. Este modelo animal permitió a Funk, en 1911, aislar del extracto una sustancia antiberiberi, que el creía que era una amina. Dado que era vital, llamo a la sustancia vitamina y sugirió que no solo el beriberi, sino el escorbuto, la pelagra y probablemente el raquitismo se debían a la carencia de sustancias orgánicas similares en la dieta. Se mantuvo el nombre de vitaminas, si bien posteriormente se noto que los factores de la dieta de este tipo no son esencialmente aminas y, de hecho, tienen estructuras no relacionadas.En 1915, Mc Collum Y Davis confirmaron la presencia de vitaminas en varias grasas de la dieta y la llamaron A soluble en grasa, distinguiéndola de la B soluble en agua.

Reacciones adversas debido a las vitaminas hidrosolubles.

Complejo vitamínico B.Se ha descrito un caso de una niña de 8 años quien padeció un shock anafiláctico al recibir nutrición parenteral con solución del complejo vitamínico B.

Reacciones adversas por vitamina B1 o Tiamina.

Manifestaciones clínicas locales: Las reacciones adversas locales son mas frecuentes y son debido al PH del fármaco (PH: 5), y al pequeño tamaño de la vena de la mano donde se inyecta el fármaco.Estas reacciones locales desaparecen en pocos minutos y sin consecuencias aparentes.Las reacciones de hipersensibilidad locales como la dermatitis de contacto alérgica son poco frecuente, se han descrito casos en trabajadores de plantas farmacéuticas de producción de tiamina y sus derivados.

Manifestaciones clínicas generales: Las reacciones de hipersensibilidad sistémicas pueden ocurrir después de administrar grandes dosis (25-100 mg), suelen precederse de síntomas alérgicos locales como estornudos, prurito local o generalizado. Las reacciones sistémicas son debido al efecto tóxico, ocurre tras el tratamiento con grandes dosis, a menudo orales, durante largo periodo de tiempo. Semeja un cuadro de hipertiroidismo, con irritabilidad, cefalea nerviosismo, insomnio, temblor, palpitaciones, anorexia, nauseas y vómitos. Se ha descripto un caso de asma ocupacional inducido por ingesta de tiamina en un suplemento vitamínico.

Incidencia: Es la vitamina que produce reacciones alérgicas con mayor frecuencia, estimándose las reacciones locales en 1% y las generales en 0,1%.Factores de riesgo: Administración por vía parenteral. Antecedentes de reacciones previas.

Métodos diagnósticos. Test cutáneos: Prick test e intradermorreacción 0,5 a 5 mg/ml. Prueba de provocación oral: 100 mg vitamina B1.

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Mecanismo: Tóxico. Hapteno.

Conducta: Evitar administración innecesaria. Evitación en casos de reacciones previas.

Reacciones adversas por el Acido nicotínico.

Manifestaciones clínicas locales: Las reacciones de hipersensibilidad locales se han descrito como urticaria de contacto, y urticaria-eccema.

Manifestaciones clínicas generales: Los efectos secundarios mas frecuentes son: Sofocación: Intensa oleada de calor con prurito, aparece dos horas después de ingerir una dosis, su duración es de minutos a horas.Alteraciones gastrointestinales: Nauseas, vomito, diarrea de tipo transitorio.Hepatotoxicidad: Alteración de las pruebas funcionales, ictericia colestasica.Hiperglucemia: glucosuria, ceden al suspender el tratamiento.Hiperuricemia.Hiperpigmentacion: acantosis nigricans.Las reacciones de hipersensibilidad sistémicas han sido documentadas en pacientes tras la aplicación de metilnicotinato tópico.

Reacciones adversas por la Vitamina B6 o Piridoxina.

Manifestaciones clínicas locales: Presentan efectos secundarios como empeoramiento del acne vulgar, y aumento de las enzimas hepáticas.Las reacciones de hipersensibilidad descriptas tras la aplicación tópica fueron: eritema, urticaria.

Diagnóstico: Prick test cutáneo: Piridoxina 1,5 – 15 mg/ml. Prueba de provocación oral: Piridoxina 300 mg.

Reacciones adversas por la Vitamina B12 o Cianocobalamina.

Manifestaciones clínicas locales: Empeoramiento del acne vulgar, o aparición de un exantema acneiforme. Esclerodermia localizada.La reacción de hipersensibilidad local es urticaria. Los pacientes que tienen niveles bajos de vitamina B12 tienen alta incidencia de urticaria crónica idiopática.

Manifestaciones clínicas generales: Las reacciones de hipersensibilidad sistémicas (shock anafiláctico) fueron descritas en una mujer que había recibido cianocobalamina durante 8 años, pero tras la inyección intramuscular del mismo desarrollo enrojecimiento facial, sibilancias, disnea, afonía, y urticaria generalizada.En algunos casos de anemias perniciosas tratados con vitamina B12 han desarrollado policitemia y trombosis vascular periférica en el periodo de recuperación.

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Diarrea.

Métodos diagnósticos: Test cutáneos: Prick test cutáneo con cianocobalamina 1 mg/ml. Intradermorreacción con cianocobalamina 0,01 mg/ml.

Prueba de provocación oral: Cianocobalamina 3 mg.

Reacciones adversas por Acido Fólico.

Manifestaciones clínicas locales: Los efectos adversos se presentan con dosis elevadas (15 mg), puede presentarse anorexia, distensión abdominal, flatulencia, gusto amargo en la boca, alteración del sueño, malestar general, irritabilidad o depresión.

Manifestaciones clínicas generales: Las reacciones de hipersensibilidad descriptas han sido algunos casos de eritema, malestar general y/o broncoespasmo. Anafilaxia.

Diagnóstico: Test cutáneos: Prick test ácido fólico 5 mg/ml. Laboratorio: ELISA IgE específica folato.

Reacciones adversas por la Vitamina C.

Manifestaciones clínicas: Los efectos adversos descriptos son los siguientes: Hiperoxaluria, nauseas, vómitos, sofocación, cefalea, fatiga, insomnio y diarrea.Las reacciones de hipersensibilidad son raras, pero se ha descripto caso de anafilaxia.

Reacciones adversas debido a las vitaminas liposolubles.

Reacciones adversas por la vitamina A.

Manifestaciones clínicas locales: Dermatitis alérgica de contacto.

Manifestaciones clínicas generales: Los efectos adversos (intoxicación) pueden ser agudos, aparecen 6 horas después de la ingesta. Los pacientes presentan somnolencia vértigo, cefalea, delirio, convulsiones, vómitos y diarrea. Pueden aparecer áreas de alopecia.En los niños pequeños puede aparecer síntomas de hipertensión endocraneana.

Síndrome de hipervitaminosis crónica: Aparece cuando se toman diariamente altas dosis de vitamina A. Se presentan síntomas generales como astenia, anorexia, apatía y fiebre.Alteraciones hematológicas como hemólisis y anemia, leucocitosis, neutropenia, trombocitopenia.

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Lesiones cutáneo mucosas como prurito, hiperqueratosis, sequedad cutánea y fisuras hemorrágicas en labios, fotosensibilidad.Alteraciones gastrointestinales: nauseas y vómitos, perdida de peso.Alteraciones hepáticas: hepatomegalia. Cirrosis.Sistema urogenital: poliuria, incontinencia urinaria, polaquiuria o insuficiencia renal aguda.Sistema nervioso central: vértigo cefalea, somnolencia, desorientación, confusión, letargia e irritabilidad, debido a hipertensión endocraneana.Alteraciones oculares: nistagmo, diplopía, fotofobia, hemorragias retinianas y en ocasiones papiledema.Sistema endocrino: hipomenorrea.Sistema óseo: aumento de la resorción ósea por mayor actividad osteoclástica, dolores óseos y articulares, engrosamiento perióstico en el tercio medio de las diáfisis de huesos largos.En niños se produce la protusión de las fontanelas y cierre prematuro de las epífisis de los huesos largos, causando detención del crecimiento.La hipervitaminosis en gestantes produce efectos teratogenicos.

Reacciones adversas por la vitamina D.

Manifestaciones clínicas: Los efectos adversos en su mayoría son debidos a la hipercalcemia: Nauseas, vómitos, diarrea. Cefaleas, alteración del equilibrio y de la coordinación, convulsiones.Perdida de peso.Poliuria, polidipsia.Hiperlipemia.Pancreatitis aguda.

Reacciones adversas por la vitamina K.

Manifestaciones clínicas locales:Aparición de una placa indurada eritemato-eccematosa y pruriginosa alrededor de la piel inyectada con vitamina K. Se resuelve en 2 a 4 semanas.Dermatitis por aplicación tópica.

Manifestaciones clínicas generales: Los efectos adversos son ictericia y kernicterus en recién nacido de bajo peso.Anemia hemolítica, enfermedad tromboembolica con dosis elevadas.Las reacciones de hipersensibilidad cutáneas generalizadas se observan raramente, se presentan con una erupción maculo- papulosa de 2 a 3 mm de diámetro, y en ocasiones vesicular generalizada. Angioedema recurrente.Se ha reportado un caso de shock anafiláctico fatal en un paciente luego de la administración endovenosa de vitamina K (1 mg).

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Reacciones adversas a por la vitamina E.

Manifestaciones clínicas locales: Son dermatitis de contacto alérgica o irritativa.

Manifestaciones clínicas generales: Aumento del colesterol sérico, tromboflebitis.

Conclusiones.

La incidencia de las reacciones adversas a las vitaminas es baja, pero en algunas situaciones pueden ser graves y provocar la muerte.Es importante evaluar los factores de riesgo de cada paciente para presentar una reaccion adversa, como para cualquier droga administrada son importantes los antecedentes de reacciones adversas previas, enfermedades coexistentes.

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LATEX

Dra Alicia De Falco La dermatitis de contacto provocada por Látex es conocida desde la introducción del mismo en artículos de uso frecuente. Pero en 1979 se abre una nueva era cuando se reporta una reacción anafiláctica al látex en un paciente sometido a un procedimiento médico.El látex es una compleja mezcla de sustancias biológicas, desde la recolección hasta la manufactura final del producto.El látex deriva de la sabia fluida de aspecto lechoso, de Hevea brasiliensis o árbol del caucho, contiene sustancias relacionadas con el crecimiento de esta especie: proteínas y carbohidratos.Los guantes y preservativos han sido usados ampliamente debido a su capacidad de ser una excelente barrera de protección tanto para macroorganismos como para otros fluidos orgánicos. Además se encuentra presente en globos, catéteres, tetinas, chupetes, llantas de automóviles, alfombras, prótesis dentales, calzado con suela de goma, etc. También se ha extendido su presencia en la manufactura de la industria electrónica. Estos productos son generalmente “lavados” antes de salir a la venta para eliminar las partículas químicas excedentes del proceso de vulcanización.

INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO

La sensibilización al látex va desde el 0% hasta el 9.4% dependiendo si tomamos la población general o la población con mayor exposición (pacientes expuestos a catéteres, sondas u otros dispositivos de uso médico, múltiples cirugías, niños con espina bífida, trabajadores de salud, etc.El uso de guantes de Látex se ha incrementado enormemente desde los años 80 en los trabajadores de la salud (actualmente en los relacionados con la industria de la

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alimentación) y como consecuencia del descubrimiento del HIV. Desde 1987 la Administración de Seguridad Ocupacional en USA hace obligatorio su uso.Los factores de riesgo de sensibilización están directamente relacionados con la exposición.Diversos estudios indican que la atopía está fuertemente relacionada con la sensibilización al látex.Los guantes quirúrgicos son esterilizados generalmente por irradiación.Cuando se los esteriliza con óxido de etileno, las proteínas del látex pueden volverse más alergénicas debido a que el etileno por sí mismo puede actuar como hapteno. A veces es necesario lubricar los guantes, y, aquí aparece otro problema. Ya no se usa el talco debido a la posibilidad de producir granulomas post-operatorios y adherencias. Actualmente existe una tendencia a usar guantes libres de talco

MANIFESTACIONES CLINICAS

Las reacciones pueden ser: Reacción inmediata mediada por IgE: aperece entre los 30 minutos y 36 horas del

contacto con el látex y pueden producir eritema y edema facial, urticaria, rinitis, inyección conjuntival, asma y hasta shock anafiláctico. En ambientes hospitalarios las proteínas son liberadas al aire y se aerotransportan con el polvo del talco de los guantes que se usa para protegerlos de la humedad.

Reacción retardada mediada por Linfocitos T con la clásica manifestación de eccema de contacto. En esta caso también deben evaluarse otros aditivos químicos, producto de la manufactura como son los colorantes y agentes vulcanizantes.

A veces es difícil distinguir un mecanismo inmunológico de una simple irritación. El látex también es irritante, tener en cuanta este aspecto para identificar el verdadero mecanismo agresor.

Debemos recordar que el látex comparte proteínas con otros vegetales ampliamente incorporados a la dieta como el kiwi, la palta y la banana entre otros.

MECANISMO

La molécula cruda de Látex tiene más de 150 polipéptidos, de los cuales 56 se ha demostrado que tienen actividad como alergeno.El contacto directo externo es la vía de sensibilización cutánea, pero también, los aerosoles o el polvo del talco usado para lubricar contienen partículas de látex que impactan sobre las membranas mucosas de ojos, nariz, tráquea, orofarinx y mucosa bronquial.Las mucosas gastrointestinal y genital también se sensibilizan al contacto con dispositivos que contienen látex. No se sabe la duración de la exposición necesaria para comenzar la producción de IgE específica. Pero también posiblemente deba asociarse a otras condiciones como tiempo de exposición previa, presencia de atopía y factores de riesgo (niños con espina bífida)

METODOS DIAGNOSTICOS

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Iniciar el diagnóstico con una historia clínica completa que incluya factores de riesgo (atopía, alergia a alimentos, historia de dermatitis en manos) y tratar de identificar la relación temporal entre la aparición de los síntomas y el contacto con el látex.Si la relación es de tipo IV, los síntomas son de aparición tardía y limitados a áreas de contacto. En este caso el test del parche puede confirmar la presencia de Linfocitos T sensibilizados (poner en contacto el látex con la piel durante 72 hs, si el test es positivo aparece una reacción eccematosa)Si la reacción es de tipo I con aparición de síntomas oculares, en vía aérea superior y/o inferior o sistémica aparecen a los pocos minutos de la exposición de deben confirmarse con la detección de IgE sérica específica.Si hay discordancia entre los datos clínicos y los anticuerpos séricos (IgE negativa) deben efectuarse los test in vivo, de preferencia Prick test. Si hay disponibilidad, se recomienda usar extractos comerciales estandarizados.En medicina ocupacional debe tenerse en cuenta la posibilidad de efectuar el reto inhalatorio con polvo de látex, midiendo la función pulmonar a los 30’, 60’ y cada 1 hora durante 5 Hs

MANEJO Y PREVENCION

Deben efectuarse en personas pertenecientes a grupos de riesgo: Implementar un cuidadoso interrogatorio antes de una intervención quirúrgica Evitar contacto con los objetos que contengan látex Cuando deban ser sometidos a procedimientos médicos advertir al personal y

evitar el contacto del látex con piel y mucosas, sondas mascarillas, torniquetes, tubos, etc

usar guantes de vinilo, no empolvados o derivados del neoprene En caso de intervención quirúrgica debe programarse en primer turno ya que

siempre quedan moléculas en el aire del quirófano, evitar la extracción de fármacos de frascos que contengan tapa de goma

Aquí exponemos algunas recomendaciones para manejar e implementar en trabajadores de la salud o aquellos trabajadores que tengan contacto pon esta substancia:

1) confirmar el diagnóstico con métodos validados2) justificar la futura evitación en lugares de trabajo2) determinar si la exposición ha causado alguna incapacidad4) implementar intervenciones de protección ambiental para evitar futuras sensibilizaciones

BIBLIOGRAFIA

E.Yip and P.Cacioli. “The manufacture of gloves from natural rubber latex”. Suppl JACI Vol110, No2 p.53 2002

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Weissman “ Allergic and latex specific sensitization : Route, Frequency and Amount of exposure that are requierd to iniciate IgE production” Supplement JACI vol 110, No2,p57 2002

Dra Alicia De FalcoDr Edgardo Jares

CONCLUSIONES Y MANEJO DEL PACIENTE CON REACCIONES ADVERSAS A FARMACOS

Como hemos visto en el curso de estas páginas, frecuentemente existen pocas

herramientas para la evaluación y manejo de pacientes con reacciones inducidas por

drogas. El diagnóstico de alergia a medicamentos se sigue basando en una exhaustiva

historia clínica, enfocándose particularmente en las drogas que ha recibido el paciente,

la cronología de la administración de las mismas y su relación con la aparición de los

síntomas. Las pruebas de laboratorio tienen, hasta la actualidad, escaso papel en el

diagnóstico, con la ecxepción del dosaje de IgE específica para penicilina y otros

antibióticos beta lactámicos, y unas pocas moléculas más. Es posible que en los

próximos años asistamos al desarrollo y uso clínico de pruebas más confiables. Las

pruebas cutáneas tiene aplicación en numerosas drogas, como hemos visto a lo largo

del texto, pero debe considerarse su potencial riesgo y posibilidad de falsos positivos

y negativos, por lo que deben ser efectuadas por médicos entrenados en las mismas.

Lo mismo vale para las pruebas de provocación y desensibilización, que deben contar

con personal y material adecuado para enfrentar potenciales reacciones sistémicas.

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Debemos ser metódicos en el manejo:

1) debemos confirmar que existe una relación directa entre la droga y la reacción presentada

2) si llegamos a la conclusión de que nuestro paciente tuvo una reacción de tipo B ( impredecible) podemos decir que:

si fue por intolerancia y leve, puede readministrarse la droga a dosis inferiores si fue por indiosincrasia debemos tener mas cuidado ya que la reacción puede

repetirse aunque haya sido leve En caso en que la reacción previa haya sido severa y/o comprometió la vida

del paciene, no debe readministarse dicha droga3) Para reacciones de Tipo B mediadas por mecanismos inmunológicos la opción

de manejo a seguir depende del mecanismo involucrado: Si existen test confirmatorios disponibles y han sido validados podrían ser

utilizados ( ej: IgE específica para penicilina) Cuando no hay test disponibles hay que tomar algunos recaudos: evitar la

droga si existe otra alternativa, si no existe droga alternativa, y es imprescindible administrar el medicamento, debe efectuarse el desafío o prueba de provocación progresiva cuando la reacción previa ha sido leve. Si la reacción previa ha sido severa debe considerarse efectuar la desensibilización

Prevención de las reacciones a medicamentos

Las medidas de prevención más eficaces deberían incluir:

Evitar la administración simultanea de múltiples fármacos.

Campañas educativas para evitar la automedicación (en contraste con la

situación actual que estimula la misma con avisos en diversos medios de

comunicación).

Insertar en los prospectos de los medicamentos advertencia sobre la

posibilidad de reacciones alérgicas detallando los medicamentos con potencial

reactividad cruzada.

Evitar la medicación innecesaria (ejemplo: antibióticos en afecciones virales).

Antes de prescribir interrogar sobre reacciones previas a medicamentos.

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Tratar de evitar la vía parenteral, potencialmente más peligrosa.

Advertir a los pacientes que han presentado una reacción sobre los riesgos de

la readministración del medicamento y suministrles lista por escrito de las

drogas del mismo grupo químico. Instruirlo para que lea la composición de los

medicamentos que le indican.

PARA CONCLUIR

Lo más importante en estos casos es la educación. Los especialistas alergólogos deben

instruir a los médicos generalistas o de atención primaria sobre las reacciones

adversas a drogas, sean alérgicas o no. Los profesionales tratantes no deben

atemorizar a los pacientes con las “múltiples alergias a drogas, sobre todo en

antibióticos, ya que cuando es necesaria su utilización aparecen sensaciones de

incertidumbre que perjudican el tratamiento. El médico debe conocer la posibilidad de

reacciones cruzadas entre distintos fármacos, por ejemplo entre antibióticos del grupo

beta lactámicos, moléculas con el grupo “para-amino”, aminoglucósidos, quinolonas,

antitinflamatorios no esteroideos, así como alternativas terapéuticas sin reactividad

cruzada, que casi simpre existen.

También debemos tener en claro que es necesario tiempo y paciencia para alcanzar el

tratamiento óptimo esperado.

Como síntesis es imprescindible recordar:

que no toda reacción adversa es alérgica toda reacción alérgica se refiere a un grupo químico con formación de

anticuerpos específicos. no hay reacción alérgica sin contacto previo (que puede ser inadvertido) con

dicho grupo químico.

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ALGORRIOTMO DE MANEJO DEL PACIENTE CON ALERGIA A DROGAS

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NO

SI

SI NO

SI

SI NO

Historia Clínica. Examen físico. Test de laboratorio

Sospecha de una reacción por mecanismo de hipersensibilidad

RAD no inmune, idiosincrasia, intolerancia o reacción pseudoalérgica

• Modificar la dosis Buscar una droga alternativa Considerar acciones preventivas

Realizar Test diagnósticos

Test positivos

Si el valor del test negativo es altamente predictivo

Diagnóstico de hipersensibilidad a la droga

El paciente no es alérgico a la droga

El paciente puede ser alérgico aunque los test confirmatorios sean negativos

NO

SI

SI NO

• Si tuvo una anafilaxia tratarla rapidamente Eliminar la droga Considerar la desensibilización previa prueba de provocación Prudencia en el futuro uso de fármacos Si la reacción puso en riesgo la vida, contraindicar el uso de la droga y de aquellas que tengan reacciones cruzadas Educación del paciente

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Sabemos que existen múltiples tratados y trabajos que abordan el tema. Nuestro objetivo ha sido hacer una obra breve y concreta, de fácil consulta para tener en nuestra mesa de trabajo junto al libro de farmacología y al Vademecun.

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Page 272: libro alergia drogas

BIBLIOGRAFIA

R.Gruchalla Journal of All and Cl Immunol , vol 111; No2, 20003 pag S 557

A.Olivé Pérez. Manual de Alergia medicamentosa Editorial JIMS Brcelona

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P.Demoly J.Bousquet. University Hospital of Montpellier France. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001.1: 305-310J. Lazarou et al..JAMA 1998;279:1200-1205

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Pouyanne P et als “Admissions to hospital caused by drug reactions:Cross sectional incidence study.BMJ.2000;320:1036

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Laxenaire M “Epidemiology of anesthesic anaphilactoid reactions: fourth multicenter survey (july 1994-december 1996).Ann Fr Anesth Reanim 1999;18:796-809

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