7/31/2019 HormonasTiroideas y Fármacos Antitiroideos

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UNIVERSIDAD DEL ZULIA Octubre, 2012FACULTAD DE MEDICINAESCUELA DE MEDICINADEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICASCATEDRA DE FARMACOLOGIA

La glándula tiroides es la fuente de dos tipos de hormonas que muestran diferenciasfundamentales: Las yodotironinas, producidas por las células epiteliales, que incluyen la tiroxina otetrayodotironina (T4) y la triyodotironina (T3), esenciales para el crecimiento y el desarrollo normal, así como para el metabolismo energético; y la calcitonina, producida por las células parafoliculares, esencialpara el metabolismo del calcio. Las hormonas tiroideas se sintetizan y almacenan como residuos deaminoácidos de la tiroglobulina, proteína que constituye la mayor parte del coloide folicular de la tiroides.

Los principales pasos en la síntesis, almacenamiento, liberación e interconversión de lashormonas tiroideas son:

El yodo adquirido en la dieta alcanza lacirculación en forma de yoduro. La tiroides transporta con eficacia y de manera activa el ión por medio deuna proteína específica propia de la membrana, llamada importadora de sodio/yoduro (Na+ /I-).

la oxidación del yoduro a su forma activa se logra mediante la peroxidadatiroidea (que utiliza al peróxido de hidrógeno como oxidante). Luego se da la yodación de residuostirosilo, presentes en la tiroglobulina, que da por resultado la formación de residuos monoyodotirosilo(MIT) y diyodotirosilo (DIT) en la tiroglobulina. Este último proceso se llama “organificación” y es llevadoa cabo por la peroxidada tiroidea.

el paso restante es elacoplamiento de dos residuos de diyodotirosilo para formar tiroxina (T4), o de un residuomonoyodotirosilo y un residuo diyodotirosilo para constituir la triiodotironina (T 3). Estas también sonreacciones oxidativas y parecen estar catalizadas por la misma peroxidada.

  Dado que latiroxina y triyodotironina se sintetizan y almacenan dentro de la tiroglobulina, la proteólisis es una parteimportante del proceso secretor. Este último se inicia con la endocitosis del coloide desde la luz folicular,en la superficie apical de la célula, con la participación de un receptor de tiroglobulina, megalina. Latiroglobulina ingerida se fusiona con lisosomas que contienen enzimas proteolíticas. Las endopeptidasasdesdoblan de manera selectiva a la tiroglobulina lo cual origina intermediarios que contienen hormonastiroideas. Se libera T3, T4, MIT y DIT. Las hormonas tiroideas pasan a la sangre. Más del 90% de lahormona liberada es T4. Los yodotirosilos, MIT y DIT, son desyodados y el yodo liberado se recicla parala síntesis de nuevas hormonas tiroideas.

Aunque la tiroides secretaT3, el metabolismo de la tiroxina mediante monodesyodación secuencial en los tejidos periféricos originacerca del 80% de la T3 circulante. El principal sitio de conversión fuera de la tiroides es el hígado. Puedeademás ocurrir una monodesyodación alternativa que produce T3 reversa, metabolicamente inactiva

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Las hormonas tiroideas se transportan en la circulación en unión fuerte, pero no covalente, conalgunas proteínas plasmáticas. La globulina de unión a tiroxina (TBG) es la principal proteína acarreadorade hormonas tiroideas. La T3 se une con menos avidez. La unión a proteínas plasmáticas protege a lashormonas contra el metabolismo y excreción, lo que hace que tengan semividas prolongadas encirculación. Únicamente la forma libre, no unida a proteína, es la que tiene actividad biológica. Ensituaciones relacionadas con incremento de la unión de las hormonas tiroideas a la TBG, como el

embarazo, hay retraso de su depuración. La principal vía de metabolismo de las hormonas tiroideas es ladesyodación. El hígado es el principal sitio de desintegración de las hormonas tiroideas sin que sedesyoden; la T4 y T3 se conjugan con ácidos glucurónido y sulfúrico y se excretan en la bilis.

Innumerables estímulos nerviosos de ingreso influyen enla secreción de hormona liberadora de tirotropina (TRH) por el hipotálamo. Esta estimula a su vez laliberación de tirotropina u hormona estimulante de la tiroides (TSH) en la adenohipófisis. La tirotropina oTSH, por su parte, estimula la síntesis y liberación de T4 y T3 por la glándula tiroidea. Estas últimasproducen un fenómeno de retroalimentación negativa, inhibiendo la síntesis y liberación de TRH y TSH.

En el interior de la célula T4 se convierte en T3. La T3 se liga a receptores de alta afinidad en el

núcleo, que a su vez están unidos a secuencias de ADN específicas llamadas: elementos de respuesta ahormonas tiroideas, modulando de esta manera la transcripción génica y al final la síntesis proteica.

 Además de estas acciones las hormonas tiroideas ejercen efectos no genómicos en la membranaplasmática, citoarquitectura celular y mitocondrias.

Crecimiento y desarrollo: Contribuye en el desarrollo de todos los órganos y tejidos. Crítica en eldesarrollo cerebral. La falta de hormona tiroidea durante la neurogénesis activa (primeros 6 mesesde edad) conduce a retraso mental irreversible (cretinismo) y se acompaña de múltiples alteraciones

morfológicas en el cerebro.

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Estimula de modo notorio a corazón, músculo estriado, hígado y riñón. Del 30 al 40% del incrementodel consumo de oxígeno, dependiente de hormona tiroidea, se atribuye a estimulación de lacontractilidad cardíaca. Produce aumento de la frecuencia y contractilidad cardíaca, aumento delmetabolismo tisular, induce vasodilatación cutánea generalizada para eliminar calor. Estimula larespiración, la motilidad intestinal, la secreción de jugos digestivos, la función cerebral y muscular

 Aumenta la actividad metabólica y el consumo de oxígeno en casi todos los tejidos. Aumenta elnúmero tamaño y actividad de las mitocondrias, con la consiguiente producción de ATP. Este procesoproduce calor, lo que permite regular la temperatura (acción termogénica).

Estimula el metabolismo de los hidratos de carbono: absorción en el tubo digestivo, captación celularde glucosa, glucólisis, gluconeogénesis; y de los lípidos: movilización desde el tejido adiposo,aumento de los niveles de ácidos grasos en el plasma y mayor oxidación de estos, estimula elmetabolismo del colesterol hacia ácidos biliares, aumenta la respuesta lipolítica del adipocito a otrashormonas, como las catecolaminas, etc.

La sódica (tiroxina) es la hormona más adecuada para la restitución hormonaldebido a su potencia constante, acción prolongada (vida media: 7 días), bajo costo, mayor estabilidad,uniformidad de contenido y menor antigenicidad. Su absorción ocurre en el intestino delgado, siendovariable e incompleta; se absorbe un 50-80% de la dosis. La absorción aumenta cuando se ingiere enayunas, y algunos medicamentos, como sucralfato, complementos de hierro y calcio, hidróxido dealumino, etc, pueden interferir en su absorción. Durante la administración de fármacos que inducen elsistema microsomal hepático, como fenitoína, carbamazepina y rifampicina, se incrementa su excreción ytal fenómeno obliga en dichas ocasiones a aumentar la dosis.

La (triyodotirosina o T3) puede usarse, en ocasiones, cuando se desea un inicio deacción más rápido. Es absorbida casi por completo en el tubo digestivo (95%). Es menos usada en laterapia de restitución a largo plazo, a pesar de ser de 3 a 4 veces más potente que la levotiroxina, debidoa que se requieren de dosis más frecuentes (vida media más corta, 1-2 días), su costo es más alto y aque puede producir aumentos transitorios de las concentraciones plasmáticas de T 3 por encima de loslímites normales. Además existe un mayor riesgo de cardiotoxicidad con su uso.

Cuando la unión a proteínas de estas hormonas es elevada (embarazo, uso de estrógenos, etc) laeliminación se retarda, mientras que ocurre lo contrario cuando la unión a proteínas es menor (nefrosis,cirrosis hepática, etc) o en presencia de fármacos que impiden esa unión (glucocorticoides, salicilatos,anticonvulsivantes, heparina, etc).

Las principales indicaciones para el empleo de hormonas tiroideas son: Restitución hormonal en sujetos con hipotiroidismo o cretinismo. Supresión de TSH en personas con cáncer de tiroides (siendo la cirugía el tratamiento primario),

y en pacientes con enfermedad tiroidea nodular. Coma mixedematoso: Expresión extrema de hipotiroidismo grave y de larga duración.

Propios de las manifestaciones de hipertiroidismo: sensación de calor, hiperactividad cardíaca,temblor, sudoración, intranquilidad, nerviosismo, debilidad muscular, insomnio, pérdida de peso, etc.

Poseen gran utilidad clínica en el control transitorio y prolongado de estados de hipertiroidismo.

Metamizol, Propiltiouracilo y Carbimazol.

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Inhiben la formación de hormonas tiroideas al interferir en la incorporación deyodo hacia los residuos tirosilo de la tiroglobulina, también bloquean el acoplamiento de esos residuosyodotirosilo para formar yodotironinas, esto bloqueando la peroxidada tiroidea. El propiltiouracilo inhibeademás en forma parcial la desyodación periférica de T4 a T3. Cabe destacar que estos fármacos inhibenla síntesis de novo de hormonas tiroideas, permaneciendo intactas las reservas. De esta manera,únicamente cuando la hormona preformada se agota, y las concentraciones de hormonas tiroideascomienzan a declinar, es que los efectos clínicos se hacen notables (en 3 a 4 semanas

aproximadamente).

El metimazol se absorbe rápidamente por vía oral, tiene una semivida de 4 a 6 horas, no se unea proteínas plasmáticas y se concentra en la glándula tiroidea. La duración de su acción depende de susniveles intratiroideos lo que permite una única dosis diaria a pesar de su corta semivida. Sufresulfoxidación en la tiroides y en hígado; excreción renal lenta, tanto en forma activa como en forma demetabolitos. Cruza la barrera placentaria y se concentra en la leche materna.

Propiltiouracilo es rápidamente absorbido, tiene una biodisponibilidad del 50 al 80% debido a unaincompleta absorción y a que sufre extenso metabolismo hepático de primer paso. Vida media: 1.5 horas.Se acumula en la glándula tiroides. La mayor parte de la dosis se excreta por riñón en forma inactiva. Seprefiere en el embarazo porque cruza menos la barrera placentaria; además no se secreta por la leche

materna.Carbimazol es un profármaco, es convertido en metamizol in vivo. Vida media plasmática: 6-15horas.

La reacción más grave es la AGRANULOCITOSIS (incidencia inferior al 2%), cuya aparición serelaciona con la dosis y es más frecuente en personas de edad avanzada; es reversible al suspender eltratamiento y la recuperación puede acelerarse administrando factor estimulador de colonias degranulocitos. Dado que este efecto adverso suele aparecer con rapidez, las cuantificaciones periódicas deleucocitos por lo general no son de gran ayuda, por lo que se debe informar al paciente que debenotificar de inmediato si aparece fiebre o dolor de garganta, ya que casi siempre anuncian el inicio dedicha reacción.

La reacción adversa más habitual es un EXANTEMA PAPULAR URTICARIANO LEVE, en ocasionespurpúrico, suele desaparecer solo, pero en ocasiones requiere la administración de antihistamínicos oesteroides.

Otras complicaciones menos comunes: dolor y rigidez en las articulaciones, parestesias, cefalea,náuseas, pigmentación cutánea, caída del cabello.

Se emplea por vía oral, como solución fuerte de yodo (solución de Lugol), que contiene yodo al5% e yoduro potásico al 10%, o como solución saturada de yoduro de potasio. También existe unasolución de yoduro sódico para administración endovenosa.

inhibe la captación de yodo por la tiroides; además inhibe la síntesis dehormonas tiroideas y su liberación, al inhibir la proteólisis de la tiroglobulina. Cabe señalar que estebloqueo es transitorio, con el tiempo hay “escape” de este bloqueo, que se relaciona con decrementoadaptativo del transporte de yoduro y concentración intracelular disminuida del mismo. Después de 6 a14 días de tratamiento la glándula tiroidea disminuye su red vascular, su tamaño, su estructura tienemayor firmeza y las células se tornan más pequeñas, lo que facilita su manipulación quirúrgica ya quedisminuye la fragilidad de la glándula.

Los usos del yoduro en el tratamiento del hipertiroidismo comprenden: El período preoperatorio para tiroidectomía, por su efecto sobre la glándula. Se administra de 6 a

10 días previos a la cirugía.

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La terapéutica de la crisis tirotóxica, conjuntamente con antitiroideos y beta bloqueantes(propranolol), ya que su efecto en el bloqueo de la liberación de hormona tiroidea es rápido, enel transcurso de 24 horas.

Otros usos: previene la aparición de cáncer de tiroides inducido por radiación (si se administra antesde la exposición a la radiación).

Puede ocurrir una reacción aguda como angioedema, es posible que haya múltiples hemorragiascutáneas, asimismo pueden aparecer manifestaciones de hipersensibilidad tipo enfermedad del suerocomo fiebre, artralgia, adenomegalias y eosinofilia. También se ha descrito púrpura trombocitopénicatrombótica.

La gravedad de los síntomas de la intoxicación crónica por yoduro o “YODISMO” se relaciona conla dosis. Los síntomas comienzan por sabor metálico y ardor en boca y garganta, así como molestias endientes y encías. Aparece también: sialorrea, coriza, estornudos, irritación ocular con inflamación de lospárpados, cefalea, tos productiva, agrandamiento e hipersensibilidad de la glándula parótida ysubmaxilar, inflamación de la faringe, laringe y amígdalas. Afortunadamente los síntomas del yodismodesaparecen solos en el transcurso de días luego de suspendido el tratamiento.

El más utilizado es el 131I. Tiene una semivida de 8 días. La radioactividad decae lentamente,manteniendo su efecto citotóxico sobre la glándula hasta 2 meses. Las emisiones radioactivas incluyentanto rayos γ como partículas β . Se administra como solución de INa por vía oral donde es rápidamenteabsorbido.

El 131I es atrapado con rapidez y eficacia por la tiroides, se incorpora a losyodoaminoácidos y se deposita en el coloide de los folículos, a partir del cual se libera con lentitud. Laemisión de radiación de partículas β  y γ  del isótopo ejercen su acción citotóxica sobre las células

foliculares tiroideas. Las partículas destructivas se originan dentro del folículo y actúan de manera casiexclusivamente sobre las células parenquimatosas de la tiroides, con poco daño del tejido circunvecino,produciéndose los efectos citotóxicos característicos de la radiación ionizante: picnosis y necrosis de lascélulas foliculares, seguido de la desaparición del coloide y fibrosis de la glándula.

 Ventajas: se le evitan al paciente los riesgos y molestias de una cirugía, es de bajo costo.

Desventajas: Alta incidencia de hipotiroidismo tardío inducido. A pesar del temor de aparición dedaños genéticos, leucemia y neoplasia, no se ha demostrado relación causa-efecto después de más de 30años de experiencia clínica. Solo se ha determinado aumento en la incidencia de cáncer colorrectal, por loque se sugiere el uso de laxantes en los pacientes que lo reciben para aminorar el riesgo de desarrollarcáncer en el tubo digestivo.

 Algunos clínicos limitan su uso a pacientes de edad avanzada y en aquellos con cardiopatía.

Embarazo, porque su acumulación en la tiroides fetal provocará hipotiroidismo irreversible en elfeto, o cuando se desee, ya que debe diferirse el futuro embarazo mínimo 6 meses después de la terapiacon yodo radioactivo. Lactancia. Aunque la evidencia es limitada, el hombre igualmente debe diferir lapaternidad por lo menos 4 meses después del tratamiento, debido a que la radiación puede afectarpotencialmente la espermatogénesis.

Los pacientes sometidos a tratamiento con yodo radioactivo deben ser asesorados en cuanto a

las medidas de seguridad que deben implementar luego del tratamiento. Deben evitar contacto cercanocon niños y mujeres embarazadas durante por los menos las 2 primeras semanas después del

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tratamiento. Deben mantener la ropa y utensilios personales por separado durante los primeros días.Deben mantener una disposición adecuada y segura de excretas.

Usualmente bien tolerado. Ocasionalmente el paciente refiere molestia en el cuello. En rarasocasiones el paciente puede presentar aumento del bocio (el uso de esteroides mejora el procesoinflamatorio). Un pequeño porcentaje de los pacientes pueden presentar empeoramiento del

hipertiroidismo (incluso tormenta tiroidea). A largo plazo, hipotiroidismo tardío inducido. Aumento de laincidencia de cáncer en el tracto gastrointestinal (estómago, esófago, colorrectal), aunque los estudiosreportan datos contradictorios.

 Varios fármacos que no poseen actividad antitiroidea intrínseca son útiles en la terapéuticasintomática deL hipertiroidismo:

Los beta bloqueantes son eficaces para antagonizar los efectos catecolaminérgicos delhipertiroidismo al reducir la taquicardia, el temblor, aliviar palpitaciones, ansiedad y tensión.

 Asimismo, el propranolol por ejemplo, además de su efecto beta bloqueante tiene accionesinhibitorias leves sobre la conversión periférica de T4 a T3.

Los bloqueadores de canales de calcio (Diltiazem) controlan la taquicardia y disminuyen laincidencia de taquiarritmias supraventriculares.

Otros compuestos útiles son aquellos que inhiben la conversión periférica de T4 en T3 (p.e.dexametasona).

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