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Tiroides y frmacos antitiroideosDra. Carla Garca GonzlezUnidad Didctica de FarmacologaMarzo 2014

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Fro, trauma, estrsTIROIDES:Es la glndula endocrina ms grande del cuerpo (20-25g)

3Cul es su histologa?Unidad anatomofuncional: folculo tiroideo:Cl. epiteliales cuboidalesInterior del folculo: lquido rico en protenas (coloide) que contiene tiroglobulinaCL. FOLICULARCOLOIDE

4Qu hormonas secreta la tiroides?

Tiroxina (tetrayodotironina o T4) y Triyodotironina (T3).Son aa. tirosina unido covalentemente al yodoSe almacenan unidas a tiroglobulinaNota: las clulas C secretan calcitonina.

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El # y la posicin de los yodos sobre el anillo aromtico es importante.tiroxina (L-3,5,3',5'-tetrayodotironina) triyodotironina (L-3,5,3'-triyodotironina). 6Pasos en la sntesis y liberacin de hormonas tiroideas7

1. Captura de yodo plasmtico3. Yodacin de los aa. tirosina2. Oxidacin del yodo (peroxidasa)4. Acoplamiento de MIT y DIT para formar T3 y T48

5. Endocitosis de tiroglobulina del coloide a la clula folicular6. Rompimiento de tiroglobulina7. Secrecin lisosomal T3 y T4 y liberacin al torrente9

PEROXIDASA TIROIDEA, sntesis de hormonas tiroideasProtena integral de membrana (apical) en clulas foliculares Cataliza dos reacciones secuenciales: Yodacin de tirosina sobre la tiroglobulina, "organificacin del yodo".Sntesis de tiroxina (o triyodotironina) de dos yodotirosinasH.T. nicos compuestos yodados c/actividad biolgica

10Metabolismo de la hormona TiroideaComparacin de T3 yT4Produccin diaria de Tiroxina: 80-100 mcg, la cual el 40% es convertida a T3 o rT3Concentracin plasmtica 4.5-11 mcgrs/100mlTres desyodasas (D1 inhibida por el propiltiouracilo)Produccin diaria de T3: 30-40La desyodacin( anillo externo)de T4 constituye el 80% de T3La eliminacin de yodo en el anillo interno produce T3 inversa (inactiva)Concentracin de 1/1000 (60-80ng/100ml

Conversin de T4 a T313DesyodasasD1 en hgado y rinD2 SNC : hipfisis e hipotlamo, tejido adiposo pardo y en el tiroidesEsta autoregula el suministro intracelular de T3 en los rganos que se expresa.D3 es la principal va de desactivacin de T3 que se expresa en: SNC, placenta, piel y tero

D2 y 3 regulan las concentraciones de T3 durante el desarrollo del SNC y seo.

H.T. se transportan por:Globulina transportadora de tiroxina: 55% T4; 65% T3.albumina : 10% T4; 35% T3Prealbmina fijadora de tiroxina : 35% T4.La hormona no unida constituye el 0.03% de tiroxina y 0.3% de T3Esto contribuye para lograr diferencias de 10 a 100 en las concentraciones y semividas15Sitio: receptores nuclearesSe encuentran unidos a la cromatina de las clulas blanco. La unin de T3 conduce a la produccin de nuevos RNAm los cuales codifican para la sntesis de protenas (enzimas)Las protenas producen efectos celulares atribuidos a las hormonas tiroideas

Sitio y mecanismo de acccin de hormonas tiroideas16T4: semivida de 6-8 dasT3: Semivida de un da.

En hipertiroidismo se acorta: 3-4 das T4En hipotiroidismo se prolonga hasta 10 dasHgado sitio de degradacin sin desyodacin, se excreta por bilis

DEGRADACIN Y EXCRECIN

http://upload.wikimedia.orgreceptor de hormona tiroidea (TR) formando un heterodmero con el receptor X retinoideEn ausencia de ligando, TR se encuentra unido a la protena correpresora. Cuando el ligando est unido a TR, se produce la disociacin del correpresor y el reclutamiento de la protena coactivadora, que recluta protenas adicionales como la ARN polimerasa, implicadas en la transcripcin de los genes diana y su traduccin a protenas que resultar en un cambio de la funcin celular.18Su nmero depende del tejido:Existen muchos: hipfisis, hgado, riones, corazn, msculo esqueltico, pulmones e intestino.

Su afinidad por T4 es 10 veces menor que T3.La inanicin reduce el nmero de receptores para T3.

Receptores para hormonas tiroideas19 tasa metablicaGlucogenolisis y lipolisis.Produccin de calor (calorignico).Estimulan el crecimiento somtico.Indispensable en el desarrollo del SNC.Cules son sus efectos?20Hormonas tiroideas, blanco mitocondrialAumentan el consumo de oxgeno en rg. metablicamente muy activos:Corazn, msculo estriado, hgado y rin.Generacin de calor por usar ATP al aumentar la actividad de la Na+-K+-ATPasa

Cerebro, gnadas y bazo sin estos efectos.

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Hormonas tiroideas, regulacinSecrecin regulada por hipotlamo (TRH), hipfisis (TSH) y por el yodo plasmtico

TSH (tirotropina) acta sobre tiroides provocando:hipertrofia e hiperplasia celular, vascularizacin de la glndula, todos los pasos biosintticos y liberacin de T3 y T4I (fisiolgico)22

Typical serum TSH responses to the administration of a single intravenous bolus of TRH at time 0 in various conditions.23

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Enfermedades tiroideas:HipotiroidismoCongnitoAdquiridoHipertiroidismo Enf. de Graves,Bocio txico multinodular25Causas principales:Falla 1 de la glndula tiroidesFalla 2 (deficiencia de TRH y/o TSH)Ingesta diettica inadecuada de yodoEl hipotiroidismo en adultos: mixedemaSi est presente al nacimiento: cretinismoHipotiroidismo

26CretinismoCaracterstica principales:dwarfismo;Retardo mentalEs reversible con terapia de de reemplazo (si se detecta con el screening neonatal)

27Metablismo disminuido (hasta un 40%).Intolerancia al fro (falta de efecto calorignico).Aumento de peso (metabolismo reducido).Fatiga (poca produccin de energa).Bradicardia, pulso dbil, corazn aumentado, en ocasiones cambios ECG (bajo voltaje, ondas T invertidas o aplanadas)Dimininucin de estado de alerta, lenguaje lento, memora pobre (efectos del SNC)Cambios de la piel- engrosada (incremento en el contenido de mucopolisacridos) y seca - mixedema.En mujeres, anovulacin

Clinica del hipotiroidismo28Tx: terapia de reemplazoLevotiroxina, es la mejor terapia de remplazo, todas las acciones que T4 endgenaTriyodotironina (liotironina, T3), todas las acciones que T3 endgena (i.v.) (rara vez se usa)Mezcla de hormonas tiroideas p/personas jvenes.Tx del HIPOTIROIDISMOT3 y T4 sinttica T3 sintticaT4 sintticaLEVOTIROXINALIOTRIX(mezcla)LIOTIRONINAWhat are the main uses of thyroid hormones?They are mainly used as replacement therapy in hypothyroidism.Which is the primary drug used for hypothyroidism?Thyroxine (T4).Why is T3 rarely used?It has a very rapid onset and consequently marked physiological effects. It also has a short half-life.Levotiroxina sdicaFrmaco sinttico (oral, im, iv)Tabletas y polvo liofilizadoAbsorcin oral incompletaPor su semivida larga, los controles son cada seis semanasUsos:HipotiroidismoComa mixedematosoCancer de tiroides con supresin de TSH

30Coma mixedematosoTx urgente: una dosis de 200 a 500 mcg IV; segundo da, 100 a 300 mcg IV; despus, dosis menores hasta q tolere va oral

Hipotermia (75%) y coma, hipoglicemia, bradicardia e hipotensin, atona gastrointestinal,Precipitantes: infecciones, apoplejias e ICCUrgencia medica con alto ndice de mortalidad

31Liotironina sodica L-T3Usos:Hipotiroidismo (adquirido y congnito)Precoma y coma mixedematosoBocio simpleInicio de accin rpido.Contraindicaciones: insuficiencia adrenal, hipertensin descontrolada Categora A en el embarazo.RAF: arritmias, sudoracin, cefalea32Exceso en la secrecin de hormonas tiroideas.La enf de Graves (60-90% de casos). Aumento en la produccin de hormonas tiroideas, Puede acompaarse de bocio. Anticuerpos que se unen a receptores TSH y los activan.

Metablismo elevadoExcesiva produccin de calor (sudoracin, intolerancia al calor).Prdida de peso a pesar del aumento del apetito y de la ingesta de comidaDebilidad desgaste muscularProblemas cardiovasculares- palpitaciones.Aumento en el estado de alerta- irritable, tenso, anxiosoSignos oculares: exofalmos (usualmente en enf. de Graves).

Hipertiroidismo (tirotoxicosis)

33Tionamidas(tiureas o antitiroideos)ISTOPO RADIOACTIVODosis altas de yodo 131IPROPILTIURACILOMETIMAZOLYODURO DE POTASIOFrmacos tiles en el tratamiento del hipertiroidismoHow is hyperthyroidism treated?With the use of anti-thyroid drugs, therapeutic radioiodine or partial thyroidectomy. What is the treatment of choice for hyperthyroidism?It depends on the age, presence of pregnancy, surgical risk of the patient and the size, severity, duration and pathophysiology of the hyperthyroidism.34Proceso AfectadoInhibidoresTransporte activo de YodoPerclorato, tiozanato, pertecnetatoYodacin de TiroglobulinaTionamidas: propiltiouracilo metimazol, carbomazo.TiocinatoDerivados de anilina: sulfonamidasyodoReacciones de AcoplamientoTionamidas, Sulfonamidas y todos los inhibidores de la yodacinLiberacin de la hormonaSales de Litio, YodoDesyodacin periferica de YodotironinaDerivados del Tiouracilo, AmiodaronaDesactivacin o excrecin de la hormona (frmacos que interfieren por su metabolismo heptico)Inductores de enzimas hepticas: fenobarbital, rifampizina, carbamazepina, fenitoinaAccin HormonalAnlogos de la hormona, amiodarona, fenitona, colestiraminaCompuestos antitiroideosMetimazol y propiltiuracilo (antitiroideos), mecanismo de accinInhiben la formacin de hormonas :interferir con la incorporacin del yodo a los residuos de la tiroglobulina ( sistema oxidativo de peroxidasa , que transforma al ion yoduro en yodo elemental, evitando la yodacin de la tirosina

What are the uses for the thioamides?They are first line therapy for hyperthyroidism.What are the names of the two thioamides used in therapy?Methimazole and propylthiouracil.Why is methimazole the drug of choice among the thioamides?It has a longer half-life than propylthiouracil and thus can be used once a day.What is the mechanism of action of the thioamides?They act through multiple mechanisms. The major action is to prevent hormone synthesis by inhibiting the thyroid peroxidase-catalyzed reactions to block iodine organification. In addition they block coupling of the iodotyrosines.36Antitiroideos, otros efectos Tambin tienen efectos inmunosupresores: p.ej., inducen apoptosis en linfocitos intratiroideos.

Efecto benfico en pacientes con tiroiditis autoinmune (enf. de Graves)

Propiltiuracilo reduce la conversin (desyodacin) de T4 a T3 en tejidos perifricostil en tirotoxicosis y tormenta tiroidea

What are the uses for the thioamides?They are first line therapy for hyperthyroidism.What are the names of the two thioamides used in therapy?Methimazole and propylthiouracil.Why is methimazole the drug of choice among the thioamides?It has a longer half-life than propylthiouracil and thus can be used once a day.What is the mechanism of action of the thioamides?They act through multiple mechanisms. The major action is to prevent hormone synthesis by inhibiting the thyroid peroxidase-catalyzed reactions to block iodine organification. In addition they block coupling of the iodotyrosines.37UsosHipertiroidismo (tirotoxicosis)Enfermedad de GravesTormenta tiroidea (liberacin masiva de hormonas tiroideas)

Otros: p/aminorar el hipertiroidismo en la preparacin paratiroidectoma parcialterapia con yodo-131.Contraindicaciones: lactacin, embarazo

Hipertiroidismo38Hipertiroidismo, potenciacin de catecolaminas: La hiperactividad de tiroides se asemeja a la sobreactividad del sistema nervioso simptico, pero no cursan con catecolaminas.Posible receptores beta o aumento de su sensibilidad; reflejados en la actividad cardiovascular, retardo y retraccin de los prpados, temblor sudoracin excesiva, ansiedad y nerviosismo.

39Erupciones cutneas pruriginosas (el ms frecuente), resolver con antihistmnicos mientras se continua el Tx, artralgias y molestias gastrointestinales.

Grave: agranulositosis (