Sesion de Caso Clinico: Agranulocitosis y Antitiroideos

AgranulocitosisAgranulocitosis

por antitiroideospor antitiroideos

Ana Romero Lluch

Elena Navarro González

07 de Febrero de 2013

Mujer de 53 años

� Remitida a CEVR por Hipertiroidismo.

� AF: Hermana hipotiroidea. 2 hijas con Bocio.

� AP:• No alergias ni hábitos tóxicos.

• Insuficiencia venosa.

• Tratamiento: Daflon y Menaven

Mayo-2012

Enfermedad actual

� Cuadro de un mes de evolución:• Pérdida de 8 kg.

• Temblor, nerviosismo.

• Astenia, disnea y edemas en MMII.

• Alternancia de calor-frío.

� Exploración:• Peso 68 Kg. IMC24,7

Kg/m2

• FC 114 lpm. TA142/72 mmHg

• Bocio simétrico, elástico, tamaño pequeño.

• Piel caliente. Sudoración.

• Ojos normales.

� TSH 0,01 mcU/mL

� T4 libre: > 7,77

� Anticuerpos Anti-TSH: 17 U/L

� Leucocitos de 3,26 x 109/L VN [3,8-11,5]

� Neutrófilos: 1,74 x 109/L VN[2,5-7,5]

Hipertiroidismo por Bocio Difuso Tóxico

� Propanolol 10 mg cada 8 horas.

� Metimazol (tiamazol) 5 mg, 2-2-2.

� Cita en 6 semanas.

� 20 días después consulta en URGENCIAS por cuadro de 15 días de evolución:

Junio-2012

40º

� MID inmovilizado con férula por esguince de tobillo.

Ingreso en MI

� Analítica:• Leucocitos: 0,64 x 109/L

•• NeutrNeutróófilos: 0filos: 0

• Linfocitos 0,59 x 109/L

• Hb 10,4 g/dL

• TSH 0,19 mcU/mL ↓

• T4 libre 0,82 ng/dL ↓

• T3 libre 4,59 pg/mL ↑

� Se suspende Tiamazol.

� G-CSF (Neupogen®)

60 MU/mL sc/ día.

� Antibioterapia amplio espectro.

� Propanolol 10 mg/8 horas.

� Prednisona 60 mg cada 24 horas.

Evolución9-7-12: Alta MI:

• T4 libre 2,8 ng/dL

• TSH 0,01 mcU/mL

• Neutrófilos 21,4 x 109/L

17-7-12: Revisión:


• TSH 0,01 mcU/mL

• Neutrófilos 4,3 x 109/L

Clínica hipertiroidismo. 63 Kg

•Propanolol 20 mg 1-1-1

•Prednisona 60 mg

•Se programa I 131

20-7-12: 9 mCi de I131

21-7-12: Lugol 8 gotas/12 horas

02-8-12: Revisión:


• TSH 0,01 mcU/mL

• Neutrófilos 7 x 109/L

Mejoría Clínica. 65 Kg


•Prednisona 45 mg

•Lugol 8 gotas/12 h

09-8-12: Revisión:


• TSH 0,01 mcU/mL

•Propanolol 1-1-1

•Prednisona 30->15 mg

•Suspendido Lugol

Evolución

Agosto de 2012:

TVP MID

29-8-12: Revisión:

•TSH 0,01

• T4 libre > 7,77

•Lugol 8 gotas/12 h

•Se plantea cirugía

Octubre de 2012

Fractura osteoporóticaL2

23-11-12:

Tiroidectomía total

23-8-12: Revisión:


• TSH 0,01 mcU/mL

Clínica hipertiroidismo. 63 Kg


•Prednisona 60 mg

Tiroxina libre (ng/dL)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

mayo

-12ju

lio-12

julio

-12ju

lio-12

julio

-12agost

o-12agost

o-12agost

o-12

septie

mbre

-12

septie

mbre

-12

septie

mbre

-12oct

ubre-12

octubre

-12oct

ubre-12

noviem

bre-12

noviem

bre-12

diciembre

-12

Retirada Lugol Retirada Lugol

Tratamiento definitivo

� 23-11-12: Tiroidectomía total.• Hipocalcemia postquirúrgica. Calcio iv.

• Al alta: Rocaltol 0,25 mcg /12 horas; Mastical 2-2-2; Levotiroxina 100 mcg. Prednisona pauta descendente.

� Retirada paulatina de Rocaltrol y Mastical.

� 03-1-13: TSH 0,62 mcU/mL; T4 libre 1,56 ng/dL.Calcio 10,3 mg/dL. Alta.

• Hipertiroidismo por Bocio Difuso Tóxico (E.

Graves) tratado con antitiroideos, I 131 y

posteriormente cirugía.

• Agranulocitosis por antitiroideos.

• Hipoparatiroidismo postquirúrgico transitorio.

• TVP MID.

• Fractura Osteoporótica de L2.

Agranulocitosis por antitiroideos

� 0,1-0,3% de adultos que toman metimazol (MMI), carbimazol o propiltiouracilo (PTU).

� Prevalencia en niños se estima inferior.

�� MMI:MMI: dosis-dependiente (≥ 30 mg). Muy raramente ocurre con dosis bajas.

�� PTU:PTU: no claramente dependiente de dosis.

� En el 95% de los casos ocurre en los 100 primeros días del tratamiento (4 meses)

� Más en pacientes mayores.

� Efecto adverso severo, a veces letal.

Neutropenia /Agranulocitosis

�� NeutropeniaNeutropenia: : • < 1500/μL

• <1000 /μL: ↑Riesgo de infección.

• <500 /μL: Clínicamente significativas.

�� AgranulocitosisAgranulocitosis: : • Ausencia de granulocitos

• Utilizado cuando los nieveles de Neutrófilos están severamente descendidos (< 100, < 200, < 500/ μL)

Patogénesis

1.1. DestrucciDestruccióón de Neutrn de Neutróófilos inmunofilos inmuno--mediada:mediada:

� Antitiroideo actúa como hapteno.

� Induce la formación de Ac antineutrófilos.

� Si la droga no está presente el complejo Ac no se activa.

2.2. InhibiciInhibicióón de la n de la granulopoyesisgranulopoyesis en la Men la Méédula dula ÓÓsea.sea.

¿Cúando sospecharla?

� En paciente en tratamiento con Antitiroideos:• Fiebre

• Ulceraciones bucales/gingivitis.

• Amigdalitis/Faringitis.

� Realizar hemograma:• Recuento diferencial de leucocitos.

• No debería existir anemia ni plaquetopenia.

Tratamiento

1.1. Suspender antitiroideos:Suspender antitiroideos:� Independientemente de si es sintomática o no.

� Suele resolverse en 1-3 semanas.

2.2. Tratamiento infecciTratamiento infeccióón asociada:n asociada:� Hemocultivo (fiebre), urocultivo, esputo, Rx…

� Antibioterapia de amplio espectro.

� Factores pronósticos: edad avanzada, sepsis, fracaso renal.

Tratamiento

3.3. Factor estimulante de colonias Factor estimulante de colonias granulocgranulocííticasticas(G(G--CSF): CSF): FilgastrimFilgastrim ((NeupogenNeupogen ®®))� 5 μg/Kg peso sc.

� Suspender cuando la cifra de Leucocitos > 10.000/ μL

� Se recomienda aunque la evidencia no es clara (Grado 1C):

• Disminuye el tiempo de recuperación

• Disminuye el uso de Antibióticos.

• Disminuye el tiempo de hospitalización.

Guía ATA/AACE Hipertiroidismo

Alertar al paciente de

efectos adversos de

antitiroideos. Acudir al

médico ante datos de

alarma.

Hemograma y perfil hepático antes de

iniciar tratamiento.

SUSPENDER SI DATOS SUGESTIVOS DE

AGRANULOCITOSIS O DAÑO HEPÁTICO

• Si Neutrófilos < 500/mm3

•↑ Transaminasas > 5 veces VN

CONTRAINDICACIÓN

1/+00 2/+00

Guía ATA/AACE Hipertiroidismo

Recuento Leucocitos

en periodos

febriles/faringitis. No

se recomienda la

monitorización de

Leucocitos.1/+00

Frecuencia muy baja: 0,2-0,5% de los casos. No justifica monitorización.

Otros efectos adversos de Tionamidas

�� Comunes:Comunes: prurito, rash, urticaria, artralgias, artritis, alteraciones del gusto, náuseas/vómitos

�� VasculitisVasculitis ANCA +ANCA + (más con PTU).

�� HepatotoxicidadHepatotoxicidad:: raro (+ con PTU). 0.1-0.2%• 1/3 pacientes tratados con PTU elevan

transitoriamente transaminasas.

• Fallo hepático. Vigilar dolor abdominal, ictericia, coluria, naúseas…

� Pancreatitis (MMI): muy raro

Manejo del hipertiroidismo

PLANTEAR PRECOZMENTE TRATAMIENTO

DEFINITIVO CON YODO RADIACTIVO O

CIRUGÍA


�� BetabloqueantesBetabloqueantes: : • Propanolol 10-40 mg/6-8 h. Bloquea débilmente

la conversión de T4 a T3.

�� Esteroides:Esteroides:• Dexametasona: 2-8 mg/día: inhibe la secreción

glandular de H.Tiroidea, inhibe conversión periférica de T4 a T3, efecto inmunodepresor.

• Prednisona: 30-60 mg/día.


�� Litio:Litio:• Inhibe secreción hormonal.

• Dosis 300-450 mg/8 horas.

• Mantener concentración sérica de 1mEq/l.

�� Yodo y fYodo y fáármacos yodados: rmacos yodados: • Inhiben liberación hormonal. Efecto rápido.

• Su efecto desaparece rápidamente al suspenderlos (depósitos completos).

• Disminuye la captación de Yodo radiactivo.

• A largo plazo pierde eficacia (escape de yodo).


�� Yodo y fYodo y fáármacos yodados:rmacos yodados:

•• SoluciSolucióón de n de LugolLugol FMFM (contiene yodo + yoduro potásico). 1 gota= 6 mg.

• Dosis suficiente: 5-10 mg/día

• Se emplean 2-6 gotas/8 horas. Hasta 5-10 gotas/8 horas.

•• Yoduro potYoduro potáásico FMsico FM

Conclusiones

� La agranulocitosis es un efecto secundario raro de los antitiroideos pero potencialmente letal.

� Debemos alertar a los pacientes de los síntomas sugestivos.

� Los antitiroideos se deben suspender precozmente ante la sospecha diagnóstica y realizar un recuento de leucocitos.

� Plantear tratamiento definitivo del hipertiroidismo.

Bibliografía

• Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: Management

Guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid. 2011

� Andersohn F et al. Systematic Review: Agranulocytosis Induced by Nonchemotherapy Drugs. Ann Intern Med. 2007;146:657-665.

� Mutharasan P et al. Case report: Delayed antithyroid drug-induced

agranulocitosis. Endocrine Practice. Vol 18.Num 4. July 2012.

� Cooper D.S. Antithiroid drugs. N Engl J Med 2005;352:905-17.

� Up to Date: Drug-induced neutropenia and agranulocytosis. Dic 12.

� Up to Date: Pharmacology and toxicity of thionamides. Dic 12.

� Up to Date: Thionamides in the treatment of Graves' disease. Dic 12.

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