Fármacos Anti-Reumatoideos y Embarazo

Alejandro Paredes C.Residente 3º año Medicina InternaUniversidad de La FronteraRotación Reumatología

Temuco, Diciembre 30, 2010.

Introducción Artritis reumatoide (AR) afecta a las mujeres dos veces más que

los hombres.

Incidencia de la enfermedad aumenta entre los 18 y 85 años.

Aumento de proporción de embarazos en pacientes AR.

Necesidad de régimen terapéutico que induzca remisión o mantenga las mejoras obtenidos, y que sea compatible con el embarazo.

Limitación en el arsenal farmacológico.

Remisión completa y embarazo: <20% Necesidad de tratamiento en 40-50% de los casos.

Planificación del embarazo Dos escenarios clínicos:

› Paciente con AR temprana , activa (erosiva)en la necesidad de un control efectivo de la enfermedad.

› Paciente con enfermedad establecida.Remisión con estabilidad o enfermedad activa que requiere ajustes de terapia.

Uso de monoterapias o terapias combinadas?

Ciertos medicamentos deben ser retirados antes de que la paciente queda embarazada.

Objetivo de la terapia en pacientes con AR es inducir la remisióno la mejora sustancial de la actividad de la enfermedad mediante el uso de la mayoría de las terapias eficaces disponibles.

Lograda la estabilidad y mejora, el tratamiento debe ser cambiado para incluir sólo drogas compatibles con el embarazo.

Drogas incompatibles con el embarazo

Metotrexato Exposición en primer trimestre(incremento de riesgo):

- Malformaciones congénitas en SNC- Alteración en osificación craneal, extremidades y paladar- Retardo del crecimeinto en humanos y animales

Derivado metil de aminopterina , antagonista folato.

Metabolito activo permance en las celúlas o tejidos por varios meses.

Período de mayor riesgo: entre las 5 y 8 semanas de gestación (reportes en <5 y sobre las 11 semanas).

Síndrome fetal de la aminopterina.

No existe dosis con umbral de riesgo definitiva.

Tratamiento previo con metotrexato no tiene efectos nocivos sobre lalos resultados posteriores del embarazo.

Recomendaciones MTX está contraindicado en

el embarazo.

Suspender 3 meses antes de la concepción.

Mujeres deben esperar al menos un ciclo menstrual después de la interrupupción antes de intentar quedar embarazada.

Ácido fólico se debe continuar en la pre y postconcepción.

Leflunomida Categoría X por FDA: Teratógeno probado

Inhibe la síntesis de novo de pirimidina en linfocitos activados.

Los estudios en animales demostraron un mayor riesgode embriotoxicidad y teratogenicidad. 

Estudio realizado por la Organización de Especialistas en Información de Teratología, no mostró aumento en la tasa de defectos congénitos.

Ligero aumento de la prematuridad se observó en los niños cuyas madres fueron expuestas a la Leflunomida.

Leflunomida Falta de evidencias respecto a la

seguridad en humanos.

Descartar embarazo antes de iniciar tratamiento

Uso de método anticonceptivo eficaz durante tratamiento.

t1/2 larga del metabolito activo suspensión 2 años antes de planificar un embarazo .

Uso de colestiramina disminuye niveles en sangre del metabolito activo cuando un embarazo es planeado o en caso de embarazo accidental durante el tratamiento.

Biológicos ABATACEPT

RITUXIMAB

Reservados en caso de escasa respuesta a DMARDs y antiTNF.

Modular selectivo de la coestimulación que inhibe las células T

Uso en monoterapia o combinado con Metotrexato.

Estudios en animales en dosis elevadas no han demostrado riesgo de malformaciones.

Suspensión 10 semanas antes de planificar embarazo.

Anticuerpo monoclonal que depleta a las células B de IgG1.

Al igual que el Abatacept, atraviesan la placenta.

Recuperación espontánea de células B se produce 6 meses postparto.

Riesgo poco claro por exposición durante 1° trimestre.

Suspensión 1 año antes de planificar embarazo.

Fármacos permitidos hasta la concepción

Inhibidores del TNF Infliximab, Adalimumab, Etanercept.

Paso transplacentario principalmente a partir del 2° trimestre del embarazo.

Estudios realizados por el grupo OTIS mostró similares tasas de aborto y malformaciones en mujeres embarazadas expuestas y no expuestas.

Parto prematuro y bajo peso al nacer fueron significativamente más frecuentes en pacientes con AR que en controles sin AR, independientemente de la exposición.

Las malformaciones congénitas después de la exposición a infliximab y etanercept se han reportado .

Recomendaciones Ni los estudios en animales ni prospectivos en humanos, han

demostrado aumento en la tasa de resultados adversos post exposición a los inhibidores de TNF durante el embarazo.

Se pueden continuar hasta la pérdida de menstruación o después de una prueba de embarazo positiva.

Debido a la experiencia muy limitada de tratamiento durante todo el embarazo y la falta de conocimiento sobre los posibles efectos a largo plazo en niños expuestos, los inhibidores de TNF se deben suspender lo más pronto en cuanto el embarazo es reconocido.

Bifosfonatos Prescripción frecuente en mujeres con AR usuarias de

corticoides para prevenir y tratar la osteoporosis.

Vida media de hasta 10 años.

Atraviesa la placenta y se acumula en los huesos del feto.

Estudios en ratas Disminución del crecimiento óseo y peso al nacer.

En humanos el riesgo de aborto, defectos o retraso en el crecimiento no aumentaron con la exposición a bifosfonatos.

Recomendaciones Limitada evidencia no muestra un

significativo mayor riesgo de anomalías congénitas.

Administrados por vía parenteral durante el embarazo puede dar lugar a hipocalcemia en el recién nacido.

Hipocalcemia no se producen en expuestos a los bifosfonatos vía oral.

Falta de datos a largo plazo en niños expuestos a los bifosfonatos en el útero se aconseja su interrupción al inicio del embarazo.

DMARDs compatibles con el embarazo

Una vez que la mejoría y estabilidad se han alcanzado, se debe cambiar a DMARDs que son seguros durante el embarazo.

40-50% de las embarazadas requerirán manejo farmacológico.

Uso en monoterapia o asociado a bajas dosis de corticoides.

Eficacia de la mayoría de DMARDs clásicos no se evidencia hasta después de 3-6 meses de uso.

Para pacientes que interrumpen todos los medicamentos, sólo prednisona, AINEs y analgésicos permanecen como opciones terapéuticas en caso de recaída.

Cloroquina e Hidroxicloroquina Medicamentos considerados seguros para el feto.

Estudios prospectivos con cloroquina 250 mg al día o hidroxicloroquina 200-400 mg al día durante el primer trimestre, nomostraron aumento en malformaciones congénitas, cardíacas otrastornos de la conducción.

Hidroxicloroquina no se ha asociado con malformaciones congénitas, ni se han producido a largo plazo alteraciones visuales, auditivas, del crecimiento o desarrollo ni alteraciones mentales en niños estudiados después de la exposición in útero.

Utilizar de preferencia hidroxicloroquina pues sus efectos han sido más estudiados, y porque se encuentra en niveles más bajos en el tejido de la madre que la cloroquina.

Sulfasalazina Pertenece al grupo de los antagonistas del ácido fólico, aumenta

2 a 3 veces la tasa de fisuras orales y anomalías cardiovasculares.

Uso de agentes multivitamínicos que contengan ácido fólico disminuye claramente los efectos adversos.

Estudios principalmente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

Reportes aislados de deterioro de la hematopoyesis.

Sulfasalazina en dosis de 2 g por día se puede administrar durante todo el embarazo, pero requiere de suplementos de ácido fólico.

Azatioprina Azatioprina y ciclosporina no se utilizan como fármacos de

primera línea en AR, ya sea como monoterapia ni en combinación.

Estudios principalmente en pacientes trasplantadas.

Estudios que demuestran alteraciones congénitas presentan bajo número de pacientes.

Puede ser utilizado en todas las etapas del embarazo.

Dosis diaria de la azatioprina no debe exceder de 2 mg / kg debido al riesgo de depresión de la hematopoyesis.

Ciclosporina Tasa observada de malformaciones congénitas es del 3%, no excediendo

la reportada en la población general.

No existe aumento en la tasa de mortalidad neonatal o anomalías congénitas en expuestos a ciclosporina.

Ciclosporina a dosis de 2.5-5.0 mg / kg por día puede ser dado durante todo el embarazo.

Otras drogas compatibles con el embarazo

Corticoesteroides Influencia de los corticoesteroides en el crecimiento intrauterino es

objeto de controversia.

Prednisona 5-15 mg al día durante todo el embarazo no se asocia a exceso de bajo peso al nacer o pequeños para la edad gestacional.

Tratamiento prolongado en dosis mayor de 15 mg al día, aumenta el riesgo de infección intrauterina y parto prematuro.

Exposición el primer trimestre se ha asociado con un riesgo moderadamente aumentado en relación de fisuras orales.

Se pueden administrar por vía oral o intraarticular durante todo el embarazo, idealmente en las menores dosis efectivas posibles.

AINEs Pueden reducir la fertilidad mediante la inhibición de la

ciclooxigenasa, enzimas que son necesarias para la ruptura del folículo.

Pacientes que sufren de infertilidad deben suspender los AINEs.

Potencial de los AINES, incluyendo la aspirina, para inducir defectos congénitos después de la exposición en el primer trimestre es un tema de debate.

Algunos estudios han encontrado un mayor riesgo de defectos septales cardiacos y gastrosquisis.

AINEs Inhibición de la síntesis de prostaglandinas pueden causar

importantes efectos adversos fetales durante el 2° y 3° trimestre.

Constricción o cierre prematuro del ductus arterioso fetal es un riesgo asociado con el uso de todos los AINE, y podría conducir a hipertensión pulmonar.

Desarrollo de oligohidramnios se ha demostrado que es dosis-dependiente, pero reversible dentro de 1 semana.

Aquellos con una vida media corta pueden continuarse hasta la semana 32 de gestación.

Uso intermitente de AINE en la dosis efectiva más baja reduce el riesgo de efectos adversos fetales.

Manejo de la exposición inadvertida

Uso de anticonceptivos no siempre es seguido por una proporción importante de pacientes.

Información sobre la dosis exacta y tiempo de exposición durante la gestación revela si la droga se ha tomado en dosis críticas y en una fase de desarrollo durante el cual el embrión es susceptible a daños.

Control ecográfico seriado prenatal (semanas 11-12 y18-20) por especialistas con experiencia o en un centro especializado en medicina fetal en búsqueda de malformaciones.

Aberración cromosómica del feto pueden ser examinados por amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas.

Tratamiento de las crisis Artritis aguda se presenta en aproximadamente un 10-25% de las

mujeres con AR en algún momento del embarazo.

En compromiso mono u oligoarticular, los esteroides intraarticularespueden proporcionar un alivio rápido y duradero.

Cursos cortos de prednisona (ej.> 20 mg al día) con reducción gradual durante 2-3 semanas puede ser igualmente eficaz.

Otras opciones: Paracetamol, AINEs (hasta la semana 32°) o bajas dosis de corticosteroides orales durante un período prolongado.

Puntos claves Pacientes con artritis reumatoide que planeen quedar

embarazadas, requieren la mejora sustancial de la actividad de la enfermedad mediante el uso de la terapia más eficaz disponible.

Teratógenos potenciales que no han probado ser seguros para el feto, incluyendo el metotrexato, leflunomida, abatacept y rituximab debe interrumpirse antes del embarazo.

Una vez que el embarazo es reconocido, la retirada de los inhibidores del TNF y bisfosfonatos se recomienda, debido a la falta de datos sobre los efectos a largo plazo.

Puntos claves Cloroquina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina y

ciclosporina pueden ser utilizado durante todo el embarazo, aunque muchos pacientes suspenden todos los DMARDs.

La exposición accidental a fármacos con potencial fetotóxico no es una indicación absoluta para la interrupción del embarazo, y la decisión debe basarse en una evaluación cuidadosa del riesgo para el feto.

Brotes de la enfermedad pueden ser tratados eficazmente con corticoides intraarticulares u oral, otras opciones incluyen analgésicos y AINEs.

Conclusiones Deseo de tener hijos o la presencia de embarazo limita las

opciones de tratamiento farmacológico de una mujer con AR.

Exclusión de varios fármacos debido a teratogenicidad y ausencia de seguridad probada para el feto.

Agentes antipalúdicos, sulfasalazina, azatioprina , ciclosporina, corticoides y acetaminofeno son compatibles con el embarazo.

AINEs pueden administrarse de forma segura hasta la semana 32 de gestación.

La terapia debe ser adaptada a cada paciente de acuerdo a actividad de la enfermedad.

Fármacos Anti-Reumatoideos y Embarazo

Alejandro Paredes C.Residente 3º año Medicina InternaUniversidad de La FronteraRotación Reumatología

Temuco, Diciembre 30, 2010.