PRINCIPIOS BASICOS DE FARMACOLOGIA EN ANESTESIARealizado por: Dra. Marinela RiccobonoResidente 2 ao AnestesiologiaHVCJunio 2007

Farmacocinetica lo que el organismo le hace a la droga Cambios que sufre la droga al entrar en contacto con el organismo

FarmacocineticaComprende: Absorcin Distribucin Eliminacin

Efecto Farmacolgico:Es necesario alcanzar una concentracin adecuada en el sitio de accin

La concetracin depende de:DosisMagnitud y tasa de absorcinDistribucinUnion a los tejidosBiotransfromacin Eliminacin

Membranas BiolgicasCaracasteristicas de un Farmaco

Tamao o peso molecularFormaGrado de ionizacin (carga elctrica)Liposolubilidad (capacidad de disolverse en las grasas).

Una sustancia pequea, poco ionizada y muy liposoluble atraviesa rpidamente las membranas celulares.

La Menbrana Celular:Doble capa lipidica anfipaticaCarbohidratos hacia el interior (fase hidrofoba)Cabezas al exterior (fase hidrofila)BARRERA COMUN PARA QUE UN MEDICAMENTO ENTRE A LA CELULA

Lipidos: flexibilidad, movilidad, impermeabilidad a moleculas muy polares.

Proteinas: receptores, blancos y objetivos

Carbohidratos: estructura

Paso a travs de MenbranasMecanismos: Pasivos y ActivosPasivos:Difusin simple contra un gradiente de concentracin. Depende de:Coeficiente de particin lipido/agua: a mayor coeficiente > [ ] del medicamento en la membrana Difusin mas rapidaTamao:

Activos: (neuronas, plexo coroides, tubulos renales, hepatocitos)SelectividadNecesita energiaInhibicin competitvasaturabilidadDesplazamiento contra un gradiente electroquimico

Vias de Administracin

Enteral ParenteralOtrasOralSublingualRectal EndovenosaIntramuscularSubcutaneaInhalatoriaIntranasalIntratecalTopicaTransdermica

Via Oral:1 fase de desintegracin, 2 fase de absorcinEconmica, mas inocuaDestruccin por enzimas o pHNo ionizados se absorben mas rpidoVelocidad de absorcin en intestino es > estomagoCubiertas entericas: evita disolucin en el contenido acido gastrico

Sublingual:Debe ser liposoluble y no ionizado para que se distribuya.Venas de la boca drenan en cava superior: se omite el paso por higado.

Rectal:Paciente inconsciente, vomitos, nios50% del frmaco esquiva metabolismo de 1 paso. Absorcin es incompleta. Requiere dosis mayores.

Endovenosa:Via rpidaSe alcanza [ ] deseable del medicamentoEfectos muy rpidosLlega directamente al torrente sanguineo y tejidos.Precausin con Velocidad de infusion por efectos Colaterales inmediatos. Subcutanea:Se reserva para productos no irritantes de tejidosLa absorcin es lenta y constante, efecto sostenido.

Intramuscular:Acuosos vs. oleososDepende del sitio de inyeccion y del flujo sanguineo. Intraarterial:No tiene valor terapeutico aprobado. Se usa con fines diagnsticos.

Intratecal/Intraraquidea: Se usa cuando se desea obtener un efecto directo sobre las meninges.

Inhalatoria:Para frmacos gaseoso o vaporesSe absorben por epitelio pulmonar y mucosa de vias Respiraotrias Sup. Es una via rpida (gran area de superficie)La dosificacin no es exacta, irritantes.

Tpica: Efectos locales, es rpida, pueden presentarse efectos secundarios inmediatos.

Piel (barrera): los frmacos o sustancias liposolubles penetran con facilidad. Ej: insecticidas.

Trasnsdermica: Innovacin , parches.Son de liberacin controlada a la circulacinSus efectos variaran segun el Estado e la piel, la irrigacin.

AbsorcinRapidez y grado con que un Farmaco sale de su sitio de administracin Factores que la modifican:Solubilidad: acuosos vs. oleosos, solidos o suspensiones.Concentracin del medicamentoFlujo sanguineo en el sitio de absorcin: masaje, calor local, flujo sanguineo alto ( ); uso de vasoconstrictores ( ) Area de superficie absorbente: grandes mas rpido.

DistribucinFarmaco Absorbido o por VETorrenteSanquineoLqiuidos intersticial y celular

Factores que modifican la Distribucin de un Farmaco: 1. Flujo sanguineo y GC. Reciben 1: Higado, rin, Cerebro y corazn . Musculo, piel, visceras y Grasa es mas lento.

2. Permeabilidad capilar: Epitelio capilar muy permeable, la Difusin es muy rpida. Proteinas plasmaticas: MB con poros (higado, bazo) se Atraviesa con mas facilidad que MB sin poros (cerebro)

Moleculas liposolubles no Ionizadas: penetran por difusin. Drogas hidrofobicas se distribuyen a travs de las menbranas con gran facilidad a diferencia de las hidrofilicas.

3. Union de Proteinas a Membranas:Agentes unidos extensamente tendran acceso limitado a los sitios de accin, se metabolizan y elimina con lentitud.

Los acidos se unen a la AlbuminaLos alcalinos se unen a la 1 glucoproteinacidaSon procesos reversibles.Solo la fraccin libre es activa.

Acumulacin de Farmacos en los TejidosConstituyen un Depsito que prolonga su accin.Caracteristico de frmacos muy liposolubles.Un frmaco de accin rpida (muy liposoluble) Puede convertirse en un frmaco de accin prolongada cuando se llenan los sitios de deposito, la culminacin del efecto dependera de la Biotransfromacin y Excrecin.

Pueden acumularse en: Tejido graso, hueso, Musculo, espacios transcelulares (GI).La Grasa es un deposito estable. (flujo sanguineo lento).

Biotransformacin (BT)Es la transformacin del frmaco o droga en metabolitos mas hidrofilos. (polares, inactivos) (Metabolismo) Escencial para el cese de la actividad biolgica y Eliminacin.Se pueden obtener metabolitos Activos o con propiedades toxicas.

Metabolismo de 1 paso

Fases de BTFase I:BiosintesisSe introduce un grupo funcional del frmaco original.Culmina en la perdida de la actividad Farmacolgica

Fase IIReacciones de ConjugacinCulminan en la formacin de un enlace covalente entre un grupo funcional en el compuesto original y por otro lado acido glucoronico, sulfato, glutation, aa o acetato. Los conjugados son inactivos y se excretan por orina y heces.

Sitios de BT:Higado >>, rin, GI, piel y pulmones. Sistemas enzimticos de la fase I estan en el reticulo endoplasmicoFase II son citoslico.

Sistema del Citocromo P 450

Principal catalizador de las reacciones de BT de medicamentos. Reacciones de Oxidacin y reduccion. Enzimas: proteinas de Menbrana con hem, NADPH citocromo P 450. Existen muchas familias. La C4P3A4 interviene en la BT de casi todos los frmacos.

Reacciones de Conjugacin

Glucoronidacin: La mas importante, UDP glucoronositransferasa. Metabolitos mas hidrosolubles, Eliminacin mas rpida. Sulfacin: sulfotransferasas citoslicas. Acetilacin: N-acetil- trasnferasa. Metabolitos menos hidrosolubles, prolonga Eliminacin.

Factores que modifican la BTInduccin del Sistema citocromo P450: disminuye la actividad del frmaco

Inhibicin del Sistema citocromo P450: aumenta los niveles del frmaco original, prolonga los efectos, promueve incidencia de intoxicacin.

Polimorfismo gentico: diferencias geneticas entre individuos para metabilizar un frmaco. Clasifica a las personas en metabolizadores rpidos o lentos. El mas importante es el de la Acetilacin.

Enfermedades: Funcin hepatica, la Disminucin genera intensificacin de la Respuesta Farmacolgica.

Edad y sexo: neonatos es mas lento, envejecimeinto capacidad Metablica global es menor. Mujeres menor Oxidacin.

Interacciones medicamentosas: Competencia aminora BT del menos afin; Induccin Metablica: aumenta la Eliminacin y el efecto, Inhibicin.

Eliminacin

Capacidad del organismo para depurar o elimninar un frmaco o sustancia . El equilibrio dinamico se logra cuando la tasa de depuracin es igual a la de administracin.

Formas de Eliminacion de un frmaco:InalteradoMetabolitos

Vias de Eliminacin:RenalHepaticaPulmonarSudor, lagrimas, leche materna, saliva.

Eliminacin Renal: Es las mas importante.Requiere procesos de: filtracin glomerular (20%), secrecin tubular activa y resorcin tubular pasiva.Al filtrado glomerular se le agrega por secrecin aniones y cationes.Las formas no Ionizadas de acidos y bases debiles sufren resorcin pasiva. La acidificacin u alcalinizacin de la orina modifica la Eliminacin de los frmacos. Farmacos muy liposolubles no tienen depuracin renal.

Eliminacin Hepatica

No es su funcin principal. Depende de el flujo sanguineo, de la capacidad intrnseca del rgano, del grado de union a proteinas y del indice de extraccin hepatica. Los frmacos se Clasifican segun su indice de extraccin: alta, media o baja.

Cinetica de Eliminacin1 Orden:Fraccin constante por Unidad de Tiempo. Dependiente de la Cp.

Orden Cero:Cantidad constante por unidad de Tiempo. Cuando se saturan los Mecanismos de Eliminacion. Independiente de la Cp. Velocidad Ctte.

Cinetica de 1er Orden Cinetica de Orden Cero

Volumen de DistribucinRelaciona la cantidad de frmaco en el organismo con la [ ] que se presenta en sangre o plasma.Varia segun el grado de union a proteinas, edad, sexo, composicin corporal.Se puede considerar como una dilucion

Vd = cantidad de frmaco en cuerpo/Cp

Si Cp es baja el Vd sera altoSi la Cp es baja el Vd sera bajo.

Modelos Farmacocineticos de CompartimientosLos compartimeinto son Modelos imaginarios carecen de realidad fisiolgica UnicompartamentalTodo el frmaco que Llega pasa al compartimeinto central Se distribuye instataneamente en Todo el volumen.Eliminacion de 1er Orden. Compartimiento Central (Vd)DrogaE

Bicompartamental:2 volumenes (central y perifrico) donde se distribuye la drogaCuando alcanza el equilibrio la velocidad de Distribucin disminuye. El V2 tarda mas Tiempo en lograr el equilibrio.Fase de Distribucin y fase de Eliminacion.

Central V1Periferico V2Dosis E

TricompartamentalCentral V1Periferico SuperficialV2Periferico ProfundoV3EDosisSuperficial: equilibrio rpido; Profundo: equilibrio lento. Hay Distribucin entre los Compartimientos.

Vida Media (T ) Es el tiempo que necesita la Cp o la cantidad del frmaco para disminuir a la mitad (50%).Periodo de semivida del frmaco. Cambia en funcin de la depuracin y el Vd.Una Disminucin de el Vd aumenta el T Permite calcular el intervalo adecuado entre dosis.

BiodisponibilidadProporcin de droga que llega a sangre sin modificaciones En el caso de drogas EV la Bd es 100%La Bd cambia cuando el frmaco se administra por via oral, es Absorbido, si es metabolizado por higado o se excreta por bilis.

FarmacodinamiaEstudio de los efectos bioquimicos y fisiolgicos de los frmacos y sus Mecanismos de accin.

Mecanismos de AccinTodos los efectos de los medicamentos son consecuencia de su interaccin con un receptor.

Receptor: Proteina excitable diferenciada a la cual se liga una molecula (frmaco) para iniciar una cascada de eventos que culminan en los efectos del compuesto. Son moleculas dinamicas que se adaptan a su ambiente. El sitio de localizacin mas comun de los receptes es en la membrana citoplasmtica

Interaccin Droga ReceptorSe da por establecimiento de uniones qumicas, elctricas o nucleares entre las partes activas de ambos. Mientras ms fuerte sea la unin ms tiempo persiste el efecto farmacolgico.

Fuerzas de unin:Unin no Covalente: fuerzas dbiles. Puede producirse por : uniones inicas, puentes de Hidrgeno, Uniones de van der Waals y gracias al efecto hidrofbico.Unin Covalente: uniones mediadas por comparticin de electrones entre tomos. Es una unin fuerte, no reversible. Poco comn en farmacologa.

La interaccin DR es reversible por disociacin de ambas partes, de acuerdo con la ley de accin de masasLa union D-R modifica la Funcin Celular alterando los canales ionicos (ionoforos) o modifica las proteinas de union (proteina G)

Cada frmaco tiene 2 propiedades independientes relacionadas con su combinacin con el receptor:

1. Afinidad (tendencia de un frmaco a establecer un complejo o unin estable con el receptor) 2. Eficacia o actividad intrnseca. (describe la eficacia biolgica del complejo D-R)

Un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por un receptor. Un agonista tiene gran eficacia y un antagonista poca.

Agonista: Farmaco que se une a los receptores y produce un efecto. Las diferencias de potencia reflejan diversas afinidades con respecto al receptor.

Agonista Parcial: Farmaco que no causa un efecto maximo aun con concentraciones altas.

Antagonista:Farmaco que se une al receptor pero que no provoca efectos.Competitivos: se unen a receptores en forma reversible, su efecto bloqueador se Interrumpe con altas [ ] de agonista.No competitivos: se unen a R de manera irreversible.

El efecto farmacolgico Resulta de la puesta en marcha de una cascada de reacciones intracelulares iniciadas desde la superficie celular.los efectos intracelulares resultan de la activacin de: - Complejo D-R- Segundos mensajeros- Las modificaciones de los niveles de calcio desempean un papel crtico en estas reacciones

Acciones farmacolgicas no mediadas por receptoresDiurticos osmticos: manitol o el glicerol, que aumentan la eliminacin urinaria porque arrastran molculas de aguaAnticidos: que actan contrarrestando directamente el exceso de cido en el estmago, sin interactuar con receptores de membranaPerturbaciones generales de la membrana celular (los anestsicos voltiles)Interacciones del frmaco con iones o molculas pequeas (como los agentes con afinidad por los metales) Incorporacin del frmaco a una macromolcula (los antimetabolitos).

Curva Dosis Respuestala ordenada o eje de Y (vertical) : intensidad del efecto farmacolgico hasta su mxima expresinla dosis o el logaritmo de la dosis en el eje de X o abscisa o eje horizontal. El incremento de la dosis produce un aumento en la intensidad de la respuesta, hasta un determinado lmite que es el efecto mximo. El efecto mximo (es la meseta de la curva)Al aumentar la dosis despus de la meseta pueden aparecer efectos txicos o la muerte sin aumentar la intensidad de los efectos farmacolgicos.

En la curva se pueden estudiar:1. Inclinacin: Una inclinacin muy vertical: los efectos iniciales y los efectos mximos se pueden obtener con pequeas variaciones de las dosis, refleja facilidad de llegar a niveles txicos con la droga en estudio. una inclinacin cercana a la lnea horizontal: solo se obtendrn variaciones importantes en el efecto con incrementos muy marcados de las dosis, la droga es poco peligrosa, pudiendo dosificarse fcilmente.

2. Variabilidad: Es muy difcil obtener efectos idnticos, con las mismas dosis an en un mismo paciente. Una gran variabilidad en la respuesta refleja la dificultad para obtener efectos regulares y peligrosidad de la droga.

3. Potencia: est determinada por la cantidad de la droga expresada en gr, mg o g, para la obtencin del efecto deseado.

4. Efectos mximos: de utilidad para conocer la dosis que no debe sobrepasarse ya que no ir acompaada de un incremento de los efectos farmacolgicos pero si de efectos txicos.

DOSIS LETAL MEDIA

DOSIS EFECTIVA MEDIA NDICE TERAPEUTICO

Dosis letal 50 (LD50): es la dosis capaz de provocar la muerte del 50% de los animales de laboratorio. Permite saber a toxicidad de una droga Dosis efectiva 50 (ED50) es la dosis que produce los efectos deseados o teraputicos en el 50% de los pacientes.

ndice teraputico: Es la relacin o el cociente entre la LD50 y la ED50.

Es una medida de seguridad en el manejo del frmaco en teraputica clnica.

Un ndice teraputico amplio indica seguridad y manejo sencillo, lo contrario indica peligrosidad.

Margen de seguridad: Es proporcional al nmero de dosis necesarias para que el 50% de la poblacin que las tome muera, es una forma de ajustar los experimentos realizados en animales a humanos.

Resistencia: estado de insensibilidad o sensibilidad disminuida a frmacos que en general producen inhibicin del crecimiento o muerte celular (frecuentemente con antibiticos)

Tolerancia: disminucin gradual del efecto de un frmaco luego de su administracin repetida o crnica, obliga a aumentar la dosis para obtener el efecto inicial. Los mecanismos no son del todo conocidos. Se puede producir:Tolerancia farmacocintica: por aumento de la sntesis de enzimas microsomales hepticas, se ve con administracin crnica de fenobarbital, fenitona. Tolerancia farmacodinmica: o mecanismo de adaptacin celular, intervienen mltiples factores que producen disminucin de los efectos iniciales. Se observa con: morfina.

Tolerancia cruzada : Es el desarrollo de tolerancia para la droga que se est administrando y tambin para otras. Puede ocurrir en los alcohlicos cuando deben recibir anestsicos generales, en muchos casos hay necesidad de aumentar la dosis para obtener los efectos anestsicos.

Taquifilaxis: Es la disminucin de la respuesta a una droga luego de la administracin repetida en cortos perodos de tiempo (forma de tolerancia aguda). Efedrina : Cuando se administra repetidamente en cortos intervalos produce sus efectos con una eficacia decreciente. Hay agotamiento del pool de NA que es desplazado por efedrina

Factores que modifican la accin de las drogas

DOSIS PRESCRITA Cooperacin del paciente , Errores de medicacin DOSIS ADMINISTRADA Ritmo y magnitud de la absorcin , Tamao y composicin corporal , Distribucin en fludos biolgicos , Unin en plasma y tejidos , Ritmo de eliminacin .CONCENTRACIN EN EL SITIO DE ACCIN Variables fisiolgicas , Factores patolgicos , Factores genticos , Interaccin con otros frmacos, Desarrollo de tolerancia INTENSIDAD DE EFECTO Interaccin frmaco-receptor , Estado funcional , Efectos placebo

Referencias: Harman, J.G. et al. Goodman and Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed. Pergamon Press, 1996. New York, U.S.A.Katzung, Bertram G. Farmacologa Bsica y Clnica. 4ta ed. Editorial El Manual Moderno, 1991. Mxico, D.F.Smith, Cedric M. y Alan M. Reynard. Et al. Farmacologa 1era ed. Editorial Mdica Panamericana, 1993. Buenos Aires, Argentina.Richard A. Harvey y col. Pharmacology 2nd edition. Lippincotts. 1997. New Jersey. USA. Ronald D. Miller. Miller Anestesia 6ta edicion. Vol 1. Elsevier. 2005. Madrid Espaa.

Gracias por su paciencia!!!!