[Factor Antihemofílico (Recombinante)]

[Factor Antihemofílico (Recombinante)]

CONTRAINDICACIONES

No utilizar en pacientes que presenten reacciones de hipersensibilidad que pongan en riesgo sus vidas, incluso anafilaxia, a las proteínas de ratones o hámsteres o a otros componentes del producto (manitol, trehalosa, cloruro de sodio, histidina, tris, cloruro de calcio, polisorbato 80 y/o glutatión). (4)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

• Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad, incluso anafilaxia. Los pacientes pueden desarrollar hipersensibilidad a la proteína de ratones o hámsteres, la cual está presente en pequeñas cantidades en el producto. En caso de que ocurran estos síntomas, suspende el tratamiento con ADVATE y administra el tratamiento adecuado. (5.1)

• Puede producirse un desarrollo de anticuerpos neutralizadores de actividad. Si no se alcanzan los niveles esperados de actividad de factor VIII plasmático, o si no se controla el sangrado con una dosis adecuada, realiza una evaluación que mida la concentración de inhibidores de factor VIII. (5.2, 5.3)

REACCIONES ADVERSAS

• Las reacciones adversas graves al medicamento que se reportaron son hipersensibilidad e inhibidores de factor VIII. (6.1)

• Las reacciones adversas al medicamento más comunes que se observaron en más del 5% de los pacientes fueron pirexia, dolor de cabeza, tos, nasofaringitis, artralgia, vómitos, infección de las vías respiratorias superiores, lesiones en las extremidades, congestión nasal y diarrea. (6.1)

Para informar POSIBLES REACCIONES ADVERSAS, comunícate con Baxter Healthcare Corporation al 1-866-888-2472 o FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

• Embarazo: no existen datos en humanos o animales. Utiliza sólo si es absolutamente necesario. (8.1)

• Uso pediátrico: la depuración (por kilogramo de peso corporal) es superior en la población pediátrica. Es posible que se necesite un ajuste de dosis. (8.4)

Consulta la página 17 para obtener INFORMACIÓN SOBRE ASESORAMIENTO A LOS PACIENTES y etiquetado del paciente aprobado por la FDA.

Verificado: 05/2015

DATOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN SOBRE LA PRESCRIPCIÓN

Estos datos destacados no incluyen toda la información necesaria para utilizar ADVATE de manera segura y eficaz. Consulta la información completa sobre la prescripción de ADVATE.

ADVATE [Factor antihemofílico (Recombinante)] Polvo liofilizado para reconstituir para inyección intravenosa

Primera aprobación en EE. UU.: 2003

INDICACIONES Y USO

ADVATE es un factor antihemofílico recombinante indicado para uso en niños y adultos con hemofilia A para:

• El control y la prevención de episodios de sangrado.

• El manejo perioperatorio.

• El tratamiento de profilaxis de rutina para prevenir o reducir la frecuencia de los episodios de sangrado.

ADVATE no está indicado para tratar la enfermedad de von Willebrand. (1)

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Para inyección intravenosa sólo después de reconstituir (2)

Cada vial de ADVATE contiene la cantidad indicada de factor VIII recombinante en unidades internacionales (UI). (2.1)

Control y prevención de episodios de sangrado y manejo perioperatorio (2.1)

• Dosis (UI) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (UI/dL o% de cantidad normal) x 0.5 (UI/kg por UI/dL).

• Determina la frecuencia del tratamiento en función del tipo de episodio de sangrado.

Profilaxis de rutina (2.1)

• 20 a 40 UI por kg cada dos días (3 a 4 veces por semana).

• De forma alternativa, utiliza el régimen de dosificación cada tres días, que tiene como fin mantener los niveles más bajos de FVIII en ≥1%.

FORMAS Y CONCENTRACIONES DE LA DOSIFICACIÓN

ADVATE está disponible como polvo liofilizado en viales de un solo uso que contienen nominalmente 250, 500, 1000, 1500, 2000, 3000 o 4000 UI. (3)

INFORMACIÓN COMPLETA SOBRE LA PRESCRIPCIÓN: CONTENIDO*1 INDICACIONES Y USO2 DOSIFICACIÓN Y

ADMINISTRACIÓN2.1 Dosis2.2 Preparación y reconstitución 2.3 Administración 3 FORMAS Y CONCENTRACIONES

DE LA DOSIFICACIÓN4 CONTRAINDICACIONES5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES5.1 Reacciones de hipersensibilidad5.2 Anticuerpos neutralizadores

5.3 Pruebas de laboratorio de monitoreo

6 REACCIONES ADVERSAS6.1 Experiencia de las pruebas

clínicas6.2 Experiencia posterior a la

comercialización 8 USO EN POBLACIONES

ESPECÍFICAS8.1 Embarazo8.3 Madres lactantes8.4 Uso pediátrico

8.5 Uso geriátrico 11 DESCRIPCIÓN12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA12.1 Mecanismo de acción12.2 Farmacodinámica12.3 Farmacocinética13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA13.1 Carcinogénesis, mutagénesis,

deficiencia de fertilidad13.2 Toxicología y/o farmacología

animal

14 ESTUDIOS CLÍNICOS15 REFERENCIAS16 FORMA DE SUMINISTRO,

ALMACENAMIENTO Y MANEJO17 INFORMACIÓN SOBRE

ASESORAMIENTO A LOS PACIENTES

*Se omiten las secciones o subsecciones de la información completa sobre la prescripción

Tabla 2 Dosificación para el manejo perioperatorio

Tipo de cirugía

Factor VIII Nivel requerido (% del normal o

UI/dl)

Dosificacióna (UI/kg)

Frecuencia de dosificación (en horas)

Duración de la terapia (en días)

Menor Incluyendo extracciones dentales.

60-100 30-50

Dosis única dentro de la hora posterior a la operación. 12-24 (según se necesite para controlar el sangrado)

Dosis única o repetir hasta que se resuelva el sangrado.Se puede considerar una terapia complementaria para procedimientos dentales.

Mayor Cirugía intracranial, intraabdominal, o intratorácica, cirugía de reemplazo articular.

80-120 (antes y después de

la operación)40-60

Una dosis preoperatoria para lograr el 100% de la actividad.Cada 8-24 para mantener la actividad de factor VIII en el rango deseado.(Cada 6 a 24 horas para pacientes menores de 6 años de edad)

Hasta que la curación se complete.

aDosis (UI/kg) = aumento de factor VIII deseado (UI/dL o% del nivel normal) x 0.5 (UI/kg por UI/dL)

Profilaxis de rutina • Utiliza una dosis de 20 a 40 unidades internacionales de factor VIII por kg de peso corporal

cada dos días (3 a 4 veces por semana).• De forma alternativa, utiliza el régimen de dosificación cada tres días, que tiene como fin

mantener los niveles más bajos de FVIII en ≥1%.• Ajusta la dosis en función de la reacción clínica del paciente.1,2

2.2 Preparación y reconstitución Preparación• No retires los viales de ADVATE y del diluyente del envase externo. • Trabaja siempre sobre una superficie limpia y lávate las manos antes de realizar los

procedimientos.• Examina el envase que contiene ADVATE para asegurarte de que no existan daños ni que esté

desprendida la tapa. No lo utilices si la tapa no se encuentra completamente sellada en la ampolla. No retires los viales de ADVATE y del diluyente del envase externo.

Reconstitución1. Deja que el envase de ADVATE alcance la temperatura ambiente.2. Abre el paquete desprendiendo la tapa. Retira ADVATE del empaque y

verifica que la fecha de vencimiento no haya pasado y que la cantidad de unidades de potencia sea la esperada. Inspecciona si los productos con fármacos parenterales tienen decoloración o partículas. El polvo de ADVATE debe ser de color blanco a blanco hueso y el diluyente no debe contener partículas extrañas. No lo utilices si no se cumplen los criterios.

3. Coloca el ADVATE sobre una superficie plana con el vial del diluyente encima (Figura A). El vial del diluyente tiene una banda azul. No retires la tapa azul hasta que se indique en un paso posterior.

4. Sostén con una mano el envase de ADVATE y con la otra presiona firmemente hacia abajo el vial del diluyente hasta que el sistema se rompa y el diluyente fluya dentro del vial de ADVATE (Figura B). No inclines el sistema hasta que se complete la transferencia.

5. Verifica que se complete la transferencia del diluyente. Gira suavemente hasta que el polvo se disuelva por completo (Figura C). No lo agites. No lo refrigeres después de la reconstitución.

2.3 AdministraciónPara inyección intravenosa sólo después de reconstituir.• Inspecciona si los productos con medicamentos parenterales tienen

decoloración o partículas antes de administrarlos. La solución debe tener un aspecto claro e incoloro. De lo contrario, no utilices la solución y notifica a Baxter de inmediato.

• Administra ADVATE a una temperatura ambiente dentro de las 3 horas de la reconstitución. • Utiliza jeringas de plástico con este producto porque las proteínas en él tienden a adherirse a

la superficie de las jeringas de vidrio.

1. Utiliza una técnica aséptica.2. Retira la tapa azul del envase. Conecta la jeringa al sistema (Figura D).

No inyectes aire en el ADVATE.3. Da vuelta el sistema (ahora el vial de concentrado de factor debe estar

encima). Introduce el concentrado de factor en la jeringa jalando el émbolo suavemente hacia atrás (Figura E).

4. Desconecta la jeringa, coloca una aguja adecuada e inyecta por vía intravenosa según las instrucciones. Si un paciente debe recibir más de un sistema ADVATE-BAXJECT III o una combinación de un sistema ADVATE-BAXJECT II y un ADVATE-BAXJECT III, los contenidos se deben introducir en la misma jeringa.

5. Administra ADVATE durante un período de ≤5 minutos (tasa de infusión máxima de 10 mL/min). Determina las pulsaciones antes y durante la administración de ADVATE. Si se produjera un aumento importante de las latidos, en general, reducir la tasa de administración o detener temporalmente la inyección permite que los síntomas desaparezcan con rapidez.

1 INDICACIONES Y USOADVATE [Factor antihemofílico (Recombinante)] es un factor antihemofílico recombinante indicado para uso en niños y adultos con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII) para:• El control y la prevención de episodios de sangrado.• El manejo perioperatorio.• Profilaxis de rutina para prevenir o reducir la frecuencia de los episodios de sangrado.

ADVATE no está indicado para tratar la enfermedad de von Willebrand.

2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Para inyección intravenosa sólo después de reconstituir.

2.1 Dosis• La dosificación y la duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia de

factor VIII, la ubicación y la dimensión del sangrado, y la condición clínica del paciente. Es de especial importancia controlar la terapia de reemplazo en casos de procedimientos quirúrgicos grandes o de episodios de sangrado que pongan en riesgo la vida del paciente.

• Cada vial de ADVATE tiene la potencia de factor VIII recombinante en unidades internacionales (UI) indicada en la etiqueta. El aumento máximo in vivo esperado en el nivel de factor VIII plasmático expresado en UI/dL, o porcentaje del nivel normal se puede estimar utilizando las siguientes fórmulas:

UI/dL (o% de nivel normal) = [dosis total (UI)/peso corporal (kg)] x 2 [UI/dL]/[UI/kg]O

Dosis requerida (unidades internacionales) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (UI/dL o% de nivel normal) x 0.5 (UI/kg por UI/dL)

Ejemplos (considerando que el nivel inicial de factor VIII del paciente es <1% de nivel normal):1. Se espera que una dosis de 1750 UI de ADVATE administrada a un paciente que pese 70 kg

resulte en un aumento máximo de nivel de factor VIII después de la infusión de: 1750 UI x {[2 UI/dL]/[UI/kg]}/[70 kg] = 50 UI/dL (50% del nivel normal).

2. Se requiere un nivel máximo del 70% en un niño que pese 40 kg. En esta situación, la dosis apropiada sería 40 kg x 70 UI/dL/{[2 UI/dL]/[UI/kg]} = 1400 UI.

• Basa la dosis y frecuencia en la reacción clínica individual. Los pacientes pueden variar en su farmacocinética (por ejemplo, vida media, recuperación in vivo) y reacciones clínicas a ADVATE. Aunque la dosis se puede estimar con los cálculos anteriores, cuando sea posible, realiza las pruebas de laboratorio apropiadas, incluyendo los exámenes seriados de actividad de factor VIII. [ver Advertencias y precauciones (5.3) y Farmacología clínica (12.3)]

Control y prevención de episodios de sangradoEn la Tabla 1 se proporciona una guía para dosificar ADVATE para el control y la prevención de episodios de sangrado. El objetivo del tratamiento es mantener un nivel de actividad de factor VIII plasmático en o por encima de los niveles plasmáticos (en un% del nivel normal o en UI/dL) que se describe en la Tabla 1.

Tabla 1 Dosificación para el control y la prevención de episodios de sangrado

Tipos de episodios de sangrado

Factor VIII Nivel requerido (% del normal o

UI/dl)

Dosificacióna (UI/kg)

Frecuencia de dosificación (en horas)

Duración de la terapia (en días)

Menor Hemartrosis temprana, sangrado moderado de músculos, o episodio de sangrado oral moderado.

20-40 10-20

12-24(Cada 8 a 24 horas para pacientes menores de 6 años de edad)

Hasta que se resuelva el sangrado (aproximadamente de 1 a 3 días).

Moderado Sangrado muscular, sangrado dentro de la cavidad bucal, hemartrosis definida y trauma conocido.

30-60 15-30


Hasta que se resuelva el episodio de sangrado (aproximadamente 3 o más días).

Mayor Sangrado gastrointestinal, intracranial, intraabdominal o intratoráxico significativo, sangrado del sistema nervioso central, sangrado en los espacios retrofaríngeo o retroperitoneal, o envoltura iliopsoas, fracturas, traumatismo de la cabeza.

60-100 30-50


Hasta que se resuelva el sangrado.

aDosis (UI/kg) = aumento de factor VIII deseado (UI/dL o% del nivel normal) x 0.5 (UI/kg por UI/dL)

Manejo perioperatorioEn la Tabla 2 se proporciona una guía para dosificar ADVATE durante un procedimiento quirúrgico (manejo perioperatorio). El objetivo del tratamiento es mantener un nivel de actividad de factor VIII plasmático en o por encima del nivel plasmático (en un% del nivel normal o en UI/dL) que se describe en la Tabla 2.

INFORMACIÓN COMPLETA SOBRE LA PRESCRIPCIÓN

ADVATE [Factor antihemofílico (Recombinante)]

Figura A

Figura B

Figura C

Figura D

Figura E

En la Tabla 3 a continuación se muestra el resumen de reacciones adversas con una frecuencia de >5%.Ningún paciente se retiró de un estudio clínico debido a una reacción adversa.

Tabla 3 Resumen de reacciones adversas (RA)a con una frecuencia

superior al 5% en 418 pacientesb

MedDRAc Clases de órganos y sistemas

Término preferido de MedDRA

Cantidad de reacciones adversas

Cantidad de sujetos

Porcentaje de sujetos

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración Pirexia 110 66 16

Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza 114 56 13

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Tos 86 54 13

Infecciones e infestaciones Rinofaringitis 72 49 12

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Artralgia 49 32 8

Trastornos gastrointestinales Vómitos 41 31 7

Infecciones e infestaciones Infección de las vías respiratorias superiores 35 29 7

Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento

Lesiones en extremidades 56 25 6

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Congestión nasal 32 25 6

Trastornos gastrointestinales Diarrea 29 24 6

Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento

Dolor por el procedimiento 26 22 5

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Dolor bucofaríngeo 25 22 5

Infecciones e infestaciones Infección de oído 30 21 5

a Las reacciones adversas se definen como todos los eventos adversos que se produjeron (a) dentro de las 24 horas de haberse infundido con un producto experimental, o (b) todos los eventos adversos evaluados relacionados o posiblemente relacionados a un producto experimental, o (c) eventos adversos en los cuales la determinación de causalidad del investigador o patrocinador no se realizó o es indeterminada.

b El programa clínico de ADVATE incluyó 418 pacientes tratados de 11 estudios finalizados en pacientes tratados previamente y una prueba finalizada en pacientes no tratados previamente.

cSe utilizó la terminología de MedDRA versión 8.1.

InmunogeniaEl desarrollo de inhibidores de factor VIII con el uso de ADVATE fue evaluado en pruebas clínicas con pacientes pediátricos tratados previamente (<6 años con ≥50 exposiciones al factor VIII) y con pacientes tratados previamente (≥10 años con ≥150 exposiciones al factor VIII). De los 276 pacientes que fueron tratados con ADVATE durante al menos 10 días de exposición o en un estudio por un período mínimo de 120 días, 1 adulto desarrolló un inhibidor de título bajo (2 UB en el sistema Bethesda) luego de 26 días de exposición. Ocho semanas después, el inhibidor ya no se pudo detectar y la recuperación in vivo fue normal en 1 y 3 horas después de la infusión de otro concentrado de factor VIII recombinante comercial. Este evento produce una frecuencia del inhibidor de factor VIII en los pacientes tratados previamente del 0.4% (95% IC de 0.01 y 2% para el riesgo de cualquier desarrollo de inhibidor de factor VIII).3 No se detectaron inhibidores de factor VIII en los 53 pacientes pediátricos tratados previamente. En pruebas clínicas en las que se inscribieron pacientes no tratados previamente (los que han tenido hasta 3 exposiciones a un producto de factor VIII al momento de la inscripción), 16 (29.1%) de 55 pacientes que recibieron ADVATE desarrollaron inhibidores al factor VIII. Siete pacientes desarrollaron inhibidores de título alto (>5 UB) y nueve pacientes desarrollaron inhibidores de título bajo. Se detectaron inhibidores a una media de 13 días de exposición (mín.-máx.: 6−26 días de exposición) al producto.También se evaluó la inmunogenia al medir el desarrollo de anticuerpos en proteínas heterólogas. Cuando se evaluaron los anticuerpos contra proteínas de células de ovario de hámster chino (OHC), de 229 pacientes tratados, 3 mostraron una tendencia ascendente en el título del anticuerpo con el tiempo y 10 mostraron elevaciones de anticuerpos repetitivas pero transitorias. Cuando se evaluaron los anticuerpos contra proteínas muIgG, de los 229 pacientes tratados, 10 demostraron una tendencia ascendente en el título de anticuerpo anti-muIgG con el tiempo y 2 mostraron elevaciones repetitivas pero transitorias de anticuerpos. Cuatro pacientes que mostraron elevaciones de anticuerpos a las células OHC o proteínas muIgG, informaron casos aislados de urticaria, prurito, sarpullido y conteos algo elevados de eosinófilos. Todos estos pacientes tuvieron numerosas exposiciones repetitivas al producto sin la recurrencia de los eventos y no se ha establecido una relación causal entre los resultados de anticuerpos y estos casos clínicos. Cuando se evaluó la presencia de anticuerpos anti factor von Willebrand (FVW) humano, de los 228 pacientes tratados, ninguno mostró evidencia de laboratorio que indicara una reacción serológica positiva.La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de la positividad de anticuerpos (incluso anticuerpo neutralizador) en una evaluación puede estar influenciada por varios factores, incluso la metodología de la evaluación, el manejo de muestras, el tiempo de recolección de muestras, los medicamentos concomitantes y las enfermedades subyacentes. Por estas razones, es posible que la comparación de la incidencia de los anticuerpos a ADVATE con la incidencia de los anticuerpos a otros productos sea confusa.

6.2 Experiencia posterior a la comercializaciónLas siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso de ADVATE después de su aprobación. Debido a que estas reacciones se informaron de forma voluntaria por parte de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición del medicamento.

3 FORMAS Y CONCENTRACIONES DE LA DOSIFICACIÓNADVATE está disponible como polvo liofilizado en viales de un solo uso que contienen nominalmente 250, 500, 1000, 1500, 2000, 3000 o 4000 unidades internacionales (UI). Las concentraciones de 250 a 1500 UI vienen con 2 ml de agua estéril para inyección (AEPI); las concentraciones de 2000 a 4000 UI vienen con 5 ml de AEPI. Cada ADVATE está etiquetado en el envase con la actividad de factor antihemofílico recombinante (FAHr) expresada en UI por sistema. Esta asignación de potencia emplea un estándar de concentrado de factor VIII con referencia a un estándar internacional de la OMS (Organización Mundial de la Salud) y se evalúa con una metodología adecuada para garantizar la precisión de los resultados.

4 CONTRAINDICACIONESADVATE está contraindicado en pacientes que presenten reacciones de hipersensibilidad que pongan en riesgo sus vidas, incluso anafilaxia, a las proteínas de ratones o hámsteres o a otros componentes del producto (manitol, trehalosa, cloruro de sodio, histidina, tris, cloruro de calcio, polisorbato 80 y/o glutatión).

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES5.1 Reacciones de hipersensibilidad Se han reportado reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgicas con el uso de ADVATE, incluso de anafilaxia. Entre los síntomas se incluyen mareo, parestesia, sarpullido, enrojecimiento, inflamación del rostro, urticaria, disnea, prurito y vómitos. ADVATE contiene pequeñas cantidades de inmunoglobulina G de ratón (MuIgG) de ≤0.1 ng/UI en ADVATE y proteínas de hámster de ≤1.5 ng/UI en ADVATE. Los pacientes tratados con este producto pueden desarrollar hipersensibilidad a estas proteínas de mamíferos no humanos.Suspende el uso de ADVATE si se producen síntomas de hipersensibilidad y administra el tratamiento de emergencia adecuado.

5.2 Anticuerpos neutralizadoresSe ha reportado la presencia de anticuerpos neutralizadores (inhibidores) después de la administración de ADVATE, especialmente en pacientes no tratados previamente (PNTP) y en pacientes mínimamente tratados previamente (PMTP). Se deben monitorear a todos los pacientes para detectar el desarrollo de inhibidores de factor VIII mediante una observación clínica y un análisis de laboratorio adecuados. Si no se alcanzan los niveles de actividad de factor VIII plasmático, o si no se controla el sangrado con la dosis esperada, realiza una evaluación que mida la concentración de inhibidores de factor VIII. [ver Advertencias y precauciones (5.3)]

5.3 Pruebas de laboratorio para seguimiento• Controla los niveles de actividad de factor VIII plasmático con un ensayo de coagulación de

una etapa para confirmar que se hayan alcanzado y mantenido los niveles adecuados de factor VIII cuando se indique clínicamente. [ver Dosificación y administración (2.1)]

• Controla el desarrollo de inhibidores de factor VIII. Realiza la prueba Bethesda para determinar si está presente el inhibidor de factor VIII. Si no se alcanzan los niveles plasmáticos de actividad de factor VIII, o si no se controla el sangrado con la dosis esperada de ADVATE, usa unidades Bethesda (UB) para titular los inhibidores.

- Si el título del inhibidor es menor a 10 UB por ml, la administración de un concentrado de factor antihemofílico adicional puede neutralizar al inhibidor y permitir una respuesta hemostática apropiada.

- Si el título del inhibidor es superior a 10 UB por ml, es posible que no se alcance la hemostasia adecuada. El título de inhibidor puede aumentar después de la infusión de ADVATE como resultado de una reacción anamnésica al factor VIII. El tratamiento o la prevención del sangrado en esos pacientes requiere el uso de agentes y enfoques terapéuticos alternativos.

6 REACCIONES ADVERSASLas reacciones adversas graves que se observan con ADVATE son reacciones de hipersensibilidad, incluso anafilaxia, y el desarrollo de inhibidores de título alto que necesita tratamientos alternativos al factor VIII.Las reacciones adversas más comunes que se observaron en ensayos clínicos (con una frecuencia superior al 5% de los pacientes) fueron pirexia, dolor de cabeza, tos, nasofaringitis, artralgia, vómitos, infección de las vías respiratorias superiores, lesiones en las extremidades, congestión nasal y diarrea.

6.1 Experiencia de los ensayos clínicosDebido a que los ensayos clínicos se efectúan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas de pruebas clínicas de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.ADVATE se ha evaluado en once ensayos clínicos con pacientes tratados previamente (PTP) y en un ensayo con pacientes no tratados previamente (PNTP) con hemofilia A de moderada a severa (factor VIII ≤2% del nivel normal). Se han tratado un total de 418 pacientes con ADVATE desde enero de 2012. La exposición total a ADVATE fue de 63188 infusiones. La duración media de participación por paciente fue de 397 (mín.-máx.: 2−1620) días y la cantidad media de días de exposición a ADVATE por paciente fue de 97 (mín.-máx.: 1−709).

Tabla 5 Concentración aproximada de estabilizadores y excipientes después de la reconstitución

Estabilizador y excipiente Objetivo de reconstitución de 2 ml (para 250, 500, 1000, 1500 UI)

Objetivo de reconstitución de 5 ml (para 2000, 3000, 4000 UI)

Tris (hidroximetil) aminometano 25 mM 10 mM

Cloruro de calcio 4.2 mM 1.7 mM

Manitol 8% (p/v) 3.2% (p/v)

Cloruro de sodio 225 mM 90 mM

α, α-Trehaolsa 2% (p/v) 0.8% (p/v)

Histidina 25 mM 10 mM

Glutatión (reducido) 0.2 mg/ml 0.08 mg/ml

Polisorbato 80 0.025% (p/v) 0.01% (p/v)

Cada envase de ADVATE está etiquetado con la actividad de factor antihemofílico recombinante en unidades internacionales. La potencia biológica se determina por un ensayo in vitro, que utiliza un estándar de concentrado de factor VIII cuya referencia es un estándar internacional de la OMS para las concentraciones de factor VIII. Una unidad internacional, según lo define el estándar de la OMS para el factor VIII de coagulación sanguínea, humano, es prácticamente equivalente al nivel de actividad de factor VIII que se encuentra en 1 ml de un conjunto de plasmas humanos descongelado. La actividad específica de ADVATE es de 4000 a 10000 unidades internacionales por miligramo de proteína.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA12.1 Mecanismo de acciónADVATE reemplaza temporalmente el factor VIII de coagulación que falta necesario para lograr una hemostasia eficaz.

12.2 FarmacodinámicaEl tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) se prolonga en los pacientes con hemofilia. La determinación del TTPa es un ensayo in vitro convencional para la actividad biológica de factor VIII. El tratamiento con ADVATE normaliza el TTPa durante el período de dosificación efectivo.

12.3 FarmacocinéticaSe llevó a cabo un ensayo farmacocinético, aleatorizado y cruzado de ADVATE (prueba) y RECOMBINATE [Factor antihemofílico (Recombinante)] (referencia) en 56 pacientes sin condiciones de sangrado. Los pacientes recibieron uno de los productos como infusión intravenosa (50 ± 5 UI/kg de peso corporal) y hubo un período de suspensión de 72 horas a 4 semanas entre las dos infusiones. Los parámetros de farmacocinética se calcularon a partir de las mediciones de actividad de factor VIII en muestras de sangre obtenidas hasta 48 horas después de cada infusión.3 El análisis previo al protocolo incluyó 30 pacientes (20 adultos y 10 niños). En la Tabla 6 se presentan los parámetros de farmacocinética para los 20 adultos para cada prueba.

Tabla 6 Parámetros de farmacocinética (promedio ± SD) para ADVATE y RECOMBINATE

(N = 20 pacientes adultos de >16 años)

Parámetro RECOMBINATE (n = 20)

ADVATE (n = 20)

AUC0-48h (UI·h/dl)a 1638 ± 357 1644 ± 338

Recuperación in vivo (UI/dL / UI/kg)b 2.7 ± 0.6 2.6 ± 0.5

Vida media (h) 11.2 ± 2.5 12.0 ± 4.2

Cmax (UI/dl) 136 ± 29 128 ± 28

MRT (h) 14.7 ± 3.8 15.8 ± 5.9

Vss (dl/kg) 0.4 ± 0.1 0.4 ± 0.1

CL (ml/kg*h) 3 ± 1 3 ± 1

aÁrea por debajo de la concentración de factor VIII plasmático x curva de tiempo de 0 a 48 horas después de la infusión.b Calculada como (Cmax – factor VIII base) dividido por la dosis en UI/kg, donde Cmax es la medida máxima de factor VIII después de la infusión.

El 90% de los intervalos de confianza para los índices de las áreas por debajo de la curva (ADC) promedio (0-48 h) y los valores de recuperación in vivo para los productos de prueba y control estuvieron dentro de los límites preestablecidos de 0.80 y 1.25. Además, se compararon las recuperaciones in vivo al comienzo del tratamiento y después de 75 días de exposición para 62 pacientes. Los resultados de este análisis indicaron un cambio que no fue importante en la recuperación in vivo al comienzo del tratamiento y después de ≥75 días de exposición. En un análisis de los datos de 58 pacientes con 65 procedimientos quirúrgicos en el ensayo de manejo perioperatorio, el nivel de factor VIII objetivo se alcanzó o se superó en todos los casos, después de administrar una sola dosis de 29 a 104 UI/kg. Los parámetros de farmacocinética calculados en 98 pacientes menores de 16 años (análisis de intención de tratar) están disponibles para 7 infantes (de 1 mes a menos de 2 años), 32 niños (de 2 años a menos de 5 años), 24 niños mayores (de 5 años a menos de 12 años) y 35 adolescentes (de 12 años a menos de 16 años), según se muestra en la Tabla 7. La depuración promedio (en función del peso corporal) de ADVATE en los infantes, niños, niños mayores y adolescentes fue más alta que en los adultos (3.6 ml/kg*hr). La vida media promedio de ADVATE en los infantes, niños, niños mayores y adolescentes fue menor que en los adultos (12 horas). Se desconoce el alcance de la importancia clínica de estas diferencias.

La Tabla 4 representa las reacciones adversas que se informaron con más frecuencia después de la comercialización con términos preferidos de MedDRA.

Tabla 4 Experiencia posterior a la comercialización

Sistema de órganos [Clase de sistemas y órganos princi-pales de MedDRA] Término preferido

Trastornos del sistema de defensa Reacción anafiláctica a

Hipersensibilidada

Condiciones sanguíneas y del sistema linfático Inhibición de factor VIII

Condiciones médicas generales y condiciones del sitio de administración

Reacción en el sitio de la inyección Escalofríos Fatiga o malestar general Molestia o dolor en el pecho Efecto terapéutico disminuido

aEstas reacciones se han manifestado a través de mareo, parestesia, sarpullido, enrojecimiento, inflamación del rostro, urticaria o prurito.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS8.1 EmbarazoCategoría C de embarazo. No se han realizado estudios con ADVATE en la reproducción de animales. No se conoce si ADVATE puede causar daños al feto al administrarlo a una mujer embarazada, o si puede afectar su capacidad reproductiva. ADVATE debe administrarse a una mujer embarazada sólo si es absolutamente necesario.

8.3 Madres lactantesNo se conoce si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener cuidado cuando se administra ADVATE a una mujer que esté amamantando.

8.4 Uso pediátricoLos estudios de farmacocinética en niños han demostrado una depuración más alta, una vida media más corta y una menor recuperación de factor VIII en comparación a los adultos. [ver Farmacología clínica (12.3)] Eso se puede explicar por las diferencias en la composición corporal y se debe tener en cuenta cuando se realiza la dosificación o el seguimiento de los niveles de factor VIII en la población pediátrica.4 Debido a que la depuración (por kg de peso corporal) ha demostrado ser mayor en la población pediátrica, es posible que se deba ajustar la dosis o realizar una dosificación más frecuente por kilogramo de peso corporal en esta población. [ver Farmacología clínica (12.3)] En la prueba clínica del tratamiento de profilaxis de rutina con ADVATE, 3 niños de 7 a <12 años y adolescentes de 12 a <16 años se incluyeron en el análisis por protocolo. Las reducciones de la tasa de sangrado anualizada por paciente por año durante cualquier régimen de profilaxis, en comparación con la terapia a solicitud, fueron similares entre los niños, adolescentes y adultos. [ver Estudios clínicos (14)]

8.5 Uso geriátricoLas pruebas clínicas de ADVATE no incluyeron una suficiente cantidad de pacientes de 65 años o más para determinar si la respuesta es diferente a la de los pacientes más jóvenes. Personaliza la selección de dosis para los pacientes geriátricos.

11 DESCRIPCIÓN ADVATE [Factor antihemofílico (Recombinante)] es una glicoproteína que consiste en 2332 aminoácidos, sintetizada de una línea celular de ovario de hámster chino (OHC), pero no contiene plasma ni albúmina. La línea celular de OHC utilizada en la producción de ADVATE deriva de la que se utiliza en la biosíntesis de RECOMBINATE [Factor antihemofílico (Recombinante)]. Se ha demostrado que ADVATE se puede comparar con RECOMBINATE en relación a sus propiedades bioquímicas y físicoquímicas, así como su farmacología no clínica in vivo. En el cultivo, la línea celular de OHC expresa el factor antihemofílico recombinante (FAHr) en el medio de cultivo celular. El factor antihemofílico recombinante se purifica en el medio de cultivo utilizando una serie de columnas de cromatografía. El proceso de purificación incluye una etapa de cromatografía de inmunoafinidad, en la que se utiliza un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor VIII para aislar de manera selectiva el factor antihemofílico recombinante del medio. El cultivo celular y los procesos de purificación utilizados en la producción de ADVATE no utilizan aditivos de origen humano o animal. El proceso de producción incluye un paso de tratamiento dedicado de inactivación viral con solvente y detergente. El factor antihemofílico recombinante sintetizado a partir de células de OHC tiene los mismos efectos biológicos en la coagulación que el factor antihemofílico humano (FAHh). En lo estructural, la proteína recombinante tiene una combinación similar de cadenas heterogéneas pesadas y livianas de la misma forma que se encuentra en el factor antihemofílico (Humano).ADVATE está formulado como un polvo estéril, no pirogénico, de color blanco a blanco hueso para inyectar por vía intravenosa. ADVATE en un vial de un solo uso contiene nominalmente 250, 500, 1000, 1500, 2000, 3000 o 4000 unidades internacionales (UI). El producto contiene los siguientes estabilizadores y excipientes: manitol, trehalosa, cloruro de sodio, histidina, tris, cloruro de calcio, polisorbato 80 y glutatión. El factor de Von Willebrand (FVW) está coexpresado con el factor VIII y ayuda a estabilizarlo en el cultivo. El producto final contiene no más de 2 ng FVW/UI de factor antihemofílico recombinante, lo cual no tendrá ningún efecto clínicamente relevante en pacientes con la enfermedad de von Willebrand. El producto no tiene conservantes. Cuando se reconstituye con el agua estéril para inyección provista, la solución final contiene los siguientes estabilizadores y excipientes en la cantidad objetivo:



Las propiedades farmacocinéticas de ADVATE se han investigado al comienzo del tratamiento en un ensayo multicéntrico de sujetos previamente tratados y al final del tratamiento en un subconjunto de sujetos (N = 34) quienes debían haber completado por lo menos 75 días de exposición al tratamiento con ADVATE. [Farmacología clínica (12.3)]

Estudio de continuaciónSe recopilaron datos de seguridad y eficacia adicionales (abiertos) de 82 sujetos que continuaron con el tratamiento después de haber participado en el estudio original de seguridad y eficacia. Los episodios de sangrado se trataron con ADVATE y el resultado del tratamiento se clasificó como excelente, bueno, razonable, o ninguno, en función a la calidad de hemostasia alcanzada. El análisis final de eficacia se realizó con 81 sujetos que se autoadministraron ADVATE bajo un regimen profiláctico de rutina durante un período mínimo de 75 días de exposición.Se produjo un total de 837 episodios de sangrado en 70 de los 81 sujetos. Los otros 11 sujetos no experimentaron ningún episodio de sangrado. El efecto de respuesta al tratamiento con ADVATE se clasificó como excelente o bueno en el 80.4% de los episodios de sangrado. La mayoría (88%) de los episodios de sangrado sólo requirieron 1 o 2 infusiones para lograr la hemostasia. Entre los 837 episodios de sangrado, 2 (0.3%) de ellos no requirieron tratamiento (0 infusiones), 521 (62.2%) requirieron 1 infusión, 216 (25.8%) requirieron 2 infusiones, 23 (2.7%) requirieron 3 infusiones, y 75 (9.0%) requirieron 4 o más infusiones. Por etiología, 45.3% de dichos eventos de sangrado resultaron como efecto de traumatismos y 27.7% ocurrieron de forma espontánea; el otro 27% tenía una etiología indeterminada.Las recuperaciones in vivo al comienzo del tratamiento y después de 75 días de exposición fueron comparadas para 62 sujetos y no se observaron diferencias significativas.

Estudio de manejo perioperatorio La seguridad y eficacia de ADVATE para el manejo perioperatorio se investigaron en 59 sujetos con hemofilia A severa o moderadamente severa (factor VIII 2%). Tenían entre 7 y 65 años (3 tenían de 7 a <13, 6 tenían de 13 a <16, y 50 tenían ≥16). Cincuenta y cinco eran caucásicos, 3 de raza negra y 1 asiático. Un sujeto eligió no someterse a la cirugía que se había planificado. Por lo tanto, 58 sujetos se sometieron a 65 procedimientos quirúrgicos, de los cuales 6 sujetos se sometieron a más de 1 procedimiento. Un sujeto se retiró durante el período posoperatorio; por lo tanto, 57 sujetos completaron el estudio. De los 65 procedimientos, 22 de 22 sujetos se clasificaron como mayores, 35 de 28 sujetos se clasificaron como menores, y 8 procedimientos de 8 sujetos fueron de índole odontológico. (Ver la Tabla 2 para las definiciones de mayor y menor)Antes de la cirugía, los sujetos recibieron una dosificación de carga preoperatoria con el propósito de aumentar el nivel de factor VIII plasmático de un 60% a 100% de lo normal en procedimientos odontológicos, o de un 80% a un 120% de lo normal para todos los demás procedimientos quirúrgicos. Durante la cirugía, los sujetos recibieron terapia de reemplazo o por método en bolo (47 procedimientos) o con infusión continua (18 procedimientos). Con infusión continua, la tasa inicial fue de 4 UI/kg/hr para sujetos de >12 años de edad y 5 UI/kg/hr para sujetos de 5 a 12 años de edad. Después de la dada de alta, los sujetos continuaron recibiendo ADVATE para controlar la hemostasia según lo prescripto por el investigador por hasta 6 semanas para procedimientos ortopédicos mayores y hasta 2 semanas para todos los demás procedimientos. La eficacia intraoperatoria se clasificó como excelente o buena (como excelente se clasificó la pérdida de sangre intraoperativa menor a la esperada para el tipo de procedimiento realizado; como buena se clasificó la pérdida de sangre intraoperatoria esperada para el tipo de procedimiento realizado) para 61 (93.9%) de los 65 procedimientos; la clasificación no se realizó para 3 procedimientos y se desconoce para 1 procedimiento. La eficacia posoperatoria se clasificó como excelente o buena para 62 (95.4%) de los 65 procedimientos. Se desconoce la clasificación para 2 procedimientos y no se hizo para 1 procedimiento. De los 24 procedimientos que requirieron drenajes quirúrgicos, la evaluación de la eficacia en el momento de retirar el drenaje se clasificó como excelente o buena para 20 (83.3%) procedimientos y razonable (se clasificó como razonable la pérdida de sangre intraoperatoria mayor de lo esperado para el tipo de procedimiento efectuado) para 2 (8.3%) procedimientos. Se desconoce la clasificación de 1 procedimiento y no se efectuó para 1 procedimiento. Los dos procedimientos que requirieron drenajes quirúrgicos con clasificación razonable fueron cirugías ortopédicas mayores.

Estudio de profilaxis de rutinaEn un ensayo clínico controlado multicéntrico, abierto, prospectivo, aleatorizado, posterior a la comercialización, del uso de ADVATE en dos regímenes de tratamiento profiláctico, en comparación con el tratamiento a solicitud, 53 pacientes tratados previamente (PTP) con hemofilia A grave a moderadamente grave (nivel de FVIII ≤2 UI/dL) fueron analizados en el grupo por protocolo. Los sujetos inicialmente se trataron durante 6 meses con terapia a solicitud, y luego aleatorizados durante 12 meses con un régimen estándar de profilaxis (20-40 UI/kg cada 48 horas) o régimen de profilaxis impulsado por la farmacocinética (20-80 UI/kg cada 72 horas). Todos los sujetos han tenido un historial de por lo menos 8 episodios de sangrado articular en el momento de entrar en el estudio. Cada sujeto en el grupo por protocolo cumplió con >90% de la cantidad prescrita de infusiones profilácticas; ningún sujeto del estudio sobrepasó el límite máximo del 110% de la cantidad prescrita de infusiones profilácticas.La ecuación empleada para determinar la dosificación del producto ajustada al peso que se utilizó en el grupo de profilaxis impulsada por la farmacocinética, calculada a partir de la recuperación incremental del sujeto individual y de los valores de vida media para lograr un nivel mínimo de ≥1 UI/dL en el intervalo entre dosificación de 72 horas se define a continuación como:

Di = (2)72/ti / ri (i es el sujeto)

D = objetivo de dosificación de FVIII (UI/kg) que asegura que se alcance un nivel mínimo de ≥1 UI/dL después de 72 horasr = recuperación incremental de FVIII (UI/dL/UI/kg) que se determina a través del análisis de la farmacocinética del sujeto t = vida media (en horas) de FVIII que se determina a partir del análisis de la farmacocinética del sujeto

La tasa de sangrado media anual durante el período de terapia a solicitud fue de 44 sangrados por sujeto por año, en comparación con 1 sangrado por sujeto por año mientras seguía cualquiera de los regímenes de profilaxis, lo que constituye una diferencia estadística significativa (p<0.0001). Veintidós de los 53 (42%) sujetos no experimentaron ningún episodio de sangrado mientras recibían profilaxis durante un año. A pesar de que no se observó una diferencia estadística significativa en la frecuencia de sangrados entre los dos regímenes de profilaxis que se estudiaron, el estudio no tenía la facultad de demostrar la equivalencia en tasas de sangrado entre los dos brazos de profilaxis.

Tabla 7 Parámetros de farmacocinética (Promedio ± SD) de ADVATE por grupo de edad <16 años

(N = 98; grupo de análisis de farmacocinética por intención de tratar)

Parámetro de farmaco-cinética

Niños pequeños (N = 7)

(1 mes a <2 años)

Niños (N = 32)

(2 a <5 años)

Niños mayores (N = 24)

(5 a <12 años)

Adolescentes (N = 35)

(12 a <16 años)

AUCo-inf (UI*hr/dl) 1240 ± 330 1164 ± 424 1396 ± 506 1300 ± 469

Recuperación incremental a Cmax

a (UI/dl per UI/kg) 2.1 ± 0.5 1.8 ± 0.4 2.1 ± 0.6 2.1 ± 0.5

Vida media (h) 8.7 ± 1.4 9.5 ± 1.8 11.2 ± 3.5 12.0 ± 2.9

Concentración plasmática máxima después de la infusión (UI/dl)

104 ± 27 91 ± 19 105 ± 34 103 ± 25

Tiempo medio de permanencia (h) 10.4 ± 2.5 11.8 ± 2.8 14.3 ± 4.3 14.9 ± 4.6

Volumen de distribución en estado constante (dl/kg) 0.4 ± 0.1 0.5 ± 0.1 0.6 ± 0.2 0.6 ± 0.1

Depuración (ml/kg*h) 4.3 ± 1.0 4.8 ± 1.5 4.1 ± 1.5 4.2 ± 1.2

a Recuperación ascendente a Cmax calculada como (Cmax – factor VIII base) dividido por la dosis en UI/kg, donde Cmax es la medida máxima de factor VIII después de la infusión.

En un ensayo farmacocinético cruzado de FAHR-PFM reconstituido en 2 ml vs.5 ml de agua estéril para inyección, USP (AEPI) en pacientes adultos y adolescentes con hemofilia A severa previamente tratados, las ADC de las dos fórmulas fueron comparables y el 90% del intervalo de confianza osciló entre 90.4 y 102.6, indicando que las dos fórmulas son equivalentes a nivel farmacocinético.

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deficiencia de fertilidadNo se han realizado estudios con el ingrediente activo en ADVATE para evaluar su potencial mutagénico o carcinogénico.Se analizó RECOMBINATE para detectar la mutagenicidad en dosis que superaban considerablemente las concentraciones plasmáticas in vitro, y en dosis hasta diez veces la dosis clínica máxima esperada in vivo. En esa concentración, no causó retromutaciones, aberraciones cromosómicas o un aumento en la formación de micronúcleos de los eritrocitos policromáticos de la médula ósea. No se han efectuado estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico.

13.2 Toxicología y/o farmacología animalDosis únicas de hasta 4750 UI/kg no demostraron ningún efecto agudo ni tóxico para ADVATE en animales de laboratorio (rata y conejo).

14 ESTUDIOS CLÍNICOSEstudio original de seguridad y eficaciaUn ensayo de seguridad y eficacia evaluó la farmacocinética (doble ciego, aleatorizada, cruzada), la seguridad, la inmunogenicidad y la eficacia hemostática (abierta) de ADVATE en 111 pacientes. El ensayo se realizó en los EE. UU. y Europa con 103 pacientes blancos, 7 de raza negra y 1 asiático tratados previamente (PTP con ≥150 días de exposición), con diagnóstico de hemofilia A moderada a severa (nivel de FVIII ≤2% de nivel normal) a los que tenían ≥10 años (20 tenían 10 a <13 años, 22 tenían 13 a <16 años y 69 tenían 16 años y más). Se excluyeron los pacientes con historial de inhibidor de FVIII o que fuera detectable. Los pacientes se autoinfundieron ADVATE para la profilaxis de rutina (≥25 UI/kg de peso corporal 3 a 4 veces por semana) y para el tratamiento a solicitud de episodios de sangrado. Una evaluación global de la eficacia fue proporcionada por el sujeto (para tratamiento en el hogar) o el investigador del sitio del estudio (para tratamiento bajo supervisión médica), utilizando una escala de excelente, bueno, razonable o ninguno, en función de la calidad de la hemostasia alcanzada con ADVATE para el tratamiento de cada nuevo episodio de sangrado. Se reportaron un total de 510 episodios de sangrado, con un promedio (± SD) de 6.1 ± 8.2 episodios de sangrado por paciente. De estos 510 episodios, 439 (86%) fueron calificados como excelentes o buenos en sus reacciones al tratamiento con ADVATE, 61 (12%) fueron calificados como razonables, 1 (0.2%) fue calificado como sin reacción, y para 9 pacientes (2%) la reacción al tratamiento fue desconocida. Un total de 411 (81%) episodios de sangrado se manejó con una sola infusión, 62 (12%) requirieron 2 infusiones, 15 (3%) requirieron 3 infusiones y 22 (4%) requirieron 4 o más infusiones de ADVATE para lograr una resolución satisfactoria. Un total de 162 (32%) episodios de sangrado ocurrieron de forma espontánea, 228 (45%) ocurrieron como resultado de traumatismo previo y para 120 (24%) episodios de sangrado se desconocía la etiología.3 La tasa de nuevos episodios de sangrado durante los 75 días de exposición a un regimen profiláctico se calculó en base a la etiología de episodios de sangrado en 107 sujetos que se pudieron evaluar (n = 274 episodios de sangrado).3 Estas tasas se presentan en la Tabla 8. La tasa general de nuevos episodios de sangrado en el estudio de profilaxis fue de 0.52 ± 0.71.

Tabla 8 Tasa de nuevos episodios de sangrado durante la profilaxis

Tipos de episodios de sangrado Media (± DE) de episodios de sangrado nuevos por sujeto por mes

Espontáneo 0.34 ± 0.49

Post-traumático 0.39 ± 0.46

Desconocido o sin determinar 0.33 ± 0.34

3. Tarantino MD, Collins PW, Hay PW et al. Evaluación clínica de un factor antihemofílico de categoría avanzada, preparado utilizando un método libre de plasma o albúmina: farmacocinética, eficacia y seguridad en pacientes con hemofilia A tratados previamente (Clinical evaluation of an advanced category antihaemophilic factor prepared using a plasma/albumin-free method: pharmacokinetics, efficacy, and safety in previously treated patients with haemophilia A). Haemophilia 2004 10:428-437.

4. Björkman S, Blanchette VS, Fischer K, Oh M, Spotts G, Schroth P, Fritsch S, Patrone L, Ewenstein BM, Collins PW, ADVATE Clinical Program Group. Farmococinética comparativa de factor VIII recombinante sin plasma ni albúmina en niños y adultos: la influencia de un programa de toma de muestras de sangre sobre las diferencias observadas relacionadas con la edad y las consecuencias para la personalización de la dosis. (Comparative pharmacokinetics of plasma- and albumin-free recombinant factor VIII in children and adults: the influence of blood sampling schedule on observed age-related differences and implications for dose tailoring). J Thromb Haemost 2010 8(4):730-6.

5. Negrier C, Shapiro A, Berntorp E et al. Evaluación quirúrgica de un factor VIII recombinante preparado utilizando un método sin plasma o albúmina: eficacia y seguridad de ADVATE en pacientes tratados previamente (Surgical evaluation of a recombinant factor VIII prepared using a plasma/albumin-free method: efficacy and safety of ADVATE in previously treated patients). Thromb Haemost 2008 100:217-223.

16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANEJOCómo se suministraEl envase de ADVATE en un sistema BAXJECT III contiene 2 ml o 5 ml de agua estéril para inyección, un juego de Terumo Microbore Infusion (sólo de 2 ml), un folleto de prescripción completa para médicos y un folleto para pacientes.ADVATE está disponible en viales de dosis única que contienen las siguientes concentraciones de producto:

Concentración nominal

Factor VIII Rango de potencia

Caja NDC (Incluye 2 ml de diluyente AEPI)

Caja NDC (Incluye de 5 ml de diluyente AEPI)

250 UI 200-400 UI por vial 0944-3051-02

500 UI 401-800 UI por vial 0944-3052-02

1000 UI 801-1200 UI por vial 0944-3053-02

1500 UI 1201-1800 UI por vial 0944-3054-02

2000 UI 1801-2400 UI por vial 0944-3045-10

3000 UI 2401-3600 UI por vial 0944-3046-10

4000 UI 3601-4800 UI por vial 0944-3047-10

La actividad real de factor VIII en unidades internacionales se indica en la etiqueta del envase o caja de ADVATE.No están fabricados con látex de goma natural.

Almacenamiento y manejo• Refrigerar ADVATE en polvo entre 2 y 8°C (36 y 46°F).• Almacenar a temperatura ambiente hasta 30°C (86°F) por un período máximo de 6 meses

que no exceda la fecha de vencimiento. • Anotar en la caja la fecha en la que ADVATE se retira de refrigeración. El producto no debe

refrigerarse nuevamente.• No usar después de la fecha de vencimiento impresa en la etiqueta o la caja de ADVATE. • No congelar.

17 INFORMACIÓN SOBRE ASESORAMIENTO A LOS PACIENTES• Indica al paciente que lea la etiqueta y las Instrucciones de uso para el paciente aprobadas

por la FDA.• Indica a los pacientes que informen a sus médicos o proveedores de cuidados de la salud

sobre cualquier reacción adversa o problemas después de administrar ADVATE.• Se han informado reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgicas con ADVATE. Advierte

a los pacientes sobre las señales de reacciones de hipersensibilidad, incluso comezón, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión, conmoción, anafilaxis y dificultad respiratoria aguda. Indica a los pacientes que dejen de utilizar el producto si se producen dichos síntomas y que pidan tratamiento de emergencia de inmediato.

• La formación de un inhibidor puede producirse durante el tratamiento de un paciente con hemofilia A. Indica a los pacientes que se comuniquen con su médico o Centro de tratamiento si no obtienen una respuesta clínica a la terapia de reemplazo de factor VIII, ya que puede indicar la presencia de un inhibidor.

• Indica a los pacientes que consulten a su médico o proveedor de cuidados de la salud antes de viajar.

• Indica a los pacientes que lleven una cantidad adecuada de ADVATE en función de su régimen de tratamiento actual cuando viajen.

Para inscribirte en el Sistema de notificación de pacientes confidencial de la industria, llama al 1-888-873-2838.Baxter, Advate, Baxject y Recombinate son marcas de Baxter International Inc. Baxter, Advate y Baxject son marcas registradas en la U.S. Patent and Trademark Office (Oficina de marcas y patentes de los EE. UU.).Patentado: visita www.baxter.com/productpatents/

Baxter Healthcare Corporation Westlake Village, CA 91362 USA

Licencia de EE.UU. No. 140Impreso en los EE. UU.

USBS/34/15-0075a

Tabla 9 Tasa anual de sangrado de profilaxis en comparación con el tratamiento a solicitud

Parámetros clínicos

A solicitud (n = 53)

Profilaxis estándar (n = 30)

Profilaxis impulsada por la farmacocinética

(n = 23)

Tanto la profilaxis estándar como la impulsada por la farmacocinética (n = 53)

Media (RIC)a Tasa anual de sangrado (TAS) 44.0 (20.8) 1.0 (2.1) 1.0 (4.1) 1.0 (4.1)

Media (RIC a) TAS articular 38.7 (24.8) 0.5 (2.0) 1.0 (4.1) 1.0 (2.1)

Media (RIC)a TAS no articular1 4.0 (11.9) 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) 0.0 (0.0)

Media (RIC)a TAS espontánea 32.0 (26.8) 0.0 (1.9) 0.0 (2.0) 0.0 (1.9)

Media (RIC)a TAS de traumatismo 11.5 (17.2) 0.0 (1.0) 1.0 (1.0) 0.0 (1.0)

a Rango intercuartil (RIC) se define como la diferencia entre el 75o. percentil (3°. cuartil) y el 25o. percentil (primer cuartil).

La Tabla 10 muestra las tasas de sangrado anualizadas y categorizadas según edad durante regímenes a solicitud y de profilaxis estándar o impulsada por la cinética.

Tabla 10 Tasa anual de sangrado categorizada según edad y cualquier tratamiento de

profilaxis vs tratamiento a solicitud (por protocolo)

Categoría de edad Cantidad de sujetos

Cualquier profilaxis A solicitud

MediaPorcentaje de

sujetos sin sangrados

MediaPorcentaje de

sujetos sin sangrados

Niños (≥7 a <12 años de edad) 3 5.2 33% 44.0

Todos los sujetos sangran durante el tratamiento a

solicitud

Adolescentes (≥12 a <16 años de edad) 4 5.0 25% 58.0

Adultos (≥16 o más años de edad) 46 1.0 43% 44.7

Todos los sujetos 53 1.0 42% 44.0

Como punto final secundario, el ensayo evaluó todas las secciones de la Encuesta de salud con formulario simplificado (Short Form Health Survey, SF-36v1). La SF-36v1 es una medida válida y confiable de la calidad de vida en función a la salud, que contiene 8 secciones categorizadas en 2 resúmenes de puntajes (Tabla 11).

Tabla 11 El cambio medio del puntaje de las áreas en la SF-36v1 entre el fin de los regímenes

de tratamiento a solicitud y de profilaxisa

Sección de salud de la Encuesta SF-36v1 Cambio medio Intervalo de confianza de 95%

Función física (FF) 0.89 (-1.02, 2.81)

Rol físico (RF) 3.56 (0.32, 6.79)

Dolor corporal (DC) 4.13 (1.63, 6.62)

Salud general (SG) 1.36 (-0.72, 3.45)

Puntaje de componente físico 3.56 (1.56, 5.56)

Vitalidad (VT) 0.21 (-2.22, 2.63)

Función social (FS) 1.72 (-0.57, 4.00)

Rol emocional (RE) -1.29 (-3.78, 1.19)

Salud mental (SM) -0.20 (-2.89, 2.49)

Puntaje de componente mental -1.22 (-3.66, 1.23)

aValores de cambio positivo forman la dirección favorable.

Estudio de usabilidad de factores humanosSe llevó a cabo un estudio de factores humanos con 44 participantes para evaluar la usabilidad de ADVATE en el sistema BAXJECT III de reconstitución. Los participantes del estudio incluían 15 pacientes, 16 cuidadores y 13 proveedores de cuidados de la salud.

En el transcurso del estudio, los participantes vieron un video didáctico y luego completaron los pasos para la reconstitución siguiendo las instrucciones de uso. Se recopilaron y evaluaron los datos de desempeño del objetivo. Se revisaron los comentarios que los participantes proporcionaron en una entrevista realizada después de la evaluación donde se entrevistaron para asesorar la pertinencia y aplicabilidad de sus comentarios. Como resultado, el contenido del inserto del envase se revisó para clarificar las instrucciones de uso.

15 REFERENCIAS1. Fischer K, Collins P, Björkman S, Blanchette V, Oh M, Fritsch S, Schroth P, Spotts G, Ewenstein

B. Tendencias en los patrones de sangrado durante profilaxis para la hemofilia severa: observaciones de una serie de ensayos clínicos prospectivos (Trends in bleeding patterns during prophylaxis for severe haemophilia: observations from a series of prospective clinical trials). Haemophilia 2011 17(3):433-8.

2. Collins PW, Blanchette VS, Fischer K, Björkman S, Oh M, Fritsch S, Schroth P, Astermark J, Spotts G, Ewenstein B, The rAHF-PFM Study Group. Sangrados intermitentes en relación con los niveles de factor VIII previstos en pacientes que reciben tratamiento de profilaxis para hemofilia A severa (Break-through bleeding in relation to predicted factor VIII levels in patients receiving prophylactic treatment for severe haemophilia A). J Thromb Haemost 2009 7(3):413-20.



¿Qué debo decirle a mi proveedor de cuidados de la salud antes de usar ADVATE?Debes informar a tu proveedor de cuidados de la salud si: • Tienes o has tenido cualquier condición médica.• Tomas cualquier medicamento con o sin prescripción,

incluyendo medicamentos de venta libre, suplementos o remedios con hierbas medicinales.

• Tienes cualquier alergia, incluyendo alergias a ratones o hámsteres.

• Está amamantando. Se desconoce si ADVATE se transfiere a través de la leche materna o si puede dañar al bebé.

• Si estás embarazada o planificas quedar embarazada. Se desconoce si ADVATE puede dañar al feto.

• Te han informado que tienes inhibidores de factor VIII (ya que es posible que ADVATE no funcione de la forma esperada).

¿Cuáles son los efectos secundarios que pueden ocurrir con ADVATE?Es posible que tengas una reacción alérgica con el uso de ADVATE.Llama a tu proveedor de cuidados de la salud de inmediato y suspende el tratamiento si tienes sarpullido o urticaria, picazón, opresión en la garganta, dolor u opresión en el pecho, dificultad para respirar, aturdimiento, mareos, náuseas o desmayos. Los efectos secundarios que se han informado con el uso de ADVATE incluyen:tos dolor de cabeza inflamación o dolor en las

articulacionesirriración de la garganta

fiebre picazón

mareos moretones dolor abdominal

sofocos inflamación de las piernas

diarrea

escalofríos goteo o congestión nasal

náusea o vómitos

sudoración sarpullido

Informa a tu proveedor de cuidados de la salud si sientes cualquier efecto secundario que te preocupe o que no desaparezca.Estos no son todos los efectos secundarios que pueden existir con el uso de ADVATE. Puedes pedirle a tu proveedor de cuidados de la salud información escrita para los profesionales de cuidados de la salud.

¿Cuáles son las concentraciones de dosificación de ADVATE?ADVATE con 2 ml o 5 ml de agua estéril para inyección en un sistema BAXJECT III viene en seis concentraciones diferentes de dosificación: 250 Unidades internacionales (UI), 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI y 4000 UI. La concentración real está impresa en la etiqueta del envase y en la caja. Las seis concentraciones diferentes tienen la siguiente codificación de color:

Concentración de dosificación de aproximadamente 250 unidades internacionales (200–400 UI) (con 2 ml de AEPI)



ADVATE (ad-vate) [Factor antihemofílico (Recombinante)] Este folleto resume la Información importante sobre ADVATE. Lee cuidadosamente antes de usar este medicamento. Esta información no reemplaza las conversaciones que debes tener con tu proveedor de cuidados de la salud y no incluye toda la Información importante sobre ADVATE. Si tienes preguntas después de haber leído este folleto, debes formularlas a tu proveedor de cuidados de la salud.

¿Cuál es la información más importante que necesito saber sobre ADVATE?No trates de autoinfundirte a no ser que tu proveedor de cuidados de la salud o Centro para la hemofilia te haya enseñado a hacerlo.Deberás seguir con cuidado las instrucciones de tu proveedor de cuidados de la salud sobre la dosificación y el horario para infundir ADVATE, para que el tratamiento funcione de la mejor manera.

¿Qué es ADVATE?ADVATE es un medicamento que se utiliza para reemplazar el factor de coagulación (factor VIII o factor antihemofílico) que les falta a las personas con hemofilia A (llamada también hemofilia “clásica”). El producto no contiene plasma ni albúmina. La hemofilia A es una condición de sangrado hereditaria que evita que la sangre se coagule de la forma normal.ADVATE se utiliza para prevenir y controlar los episodios de sangrado en adultos y niños (de 0 a 16 años) con hemofilia A.Tu proveedor de cuidados de la salud puede administrarte ADVATE cuando tengas una cirugía. ADVATE puede reducir la cantidad de episodios de sangrado en adultos y niños (de 0 a 16 años) cuando se utiliza con regularidad (tratamiento de profilaxis).ADVATE no se usa para tratar la enfermedad de von Willebrand.

¿Quiénes no deben usar ADVATE?No debes usar ADVATE si: • Eres alérgico a ratones o hámsters. • Eres alérgico a cualquiera de los ingredientes de ADVATE.Si estás embarazada o amamantando, consulta a tu proveedor de cuidados de la salud, ya que es posible que ADVATE no sea adecuado para ti.

¿Cómo debo usar ADVATE?ADVATE se administra directamente en el torrente sanguíneo.ADVATE se puede infundir en el Centro de tratamiento para la hemofilia, la oficina del proveedor de cuidados de la salud o en tu hogar. Tu Centro de tratamiento para la hemofilia o tu proveedor de cuidados de la salud debe capacitarte para realizar las infusiones. Muchas personas con hemofilia A aprenden a autoinfundirse con ADVATE o a infundirse con la ayuda de un miembro de la familia.Tu proveedor de cuidados de la salud te indicará la cantidad de ADVATE que debas usar en función de tu peso, la gravedad de tu hemofilia A y el lugar del sangrado.Es posible que se necesiten pruebas de sangre después de recibir ADVATE para asegurar que el nivel de factor VIII en la sangre sea el suficiente como para coagular la sangre.Llama a tu proveedor de cuidados de la salud de inmediato si tu sangrado no cesa después de haber recibido ADVATE.

Etiqueta para pacientes aprobada por la FDA

Concentración de dosificación de aproximadamente 1500 unidades internacionales (1201–1800 UI) (con 2 ml AEPI)



Concentración de dosificación de aproximadamente 4000 unidades internacionales (3601– 4800 UI) (con 5 ml AEPI))

Verifica siempre la concentración de dosificación impresa en la etiqueta para asegurarte de que estés utilizando la concentración prescripta por tu proveedor de cuidados de la salud. Verifica siempre la fecha de vencimiento impresa en la caja. No utilices el producto después de la fecha de vencimiento impresa en la caja.

¿Cómo se almacena ADVATE?No congeles ADVATE.Almacena ADVATE en un refrigerador (de 2° a 8°C [de 36° a 46°F]) o a temperatura ambiente (hasta 30°C [86°F]) por hasta 6 meses.Si decides almacenar ADVATE a temperatura ambiente:• Anota en la caja la fecha en la que el producto se

retira del refrigerador.• No uses el producto después de seis meses de esa

fecha ni después de la fecha de vencimiento. • No vuelvas a poner el producto en el refrigerador.Almacena ADVATE en su caja original y protege al producto de la exposición excesiva a la luz. El producto reconstituido (después de mezclar el producto seco con el diluyente líquido) debe utilizarse dentro de 3 horas y no puede volver a almacenarse ni refrigerarse. Desecha el ADVATE que no se utilice al terminar la infusión.

¿Qué más debo saber sobre ADVATE y la hemofilia A?Es posible que tu cuerpo genere inhibidores de factor VIII. Los inhibidores forman parte del sistema inmunitario normal del cuerpo. Si tu organismo forma inhibidores, es posible que ADVATE no funcione de la forma esperada. Consulta a tu proveedor de cuidados de la salud para asegurarte de que recibas un monitoreo cuidadoso a través de análisis de sangre para detectar el desarrollo de inhibidores de factor VIII.Algunas veces, los medicamentos se recetan para propósitos diferentes a los mencionados aquí. No uses ADVATE para una condición para la cual no está recetado. No compartas ADVATE con otras personas, incluso si tienen tus mismos síntomas.


Licencia de EE.UU. No. 140

Emitido: 05/2015

Anaranjado

Plata

Verde oscuro

Rosado

Verde

Azul claro

Morado

ADVATE [Factor antihemofílico (Recombinante)] (Sólo para uso intravenoso)No trates de autoinfundirte a no ser que tu proveedor de cuidados de la salud o Centro para la hemofilia te haya enseñado a hacerlo.Encuentra a continuación las instrucciones paso a paso para reconstituir ADVATE en un sistema BAXJECT III. • Sigue siempre las instrucciones específicas provistas por tu proveedor de

cuidados de la salud. Se indican los siguientes pasos como pautas generales para el uso de ADVATE. Si no estás seguro sobre los procedimientos, llama a tu proveedor de cuidados de la salud antes de usar el producto.

• Si el uso de ADVATE no controla el sangrado, llama a tu proveedor de cuidados para la salud de inmediato.

• Tu proveedor de cuidados de la salud te prescribirá la dosis que debes recibir.

• Es posible que tu proveedor de cuidados de la salud necesite realizar pruebas de sangre periódicamente.

• Consulta a tu proveedor de cuidados de la salud antes de viajar. Planifica llevar suficiente cantidad de ADVATE para el tratamiento durante el viaje.

• Desecha todos los materiales, incluso el remanente del producto ADVATE reconstituido, en un recipiente adecuado.

2. Abre el paquete de ADVATE desprendiendo la tapa. Retira ADVATE del envase y realiza una inspección visual del contenido del producto y del vial del diluyente. El polvo de ADVATE debe ser de color blanco a blanco hueso y el diluyente no debe contener partículas extrañas. No lo utilices si observas decoloración o partículas extrañas.

3. Colócalo sobre una superficie plana con el vial del diluyente encima. El vial del diluyente tiene una banda azul.

4. Sostén con una mano el envase de ADVATE y con la otra presiona firmemente hacia abajo el vial del diluyente hasta que el sistema se rompa y el diluyente fluya dentro del vial de ADVATE. Ambos viales se juntarán en el envase al presionar. Si no ves que el diluyente se transfiere al vial del producto, presiona los viales de nuevo para asegurarte de que se inserten completamente. No retires la tapa azul hasta que se indique en un paso posterior.

5. Revuelve el ADVATE de forma suave y continua hasta que quede completamente disuelto. No lo agites. No lo refrigeres después de la reconstitución. Inspecciona la solución de ADVATE para ver si tiene decoloración o partículas extrañas antes de administrar. La solución debe tener un aspecto claro e incoloro. De lo contrario, no utilices la solución y notifica a tu proveedor de cuidados de la salud de inmediato.

6. Retira la tapa azul del envase y conecta la jeringa. Ten cuidado de no inyectar aire en el ADVATE.

1. Prepara una superficie limpia y plana, y reúne todos los materiales que vayas a necesitar para realizar la infusión. Verifica la fecha de vencimiento y deja que ADVATE llegue a temperatura ambiente. Lávate las manos y usa guantes para exámenes limpios. Si realizas la autoinfusión en tu hogar, el uso de guantes es opcional.

7. Voltea el ADVATE para que el vial que contiene la solución de ADVATE quede arriba. Extrae la solución de ADVATE dentro de la jeringa jalando el émbolo despacio hacia afuera. Si la solución no entra en la jeringa, asegúrate de que ambos viales se hayan presionado juntos firmemente. El contenido de más de un vial puede extraerse dentro de una sola jeringa. Utiliza una jeringa de un tamaño adecuado si estás usando más de un vial de ADVATE.

8. Desconecta la jeringa del sistema.Coloca la aguja de infusión en la jeringa usando un juego de infusión tipo mariposa, si está disponible. Apunta la aguja hacia arriba y retira las burbujas de aire golpeando suavemente la jeringa con tu dedo y empujando el aire fuera de la jeringa y aguja despacio y con cuidado.

9. Aplica un torniquete y prepara el sitio de la inyección limpiando la piel bien con un hisopo de alcohol (u otra solución adecuada que sugiera tu proveedor de cuidados de la salud o Centro para la hemofilia).

10. Inserta la aguja en la vena y retira el torniquete. Infunde ADVATE despacio. No te infundas más rápido de 10 ml por minuto.

11. Retira la aguja de la vena y usa una gasa estéril para aplicar presión sobre el sitio de la infusión durante varios minutos.

12. No vuelvas a colocar la tapa sobre la aguja. Coloca la aguja, la jeringa y el producto restante de ADVATE en un receptáculo para objetos cortantes de paredes duras para desechar adecuadamente. No deseches estos suministros junto con la basura común de tu hogar.

13. Despega la etiqueta que se despega de la caja y pégala en tu libreta de registros. Limpia cualquier sangre que se haya derramado con una mezcla recién hecha de 1 parte de cloro y 9 partes de agua, jabón y agua, o cualquier solución desinfectante para hogares.

Importante: contacta a tu proveedor de cuidados de la salud o Centro de tratamiento para la hemofilia si tienes cualquier problema.

Baxter, Advate y Baxject son marcas de Baxter International Inc. registradas en la U.S. Patent and Trademark Office (Oficina de marcas y patentes de los EE. UU.).

Patentado: visita www.baxter.com/productpatents/


Licencia de EE.UU. No. 140

Emitido: 05/2015

USBS/34/15-0075a

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