9. INHIBIDORES DE PROTEASAS

9.1. FARMACODINAMIA

Son activos al VIH- 1 y VIH-2, frente a células infectadas agudas o crónicas (macrófagos).

Unión elevada a proteínas plasmáticas.

Vía Oral poca biodisponibilidad.

Metabolismo hepático , citocromo P-450 (CYP3A4).

9.1.1. MECANISMO DE ACCION

SAQUINAVIR

Farmacodinamia

→ Inhibidor reversible y selectivo con afinidad por las proteasas humanas cerca de 50 000 veces más baja.

→Resistencia: mutaciones en el gen pol que conducen a la sustitución de aminoácidos.

→No resistencia cruzada con Ritonavir ni el Indinavir, si con Nelfinavir.

Farmacocinética

→VO: escasa biodisponibilidad (4%), mejora con el consumo de alimentos ricos en grasas.

→Unión a proteínas plasmáticas: 98%→Distribución extensa, alcanza el LCR →Metabolismo hepático amplio (CYP3A4), compuestos

inactivos mono y bihidroxilados→Eliminación: fecal (88%) y mínimo por orina.

RAMs

Erupción cutánea, cefaleas, neuropatía periférica, diarrea, malestar abdominal, ulceras orales, nauseas, astenia, fiebre, anemia hemolítica, alteración en pruebas hepáticas, etc.

Interacciones

: rifampicina (80%), rifabutina (40%), fenobarbital, fenitoína, dexametasona, carbamazepina.

: ranitidina, zumo de pomelo, inhiben la CYP3A4 (ketoconnazol, clindamicina, quinina, midazolam)

RITONAVIR

Farmacodinamia

→Inhibidor competitivo,500 veces mas selectivo para las proteasas del VIH.

→Resistencia el monoterapia 90% casos anuales, codon 82 54,36,71,20,84 y 46.

→Resistencia cruzada con indinavir y nelfinavir, no con saquinavir.

Farmacocinética

→Biodisponibilidad: 60-70%→Unión a proteínas plasmáticas 98%→Atraviesa mal la barrera HE.→Metabolismo hepático →Eliminación heces (86%) , 34% inalterada. Orina 11%

RAMs

→Molestias gastrointestinales, cefaleas, alteraciones del gusto y parestesias periorales.

→Elevación de transaminasas y de triglicéridos. →En hemofílicos: episodios hemorrágicos espontáneos.

INDINAVIR

Farmacodinamia

→Terapia combinada logres descensos de ARN viral en plasma.→Mayor selectividad con VIH-1.→Inhibición irreversible y competitiva.→Resistencia a las pocas semanas. Mutación del codón 82.

Farmacocinética

→Bien absorbido por vía oral, biodisponibilidad mayor al 30%, alimentos disminuyen su absorción.

→Menos unión a proteínas plasmáticas (60%)→Metabolismo hepático y eliminación renal (20%)

RAMs→Nefrolitiasis, hiperbilirrubinemia, sangrado

espontaneo en hemofílicos.

Interacciones

→CYP3A4: rifampicina, ketoconazol, y cisaprida, fenobarbital, fenitoina, dexametasona, carbamazepina, etc.

→Ritonavir aumenta sus niveles plasmáticos.

10. TERAPIA ANTERRETROVIRAL EN SIDA

1:Inhibidores de fusión

2: Inhibidores de trancriptasa inversa análogos de los nucleósidos

3:Inhibidores de transcriptasa inversa no análogos

4:Inhibidores de proteasa

Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA)

Incluyen: Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa reversa (INTR), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR), inhibidores de proteasa (IP) e inhibidores de fusión (IF). 1. Basados en No nucleósidos (1 INNTR + 2

INTR) 2. Basados en Inhibidores de Proteasas (1-2 IP +

2 INTR) 3. Terapia triple basada en 3 INTR.

Esquemas Preferidos

Basado en

INNTR

Efavirenz(Lamivudina

o Emtricitabina

)

(Zidovudina o Tenofovir)

Importante: Efavirenz no se recomienda en el primer trimestre del embarazo o em mujeres con alto potencial para gestación

Basado en IP

Lopinavir/ritonavir

(co-formulación)

(Lamivudina o

Emtricitabina)

Zidovudina

Esquemas alternativos

Efavirenz + (lamivudina o emtricitabina) + (abacavir o didanosina o estavudina)

Importante: Efavirenz no se recomienda en el primer trimestre del embarazo o en mujeres con alto potencial para gestación

Nevirapina + (lamivudina o emtricitabina) + (zidovudina o estavudina o didanosina o abacavir o tenofovir)

Existe una alta incidencia (11%) de eventos hepáticos sintomáticos en mujeres con CD4 >250 células/mL y en hombres con CD4 >400 células/mL (6.3%).

1. Basado en INNTR

Atazanavir + (Lamivudina o) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Didanosina) o (Tenofovir + ritonavir 100mg/d)

Fosamprenavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)

Fosamprenavir/ritonavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)

Indinavir/ritonavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)

Lopinavir/ritonavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)

Nelfinavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)

Saquinavir (cualquier forma) /ritonavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina

2. Basado en IP

Abacavir + zidovudina + lamivudina Importante: Usar esta combinación sólo

cuando un esquema basado en INNTR o IP no pueda o deba ser utilizado

3. Basado en INTR

Bibliografía

Farmacología Humana - Jesús Flores-3º ed http://ww2.ttmed.com/sinsecc.cfm?http://

ww2.ttmed.com/arg_sida/texto_art_long.cfm?ID_dis=212&ID_Cou=20&ID_Art=974&ComeCover=Y&ID_dis=212&ID_cou=20

http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000127/WC500028728.pdf

http://www.upch.edu.pe/tropicales/telemedicinatarga/REVISION%20DE%20TEMAS/ESQUEMAS%20PARA%20PUBLICAR.pdf