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INTRODUCCION

La década de los ochenta ha significado para eltrasplante hepático (TxH) su reconocimiento comola terapeútica de elección en enfermedades hepá-ticas terminales y progresivamente mortales. A lolargo de la década de los noventa esta opción detratamiento se ha convertido en un procedimientosistemático para combatir dichas enfermedades.

Uno de los cambios más importantes de losúltimos años ha sido el marcado incremento delnúmero de trasplantes de órganos realizados enel mundo. España se ha convertido en el país conmayor donación de órganos. Así, en el año 1995 elnúmero de donantes de órganos en el país fue de27 por millón de habitantes, mientras que en otrospaíses la cifra osciló entre el 5,6 de Grecia al 20,9por millón de EEUU14. Esto es debido a varios fac-tores110. En primer lugar en nuestro país se hancreado y consolidado estructuras nacionales yautonómicas para racionalizar y coordinar la dis-tribución de los órganos para trasplante. En se-gundo lugar se ha creado una figura de coordina-dor de trasplantes en cada centro hospitalario ypor último, se han liberalizado los criterios de acep-tación de donantes, de tal forma que donantes quetradicionalmente no se hubieran aceptado por suedad o por su alteración hemodinámica o funcio-nal, en la actualidad se aceptan.

Como ocurre con el resto de los trasplantes, elnúmero de enfermos sometidos a TxH ha aumen-tado a lo largo de estos años. Según los datos pu-blicados por el European Liver Transplant Regis-try en el año 1988 se realizaron 1279 y en el año

1996 se practicaron 3357 trasplantes de este órga-no en distintos países europeos36.

Por otro lado, en los últimos años somos testi-gos de una disminución de la mortalidad del en-fermo trasplantado56,34. La supervivencia a un añooscila entre el 62,7% del trasplante de corazón-pulmón conjuntamente, al 97,3% para el receptorde riñón. A largo plazo la supervivencia a 5 añososcila entre el 41,4% del receptor de pulmón ycorazón, al 90,3% del trasplante renal112. Con res-pecto al TxH, después del trasplante el 92% de lospacientes se encuentran subjetivamente bien32,realizando el 85% una vida normal139. Esta mayorsupervivencia se ha debido a un perfeccionami-ento en la técnica quirúrgica y al uso de nuevosfármacos inmunosupresores.

Al aumentar la supervivencia de los pacientesemergen complicaciones propias del trasplante75.Entre otras, se ha descrito el desarrollo de unaprogresiva enfermedad ósea, como ocurre en eltrasplante renal58, de médula ósea60 y cardia-co106,84. Esto supone un incremento en la morbi-mortalidad y en el coste de estos pacientes, ya queexiste una mayor frecuencia de fractura, colapsovertebral y osteonecrosis.

FACTORES PREDISPONENTES DE ENFERMEDAD OSEAEN EL TXH

El hueso del receptor del TxH está expuesto anumerosos factores potencialmente dañinos, quepueden predisponer a osteopenia. Por ello, estospacientes son susceptibles de desarrollar enferme-dad ósea después del trasplante. Los factores cau-

64EL HUESO EN EL TRASPLANTEHEPATICO

Mª Angeles Valero ZanuyFederico Hawkins Carranza

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santes de enfermedad ósea se muestran en la ta-bla 64.1.

A continuación se señalan algunos aspectosimportantes en relación con alguno de estos fac-tores.

Enfermedad Hepática Previa

La pérdida ósea es común en el curso de la en-fermedad hepática crónica, independientemente desu causa25,12,25. La prevalencia de osteopenia varíasegún la etiología de la hepatopatía, del hueso es-tudiado y de la técnica utilizada para el estudio.

Las enfermedades hepáticas que más frecuen-temente se han asociado a osteopenia son las deorigen colestásico, especialmente la cirrosis biliarprimaria (CBP)8. En la CBP la pérdida ósea anuales dos veces mayor que en sujetos sanos31,99. Peroen el resto de las enfermedades hepáticas: hepa-topatía etílica16,26,70,28,47, hepatitis crónica128 y co-langitis esclerosante39 también se ha descrito el de-sarrollo de enfermedad ósea. En el alcoholismo,el hueso está sometido no solo a los factores noci-vos presentes en otras hepatopatías, sino tambiéna otros insultos. Entre ellos se incluyen el alcoholen sí mismo, el hipogonadismo, anormalidadesnutricionales y traumatismos de repetición. El hi-pogonadismo y el incremento en los depósitos dehierro, los cuales empeoran la actividad del oste-oblasto, pueden ser los mecanismos implicadosen la menor formación ósea descrita en pacientescon hemocromatosis26.

La disminución de la masa ósea en la enfer-medad hepática crónica incrementa el riesgo defractura, siendo éste mayor que en sujetos sanos99.La incidencia de fractura varía entre 13-35%26,53.

La patogénesis de la pérdida ósea asociada aenfermedad hepática crónica no es del todo co-nocida. Los factores implicados han sido la dis-

minución en la ingesta oral de calcio, malnutrici-ón, malabsorción de calcio y vitamina D, consu-mo excesivo de alcohol, hipogonadismo y terapiacorticoidea asociada.

Inicialmente se postuló que la afectación delhueso en la enfermedad hepática era debida prin-cipalmente a la presencia de osteomalacia70,28,47,secundaria a la deficiencia de vitamina D y a lalimitada exposición a los rayos solares. La defici-encia intraluminal de sales biliares en el intestinodelgado originaría malabsorción grasa y de vita-minas liposolubles, como la vitamina D. Pero losniveles séricos de calcio, fósforo y 25 OH vitami-na D son normales en estos enfermos99.

En estudios histológicos recientes se ha obje-tivado un predominio de la osteoporosis. Se hadescrito una reducción en la formación ósea, pordisminución en la actividad del osteoblasto, másque en su número28,53 y un incremento en la rea-bsorción39. Estos datos explican los niveles bajosde osteocalcina (OC), proteína sintetizada por lososteoblastos, encontrados en el suero de estos en-fermos142.

Nutrición Parenteral

Algunos pacientes precisan de nutrición pa-renteral en el postrasplante inmediato. En enfer-mos sometidos a este tipo de nutrición artificialdurante largos periodos de tiempo se ha descritoel desarrollo de osteopenia124,68,41. Esto ha sidoconfirmado en estudios de densitometría ósea69,114.

Las causas implicadas en la pérdida ósea sonvarias54. Se ha señalado un aumento de la elimina-ción urinaria de calcio, que en la mayoría de lospacientes excede a la dosis de calcio infundi-da61,122,117,146. El mecanismo implicado no está cla-ro, aunque la hipercalciuria y el hiperparatiroidis-mo secundario se ha relacionado con el contenidode aminoácidos y de sodio de la solución7,145.

Además, la administración de vitamina D123,62

y aluminio64,63 puede ejercer un efecto tóxico so-bre el hueso. Disminuyen la formación de la ma-triz ósea e interfieren en la mineralización.

Fármacos Inmunosupresores

El uso de corticoides y ciclosporina A ha dis-minuido la mortalidad del enfermo trasplantado.Estos fármacos se utilizan de forma crónica, al

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menos en los primeros meses después del tras-plante. La dosis se aumentan en los episodios derechazo del órgano trasplantado. Ambos drogaspueden actuar a nivel del hueso.

Corticoides

Niveles suprafisiológicos mantenidos de cor-ticoides crónicamente inducen pérdida ósea. Estapérdida ha sido descrita tanto en hueso corticalcomo en hueso trabecular, aunque predomina eneste último97,105. Como resultado pueden apare-cer fracturas óseas y compresión vertebral125,79.

El mecanismo por el cual estos fármacos ori-ginan osteoporosis es multifactorial. Los factoresprincipalmente implicados se señalan en la tabla64.2. En estudios histológicos realizados en paci-entes tratados crónicamente con corticoides, seha demostrado una disminución en la formaciónósea130,24,16. Esta disminución en la formación ósease debe a un efecto directo de los corticoides so-bre el hueso, ya que disminuyen la síntesis de co-lágeno a través de la inhibición de la transferasade colágeno tipo I, estimulan la expresión y sínte-sis de una familia de metaloproteínas con capaci-dad de degradar la proteína de la matriz ósea (co-lagenasa tipo I y III), inhiben la conversión decélulas precursoras de osteoblastos a osteoblastosmaduro e inducen la muerte (aptosis) de osteo-blastos. Además, los corticoides disminuyen losniveles de IGF-1 por inhibición de su transcripci-ón y por disminución de sus proteínas transpor-tadoras especialmente la IGFBP 5 y 6, e inhiben laproducción de testosterona. En el estudio de losmarcadores bioquímicos del metabolismo óseo seha descrito la existencia de niveles bajos de OCen suero33,100. Además, existe una estimulación enla resorción ósea, debido al efecto directo sobrelos osteoclastos y a través de la disminución de lasecreción de andrógenos y estrógenos, y del au-mento de la secreción de la PTH sérica. Este au-mento de PTH se debe a la disminución en la ab-sorción de calcio en el intestino, posiblemente porinhibición en la síntesis de la proteína transporta-dora intestinal71. Existe un aumento compensa-torio en la absorción de calcio a nivel del colonestimulada por determinados esteroides, que nocompensa la disminución de la absorción a niveldel intestino delgado67.

Por otro lado, los corticoides actúan dismi-nuyendo la liberación de gonadotropinas y ACTH

a nivel hipofisario, con disminución de la secreci-ón de estrógenos y andrógenos, tanto gonadalcomo suprarrenal. Estos fármacos, también dis-minuyen la secreción hipofisaria de hormona decrecimiento, por lo que se disminuye la produc-ción de ciertos factores de crecimiento, como in-sulin-like growth factor I y transforming growthfactor beta, los cuales estimulan la formación ósea.

Además, la miopatía inducida por glucocorti-coides también puede contribuir a la pérdida óseapor alterar las fuerzas sobre el esqueleto, reducirla movilidad del paciente e incrementar la pro-pensión a fractura.

La prevalencia de afectación ósea en pacien-tes tratados crónicamente con corticoides es deaproximadamente el 30%2. La pérdida ósea es di-fícil de evaluar porque la mayoría de los estudiosson cruzados o transversales. Por ello es imposi-ble establecer si la afectación ósea es previa al usode estos fármacos o si la pérdida es lineal con eltiempo67. No obstante se ha descrito una pérdidamayor en los primeros meses de tratamiento104.

La osteoporosis inducida por estos fármacoses independiente de la edad24,95, del sexo24 y de laraza. Algunos autores han observado una relaci-ón entre la densidad ósea y la duración de la tera-pia esteroidea, en especial la dosis total acumula-da24,45,140. Dosis de prednisona mayores de 7,5 mg/dia causan pérdida de hueso trabecular en lamayoría de los enfermos67. Dosis menores tienenefecto menos intenso en las mujeres premenopaú-sicas, pero pueden afectar el hueso de las mujeresmenopaúsicas y de los varones.

Además de la osteoporosis, se ha señalado eldesarrollo de osteonecrosis en enfermos tratadoscrónicamente con corticoides45,140. Su localizaci-

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ón más frecuente es en cabeza femoral y hume-ral. Su etiología está en discusión, pero probable-mente varios factores estén implicados, entre ellosla presencia de microémbolos grasos y microfrac-turas múltiples secundarias a la osteopenia.

Por su potente efecto inmunosupresor y a pe-sar de sus efectos óseos los corticoides son utiliza-dos en el receptor del TxH. Inmediatamente des-pués del trasplante altas dosis superiores a 120 mg/día de prednisona son prescritos al paciente. Gra-dualmente y con el tiempo la dosis administradapuede ser disminuida hasta su retirada en algunoscasos, aunque se requieren de nuevo dosis altas decorticoides durante los episodios de rechazo.

Ciclosporina

La ciclosporina A es un potente agente in-munosupresor que ejerce su acción alterando se-lectivamente la respuesta inmune. Cuando seempezó a utilizar se comprobó como la dosis deglucocorticoides podía ser disminuida en el paci-ente sometido a TxH. Por ello, se supuso que lascomplicaciones postrasplante iban a ser menores.Sin embargo, la ciclosporina tiene efectos adver-sos propios, incluido su efecto en el remodeladoóseo. Interfiere en la función del linfocito T e inhi-be los efectos de interleuquina 1. Esta citoquina,liberada desde el hueso, cartílago y células san-guíneas, estimula la actividad del osteoclasto einhibe la síntesis de OC90. Estudios in vitro handemostrado que la ciclosporina A inhibe la resor-ción ósea inducida por PTH, 1,25-dihidroxivita-mina D y prostaglandina E132,133,127.

In vivo, existen datos contradictorios. En ani-males de experimentación se ha observado que laadministración crónica de este fármaco estimulatanto la resorción como la formación ósea. Existeun aumento en el número de osteoclastos y unincremento compensatorio en la formación ósea83,5,con elevación de la OC sérica. El balance entre re-sorción y formación ósea resulta en favor del pri-mero, objetivándose una reducción del volumentrabecular del 79%116. Sin embargo, en humanosdespués del TxH McDonald y cols76 no han en-contrado correlación significativa entre la pérdidaósea y la dosis de ciclosporina A utilizada.

Otros autores91 han objetivado inhibición enla resorción con estimulación en la formación óseaen ratas. En pacientes trasplantados renales Wil-mink y cols144 han observado un incremento en

la superficie activa del osteoblasto y en el volu-men y superficie osteoide de 101 pacientes trata-dos con este fármaco. A nivel sérico existe unaelevación de OC, que indicaría un incremento dela formación ósea142. Además, se ha descrito unefecto protector del hueso mediado por ciclospo-rina A en la osteopenia inducida por esteroides59.

En la mayoría de los regímenes de tratamien-to postrasplante la ciclosporina A se utiliza juntocon los glucocorticoides. Por ello, es dificil deter-minar el papel del fármaco en el metabolismomineral del enfermo trasplantado. Nuestro gru-po ha demostrado que la OC sérica disminuye enlos pacientes tratados con glucocorticoides mien-tras que se incrementa en pacientes en los cualesse asocia glucocorticoides y ciclosporina A48.

Tacrolimus (FK 506)

El tacrolimus, un macrólido producido por elhongo Streptomyces tsukubaensis, es un nuevoinmunosupresor usado en pacientes con TxH. Suefecto inmunosupresor es más potente que el deciclosporina A, por lo que la dosis de glucocorti-coides puede ser menor en los pacientes tratadoscon esta droga.

En la rata el fármaco causa una pérdida óseasimilar a la inducida por la ciclosporina15. En hu-manos como ocurre con la ciclosporina el tacroli-mus se utiliza en asociación con glucocorticoides,por lo que su efecto en el hueso no está del todobien establecido. Sin embargo, el rango de pérdi-da ósea descrito es similar en pacientes tratadoscon ambos fármacos3.

Azatioprina

Es un derivado de la mercaptopurina. Se usaen asociación con glucocorticoides y ciclosporinaen pacientes trasplantados. En la rata el uso deeste fármaco incrementa el número de osteoclas-tos en la superficie de resorción9.

Inmovilización

Independientemente de la etiología, la inmovi-lización se ha descrito como causa de pérdidaósea65,37. El mecanismo exacto no se conoce del todobien. Se ha observado un incremento en el núme-ro de osteoclastos, con disminución de la superfi-cie osteoide y del rango de mineralización82.

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La marcada reducción en la densidad ósea seasocia a hipercalcemia e hipercalciuria. Desde elpunto de vista histológico se ha comprobado lapresencia de una disminución en la formación yun aumento en la resorción ósea. Los niveles dePTH y 1,25 dihidroxivitamina D disminuyen comomecanismo protector, siendo mínima la absorci-ón intestinal de calcio131.

METODOS DE ESTUDIO DE MASA OSEA

Hasta hace pocos años el estudio de la patolo-gía ósea se basaba en técnicas cruentas y engorro-sas de realizar. En la actualidad se intenta disponerde técnicas poco cruentas y de fácil repetición queindiquen, con la mayor precisión, sensibilidad yespecificidad posible, la patología ósea de base.

Entre los métodos de estudio de masa ósea, lamedida en sangre u orina de marcadores del me-tabolismo óseo, así como las técnicas de imagendesarrolladas en los últimos años, son las de másaceptación.

Marcadores Bioquímicos del Metabolismo Óseo

Los marcadores bioquímicos son parámetrosmedidos en sangre u orina que pueden ser repe-tidos en varias ocasiones a un mismo paciente.

El rango de formación y resorción óseo puedeser valorado por enzimas relacionadas con el me-tabolismo óseo, o por componentes de la matriz

ósea liberados a la circulación durante el turno-ver óseo. Los marcadores óseos que en la actuali-dad se disponen en la práctica clínica se señalanen la tabla 64.3.

MARCADORES BIOQUÍMICOS DE FORMACIÓN ÓSEA

Fosfatasa Alcalina Sérica (FA)

Es el marcador de formación ósea más común-mente utilizado. Es una enzima no específica delhueso. Está presente en múltiples tejidos, funda-mentalmente hígado, hueso e intestino. En condi-ciones normales contribuyen en igual medida laenzima de origen hepático y ósea a la actividaddetectada en suero. Sin embargo, se puede dife-renciar la fracción de procedencia ósea por su ter-molabilidad.

Para mejorar la sensibilidad y especificidad dela medida se han desarrollado varias técnicas quediferencian las isoenzimas de FA. Sin embargo,estas técnicas mejoran escasamente la sensibilidaddel marcador y son complicadas de realizar29,19.

En pacientes con osteoporosis la FA no es unbuen marcador ya que sus cifras pueden ser nor-males o discretamente elevadas. Además, presentauna mala correlación con los resultados obtenidosen la histomorfometría98. Por otro lado, en paci-entes sometidos a TxH no se puede considerar laFA exclusivamente como parámetro de formaciónósea, ya que en enfermos hepáticos refleja más lafunción hepatocelular y secundariamente la enfer-medad ósea asociada. Por ello su utilidad en elestudio de enfermedad ósea secundaria a la he-patopatía es difícil de valorar en estos pacientes.

Osteocalcina Sérica (OC)

Es una proteína de 49 aminoácidos específicadel tejido óseo y dentina. Se caracteriza por la car-boxilación mediada por la vitamina K de sus tresresiduos de ácido glutámico. Es la proteína óseano colagénica más abundante y supone el 1 al 2%del contenido proteíco total del hueso.

La OC sérica proviene fundamentalmente dela proteína sintetizada en la formación ósea y enmenor cuantía de la liberada en el proceso de re-sorción ósea. Es sintetizada por el osteoblasto y secorrelaciona con el rango de formación ósea. Pu-ede ser medida en suero mediante radioinmuno-análisis (RIA)21.

Tabla 64.3

Marcadores bioquímicos del metabolismo óseo

— Marcadores de formación ósea

Sangre:

Fosfatasa alcalina total

Fosfatasa alcalina ósea

Osteocalcina

Péptidos del colágeno tipo I

— Marcadores de resorción ósea

Sangre

Fosfatasa ácida tartrato resistente

Telopéptido del colágeno tipo I

Orina:

Calcio/creatinina

Hidroxiprolina

Piridinolinas (Pyr y D-Pyr)

N-telopéptidos

C-Telopéptidos

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La OC está elevada en trastornos que aumen-tan el recambio óseo, como hiperparatiroidismo,enfermedad de Paget y algunos tipos de osteopo-rosis, y está baja cuando disminuye el recambioóseo como en el hipoparatiroidismo y el tratami-ento con corticoides.

En la hepatopatía crónica la síntesis ósea estareducida53,129. Por lo tanto, los niveles de OC es-tán, pues, disminuidos53,124. La mayoría de losautores han descrito elevación de OC en enfer-mos después del trasplante142,91,96. Este hallazgose confirma en estudios histológicos, en los cua-les se ha encontrado un incremento en el rangode formación ósea91.

Procolágeno I Sérico

El colágeno tipo I constituye el 90% de la ma-triz orgánica del hueso. Durante el proceso de for-mación ósea el procolágeno I sufre una escisión ensu extensión amino y carboxiterminal, dando lu-gar a los fragmentos amino y carboxiterminal, res-pectivamente. El fragmento carboxiterminal(PICP) es una glicoproteína con residuos de ma-nosa, compuesto por tres cadenas peptídicas conun peso molecular de 100.000 daltons111.

Sus niveles séricos pueden ser medidos porRIA77.

La concentración sérica de PICP se correla-ciona con los parámetros histológicos de forma-ción ósea en la osteopenia94. Nuestro grupoha observado que los niveles del fragmento es-tán elevados por encima del rango normal en el74.1% de los pacientes estudiados después delTxH48.

MARCADORES BIOQUÍMICOS DE RESORCIÓN ÓSEA

Hidroxiprolina Urinaria (HP)

La HP liberada durante la degradación delcolágeno óseo no puede ser utilizada para la sín-tesis de una nueva molécula de colágeno, elimi-nándose por orina. Por ello, su concentración enorina se ha utilizado como índice de resorción ósea.Sin embargo, la excreción urinaria refleja parcial-mente la resorción ósea, ya que parte de la hidro-xiprolina medida proviene de la fracción C1q delcomplemento y parte de la hidroxiprolina ósea sedegrada a nivel hepático22.

Ya que su determinación constituye un pro-cedimiento de laboratorio largo y engorrosos, su-jeto a posibles errores por interferencias con ladieta, y que se dispone de otros marcadores deresorción, en la actualidad prácticamente no seutiliza.

FOSFATASA ÁCIDA TARTRATO RESISTENTE PLASMÁTICA(FART)

La fosfatasa ácida es una enzima lisosomal,presente a nivel del hueso, próstata, plaquetas,eritrocitos y bazo. Mediante métodos electroforé-ticos pueden separarse las diferentes isoenzimas.La isoenzima 5 corresponde a la fosfatasa ácidade origen óseo. Se caracteriza por su resistencia aL-tartrato.

La FART, abundante en osteoclastos, se liberaa la circulación durante la resorción ósea. Puedeser medida en plasma mediante RIA17.

Los niveles de este marcador óseo no se cono-cen bien en la enfermedad ósea de pacientes so-metidos a TxH.

Piridinolina (Pyr) y Deoxipiridinolina (D-Pyr)Urinarios

Ambos son residuos de degradación del colá-geno maduro y de elastina. Pyr proviene del colá-geno tipo I del hueso, del tipo II del cartílago y encantidades pequeñas de otros tejidos conectivos,excepto de la piel. Sin embargo, D-Pyr solo se haaislado del colágeno tipo I del hueso.

Ambos son excretados por la orina y puedenser medidos por fluorimetría después de croma-tografía líquida de alta presión136.

En pacientes con osteoporosis se ha compro-bado una elevación urinaria de ambos paráme-tros bioquímicos. Pyr y D-Pyr se correlacionan conlos datos histomorfométricos de resorción y ab-sorción ósea en esta enfermedad23.

OTROS DATOS DE LABORATORIO RELACIONADOSCON EL METABOLISMO ÓSEO

PTH

Durante la evolución de la hepatopatía cróni-ca la alteración del metabolismo de la vitamina Dpodría originar un hiperparatiroidismo secunda-

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rio. Existen discrepancias en los niveles de PTHhallados en la enfermedad hepática. Algunos au-tores70,28 han observado cifras elevadas de la hor-mona. Sin embargo, otros53,47 han descrito valo-res normales.

Después del trasplante los fármacos inmuno-supresores podrían influir en los niveles de PTH.Algunos autores135,87 han señalado que la hormo-na puede estar aumentada en enfermos tratadoscrónicamente con corticoides. En ratas tratadascon ciclosporina A la cifra de PTH es normal132.

A pesar de ello, en el período postrasplante sehan objetivado valores de PTH normales, sin hi-perparatiroidismo secundario48.

Vitamina D

En la enfermedad hepática crónica se produ-ce un empeoramiento en la absorción intestinalde vitamina D, una pérdida fecal aumentada yuna alteración en la hidroxilación en posición 25de la vitamina70. La deficiencia de la vitamina seha considerado el factor más importante en lagénesis de la osteomalacia en la hepatopatía.

Sin embargo, diferentes trabajos28,53 han sidoincapaces de establecer una relación entre el desar-rollo de osteopenia y los niveles de vitamina D.

En la hepatopatía crónica se han descrito ni-veles bajos70,28 o normales53 de 25-OH vitaminaD. Esta discrepancia puede ser debida a la dife-rente ingesta de la vitamina en la dieta, a la dife-rente exposición solar de los pacientes, al distintotipo de lesión histológica y al diferente grado dealteración de la función hepatocelular, en las dis-tintas series estudiadas. Además, en la enferme-dad hepática crónica se han objetivado nivelesbajos de 1,25 (OH)2 vitamina D70, secundarios auna disminución de su precursor.

En el período postrasplante la mejoría de lafunción hepatobiliar y de la actividad de la enzi-ma 25 hidroxilasa explicaría las cifras normales devitamina encontrada en nuestra serie, tanto en suforma 25 OH como 1,25 (OH)2

48.

Biopsia Ósea

La histomorfometría ósea es el método másdirecto y preciso para el análisis estático y diná-mico del hueso, así como para su evaluación cua-litativa.

La invasividad del procedimiento y la com-plejidad técnica en la preparación y en el estudiodel fragmento óseo obtenido, determinan la invi-abilidad de la biopsia tanto en el diagnóstico comoen el seguimiento de la osteoporosis.

Radiología Ósea Convencional

El reconocimiento radiológico de osteopeniano es fácil. Se basa en la desaparición o adelgaza-miento de algunas trabéculas óseas, destacandomás las trabéculas residuales.

Para el estudio radiológico de osteopenia sehan utilizado varios índices semicuantitativos endiferentes localizaciones del esqueleto. El índicede Shing126 en cuello femoral, el de Jhamaria57 anivel del calcáneo, el de Nordin89 en columna ver-tebral y el índice corticomedular a nivel del se-gundo metacarpiano son muestra de ello.

Sin embargo, los artefactos ligados a la respira-ción, la variabilidad de la técnica de exposición uti-lizada cada vez, los errores de colocación y la so-breposición de otras estructuras, grasa y músculo,convierten a esta técnica en poco precisa. Además,para que la pérdida ósea sea evidente en la radio-grafía convencional debe ser mayor del 30%.

Absorciometría de Doble Fotón con Rayos X (DXA)

Se considera en la actualidad la técnica de ima-gen más sensible para el diagnóstico de osteoporo-sis. El método utiliza un tubo de rayos X en lugarde una fuente isotópica radiactiva como utilizanotros métodos de absorciometría más antiguos. Enconsecuencia, se consigue mayor resolución y unavelocidad cuatro veces superior, de tal manera quela duración de la exploración es menor.

Administra una dosis baja de radiación, me-nor de 3 mRem, equivalente a una décima partede la radiación recibida por una radiografía detorax convencional74,66.

La técnica es fácil de realizar. Con el pacientetumbado en decúbito supino, sobre la mesa deexploración, se coloca el brazo de barrido en ellugar a explorar. El detector de rayos X, situadoen este brazo, se mueve sincrónicamente con lafuente radiológica, situada debajo del paciente. Elaparato mide la capacidad de absorción del paci-ente, comparándola con un sistema de referenciainterno. Para el análisis de los datos utiliza un or-denador acoplado al sistema.

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Esta técnica es capaz de medir el contenidomineral óseo de un área determinada del esquele-to o de todo el esqueleto para el estudio del huesocortical, trabecular y de grasa corporal. Presentaun coeficiente de variación menor del 1%, unaprecisión in vitro del 0,53% e in vivo menor del1%, y una reproducibilidad del 99%.

Otros Técnicas de Imagen

En la actualidad técnicas como la absorciome-tría fotónica simple10, absorciometría fotónicadoble141 y tomografía axial computarizad93 hansido desplazados por la DXA, por ser esta más fá-cil de realizar, emitir menos radiación y presentaruna mayor reproductibilidad. En la actualidad seestá validando la atenuación de ultrasonidos18.

ENFERMEDAD OSEA EN ENFERMOS CON TRASPLANTE

Con las técnicas anteriormente descritas, se haseñalado el desarrollo de una progresiva enferme-dad ósea en enfermos sometidos a trasplante dediferentes órganos112.

En estudios histomorfométricos, realizados pos-trasplante en receptores de trasplante renal, se haobjetivado una disminución en el rango de formaci-ón y resorción ósea58. Estos pacientes pierden entreun 3-7% de la masa ósea en los primeros 6 meses deltrasplante58. La incidencia de fractura varía entre el7-10% en el primer año postrasplante en pacientesno diabéticos a un 45% en pacientes diabéticos88.

Por otra parte, se ha descrito la presencia deosteopenia después del trasplante cardiaco118 y demédula ósea60. En pacientes con trasplante cardia-co la prevalencia de osteoporosis es del 30%42. Un36% de los pacientes presentan una o más fractu-ras en el primer año postrasplante cardiaco121. El73% de los pacientes trasplantados de pulmón pre-sentan osteopenia4. La incidencia de fractura es deun 29% en pacientes con enfermedad pulmonarobstructiva crónica frente a un 25% en pacientestrasplantados por otra patología pulmonar119.

Densidad Ósea en TxH

En sujetos sanos la densidad ósea varía segúnel sexo y disminuye con la edad80,107. Esta diferen-cia se mantiene en receptores de TxH118.

Estudios epidemiológicos en la población sanahan demostrado que la disminución de masa ósea

es un determinante de primer orden del riesgode padecer fractura osteoporótica. Estos estudiosevidencian que las fracturas son infrecuentes cu-ando la densidad ósea se encuentra por encimade un determinado nivel. Se denomina umbralde fractura el valor del contenido mineral óseopor debajo del cual están situados el 95% de losenfermos con fracturas por osteoporosis73. Cuan-to menor es la masa ósea, mayor es el riesgo defractura para el hueso considerado, de tal formaque una disminución de una desviación estandaren la densidad mineral ósea implica un riesgodoble de fractura del hueso considerado30.

Muchos candidatos a TxH presentan patolo-gía ósea previa al trasplante. En el periodo inme-diato después del trasplante, la mayoría de lospacientes presentan una densidad ósea por deba-jo de la normalidad para su edad y sexo, sobreto-do a nivel lumbar donde predomina el hueso tra-becular. Dependiendo de la enfermedad hepáticade base, de la definición de osteoporosis conside-rada y del período de seguimiento la prevalenciade osteoporosis en esta población previa al TxHes del 4-21%106,47,39 y postrasplante es del 10-43%73,143.

La presencia de una densidad ósea menor enenfermos sometidos a TxH se asocia a un incre-mento en la propensión a fracturas. La prevalen-cia de fracturas varía según las series, la técnica yel lugar estudiado, siendo del 15-40%143,49,76. Des-pués del trasplante el 38% de los pacientes desar-rollan colapso vertebral44. La localización más fre-cuente de fractura es a nivel vertebral (32%) ycostal (32%), seguida de huesos largos (17%) ypelvis (12%)51.

Por otro lado, la osteonecrosis es un problemaserio y bien documentado en el trasplante renal yen pacientes tratados crónicamente con corticoi-des55,101,137. Porayko y cols.99 han sugerido que esmás común en enfermedad hepática colestásica,ocurriendo en enfermos con menor densidadósea. En el TxH se ha señalado una prevalenciavariable, entre un 10-30%49,76. La aparición de os-teonecrosis es más tardía, siendo su máxima inci-dencia, entre los 6 y 12 meses postrasplante99. Sulocalización más frecuente es en cabeza femoral.

Evolución de la Masa Ósea Después del TxH

El rango de pérdida ósea anual a nivel del ra-dio en individuos sanos es de 0,2 en hombres y

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0,4% en mujeres. Esta pérdida es mayor en huesotrabecular, siendo a nivel lumbar de 0,8 y 1,1%/año en hombres y mujeres premenopaúsicas, res-pectivamente11. En la mujer menopáusica puedealcanzar hasta un 3%/año60,51. La pérdida anualde enfermos tratados crónicamente con corticoi-des alcanza hasta un 4%115. En enfermos someti-dos a TxH, la pérdida ósea es 15 a 30 veces mayor,siendo de incluso un 30%99.

La pérdida en los primeros meses es máxima,disminuyendo con el tiempo60,49. La pérdida to-tal, valorada en el primer año, alcanza hasta un18,1%128. La densidad ósea tiende a estabilizarsepasado este tiempo12,143. Eastell y cols31 han seña-lado que a los dos años del trasplante la densidadósea se recupera a la situación previa. La pérdidamás intensa ha sido descrita en enfermos trasplan-tados con CBP99.

Esta pérdida ósea inicial se corresponde conuna alta incidencia de fracturas patológicas y ne-crosis avascular en el postrasplante inicial9,49,76. Elcolapso vertebral ocurre principalmente en el se-gundo trimestre postrasplante44.

La disminución de la densidad mineral óseaen el período postrasplante ha sido relacionadacon el número de días de estancia hospitalaria,pero no con la dosis de glucocorticoides o ciclos-porina, episodios de rechazo y parámetros de fun-ción hepática80.

El mecanismo por el cual se recupera la densi-dad ósea perdida en los primeros meses postras-plante es desconocido. Se ha relacionado con lanormalización de la función hepática y la dismi-nución de la dosis, e incluso retirada en algunoscasos, de las drogas inmunosupresoras31.

PERSPECTIVAS DE TRATAMIENTO

Ya que la enfermedad mineral ósea es frecu-ente en pacientes que van a ser sometidos a TxH,

todos los candidatos deben de tener un estudioóseo, en especial aquellos afectos de CBP. En latabla 64.4 se señala los aspectos que se deben con-siderar relacionados con el metabolismo óseo enlos pacientes que van a ser sometidos a TxH. Sedebe, además, prevenir el desarrollo de enferme-dad ósea, corrigiendo los posibles factores de ri-esgo; y si se presenta, tratar la osteopenia.

Medidas Preventivas

Es importante evitar el consumo de tabaco, lainactividad física y el alcoholismo. Además, se debetratar el hipogonadismo, el déficit de vitamina D,el hipertiroidismo y la malnutrición si existen.Todos los pacientes deben recibir entre 400-800 uide vitamina D y 1000-1500 mg de calcio vía oral,dependiendo de la ingesta y del estatus meno-paúsico.

El uso de drogas inmunosupresoras es inevi-table. La dosis administrada debe ser la menorposible. Sin embargo, no existe una dosis de estosfármacos conocida por debajo de la cual el efectoen el hueso sea mínimo.

Tratamiento Farmacológico

Para el tratamiento de la osteoporosis se dis-pone de fármacos antiresortivos y de fármacosestimuladores de la formación ósea. Entre los úl-timos el flúor es el más estudiado, pero en el mo-mento actual su uso está restringido a la investi-gación52,108,86.

Los fármacos antiresortivos: calcitoni-na6,102,72,92,6, estrógenos y difosfonatos103,134 se hanutilizado con éxito en el tratamiento de la osteo-porosis de otras causas.

Calcitonina

La calcitonina72, descubierta por Coop ycols142, es una proteína de 32 aminoacidos. Poseeun peso molecular de aproximadamente 3.500daltons. Se sintetiza por las células C del tiroides.Su estructura ha sido definida en 10 especies ani-males, incluida la humana. Todas presentan unpuente disulfuro en posición 1-7 y un residuo deprolina a nivel carboxiterminal. La diferencia en-tre las diferentes calcitoninas aisladas reside en lagran divergencia de los aminoácidos en la posici-ón 10-2720.

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En el hueso inhibe la acción del osteoclasto,disminuyendo la resorción ósea. Se ha visto unareducción de la superficie resortiva del osteoclas-to en los primeros 15 minutos después de su ad-ministración. Decrece el calcio proveniente delhueso, ya que disminuye la concentración de estecatión en el citoplasma de las células óseas.

Además, presenta la ventaja de su potenteefecto analgésico.

Se elimina por vía renal, por lo que su aclara-miento decrece en pacientes con fallo renal.

La elcatonina es una calcitonina, obtenida porsíntesis, con una actividad biológica superior ymás prolongada que la de la calcitonina. Está co-mercializada para uso intramuscular e intranasal,siendo eficaz en dosis de 20 y 40 ui/día, respecti-vamente. Los efectos adversos, escasos y bien to-lerados, pueden consistir en nauseas y vómitosen el 1,2% y reacciones alérgicas en el 0,6% de loscasos.

En pacientes con CBP el tratamiento con 40 uiintramuscular tres veces por semana, asociado a1500 mg de calcio y 0,5 microg de vitamina D/12 hvía oral reduce la pérdida ósea comparado conplacebo40.

Hay y cols50 no encontraron diferencias en elnúmero de fracturas óseas postrasplante hepáti-co en pacientes tratados con 100 ui de calcitoninafrente a placebo.

Estrógenos

El tratamiento hormonal sustitutivo ha demos-trado ser eficaz en la osteoporosis postmenopáu-sica y en pacientes premenopáusicas con amenor-rea mantenida. Aunque no existen estudios queevaluen el efecto del tratamiento hormonal susti-tutivo en este tipo de mujeres después del TxH esrazonable pensar que estas mujeres se benificia-rán de este tratamiento, si no existe ninguna con-traindicación para su uso. La progesterona debeser siempre asociada en mujeres tratadas con es-trógenos en presencia de útero intacto, para evi-tar el desarrollo de hiperplasia endometrial.

El tratamiento con estrógenos en pacientes so-metidos a TxH debe tener en cuenta diferentes as-pectos. En primer lugar, estos fármacos puedenaumentar el metabolismo hepático de la ciclospo-rina. En segundo lugar, las pacientes con amenor-rea de origen hipotalámica previa al trasplante, tras

la mejoría clínica postrasplante, pueden recuperarla función del eje hipotálamo-hipófisis-ovárica nosiendo necesario continuar con el tratamiento sus-titutivo hormonal. Por último, aunque el tratami-ento con estrógenos puede disminuir la pérdidaósea postrasplante, en algunas mujeres esta medi-da no es suficiente para el tratamiento de la osteo-porosis, y precisan la asociación de otros fármacos.

Raloxifeno es uno de los nuevos fármacos quese une al receptor de estrógenos, sin efectos a ni-vel del útero o mama. Aunque ha demostrado sereficaz en el tratamiento de la osteoporosis posme-nopaúsica46, su efecto en la osteopenia del tras-plante no se conoce.

Difosfonatos

Los difosfonatos109 tienen relación estructu-ral con el pirofosfato, por lo que pueden ser rápi-damente depositados en el hueso para formar cris-tales, dando al hueso una mayor resistencia a lahidrólisis enzimática. Durante el proceso de re-sorción por el osteoclasto son liberados y absorbi-dos por estos. Los disfosfonatos inhiben la resor-ción ósea in vivo por afectar directamente lafunción y sobrevivencia de los osteoclastos, aun-que también tienen efectos indirectos sobre la for-mación de estas células.

De acuerdo con su mecanismo de acción sedistinguen dos grupos de difosfonatos:

A) los que contienen un grupo nitrógeno enla cadena R2 lateral (DP-N), entre los que se in-cluyen el Alendronato, Pamidronato y Risedro-nato. Estos fármacos no son metabolizados por elosteoclasto, y actúan dentro de esta célula inhibi-endo la función del osteoclasto. Secundariamen-te ocasionan también aptosis, aunque esta no esabsolutamente necesaria para su efecto inhibito-rio de la resorción ósea; y

B) los menos potentes, que no contienen gru-po nitrogenado (DP-NoN), que son el Etidrona-to, Clodronato y Tiludronato. Estos fármacos sonmetabolizados por los osteoclastos a compuestosno hidrosolubles análogos del ATP, que son losresponsables de la disminución de la resorciónósea y pueden causar el suicidio celular o aptosisde los osteoclastos.

Entre los difosfonatos ensayados en el trata-miento de la osteoporosis de diferente origen es-tán el etidronato, pamidronato y alendronato46,1.

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En relación a la osteoporosis postrasplante, enun estudio no randomizado en pacientes someti-dos a trasplante cardiaco una dosis única de pa-midronato de 60 mg I.V administrada en las pri-meras dos semanas postrasplante, seguida porcuatro ciclos de etidronato oral en forma de 400mg/día durante 14 días cada 3 meses, disminuyela densidad ósea lumbar en un 1.3%, frente a un7.4% observada en un control histórico120. En elmismo estudio se demuestra que la incidencia defractura en el primer año postrasplante se reducede un 11% en el grupo tratado a un 35% en elgrupo no tratado. De igual forma, en pacientessometidos a trasplante renal el tratamiento intra-venoso con pamidronato inmediatamente y unmes después del trasplante disminuye la pérdidaósea tanto a nivel lumbar como femoral38. En elTxH nuestro grupo ha demostrado un aumentode un 8.2% de la densidad mineral ósea lumbar enpacientes recibiendo ciclos orales de etidronato138.

Recientemente se ha comercializado un difos-fonato oral con mayor potencia antiresortiva: elalendronato. Este fármaco incrementa la densi-dad mineral ósea y previene la pérdida de densi-dad ósea en pacientes tratados con corticoides113.Por el momento no existen estudios del efecto deeste nuevo difosfonato en la osteoporosis postras-plante hepático.

Fluor

El tratamiento con fluor ha demostrado unincremento del 63% de la densidad mineral lum-bar en osteoporosis inducida por corticoides78. Enel tratamiento de la osteoporosis postrasplantecardiaco este fármaco usado en combinación concalcio y calcidiol ha sido más efectivo que el cal-cio y calcidiol solos81. Sin embargo, el aumentode la densidad ósea observado no mejora la cali-dad, ni fortaleza del hueso, ni reduce la inciden-cia de fractura.

En un estudio de 15 mujeres con CBP despuésde dos años de tratamiento con 50 mg/día de fluo-ruro sódico la densidad mineral ósea se incremen-ta en un 2,9% frente a una disminución del 6,6%en el grupo control. Ninguno de los pacientes es-tudiados desarrollaban fracturas óseas durante elseguimiento, ni empeoramiento de la función he-pática43. En 150 pacientes el tratamiento con fluordespués del TxH ha demostrado un incrementode la densidad ósea en un 20% después de 2 años85.

Los resultados de estos trabajos demuestranque el fluor puede ser eficaz en la osteoporosispostrasplante hepático, pero se necesitan más es-tudios que incluyan a un número mayor de paci-entes para establecer la verdadera utilidad de estefármaco.

CONCLUSION

En los enfermos candidatos al TxH se deberealizar un estudio óseo antes del trasplante, asícomo vigilar la evolución de la masa ósea en elperiodo postrasplante. Se debe establecer las me-didas preventivas oportunas e iniciar tratamientofarmacológico en aquellos pacientes que lo preci-sen. Se necesitan más estudios, en especial en elámbito farmacológico para establecer qué fárma-co es el mejor, y si la asociación de varios fárma-cos mejora la situación ósea, y por lo tanto la cali-dad de vida de estos enfermos.

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