E LECCIÓN Y USO RACIONAL DE AINEs EN EL MANEJO DEL DOLOR Basado en Evidencias (pruebas) Dr...

Sin ttulo de diapositiva

ELECCIN Y USO RACIONAL DE AINEs EN EL MANEJO DEL DOLOR Basado en Evidencias (pruebas)

Dr Francisco Miretti.

Medico Oncologo Clinico

Secretario Post Grado Dolor-UNLP

Director Pos Grado Dolor UAI Rosario

UN POCO DE HISTORIA

Siglo Va.c. Hipcrates recomienda el uso de la corteza de sauce para el tratamiento de la fiebre y el dolor en nios.

Siglo XVIII el reverendo Edward Stone reporta ante la Real Sociedad de Londres los efectos antitrmicos de la corteza de Sauce.

1869 Flix Hoffman sintetiza el cido acetilsaliclico.

1899 Dr. Heinrich Dreser de Bayer introduce la aspirina en el mercado.

1963 Se describen las propiedades antiinflamatorias de la indometacina.

1971 Vane describe el mecanismo de accin sobre las PGs.

1990 Masferrer describe la forma inducible de COX (COX-2).

2

Qu son los AINEs?

La Aspirina tiene

ms de 100 aos de uso

Es Racional el Mercado de AINEs

en la Argentina?

A.A.S

Aceclofenac

Acemetacina

Ac.meclofenmico

Ac. mefenamico

Ac. flufenamico

Ac. niflumico

Ac. tioprofenico

Azapropazona

Butibufeno

Celecoxib

Clonixinato

Diclofenac

Diflunisal

Dipirona

Etodolac

Etoricoxib

Fenbufen

Fenoprofen

Flurbiprofen

Glafenina

Glucametacina

Ibuprofeno

Isoxicam

Indometacina

Ketoprofeno

Ketorolac

Meloxicam

Nabumetona

Naproxeno

Nimesulida

Oxaprozin

Paracetamol

Parecoxib

Piroxicam

Pirprofen

Proglumetacina

Propifenazona

Rofecoxib

Sulindac

Suprofen

Talniflumato

Tenoxicam

Tolmetin

Valdecoxib

ISOFORMAS DE CICLOOXIGENASA (COX) EXPRESION Y REGULACIN COX-1COX-2Gastrointestinal Constitutiva. Citoproteccin de la mucosa gastroduodenal normal.Inducida. Incrementada en adenoma y adenocarcinoma colnico.CardiovascularConstitutiva. Plaquetas: produccin de tromboxano (proagregante) Endotelio: produccin de prostaciclina (antiagregante).Constitutiva.Produccin de prostaciclina (antiagregante). Inducida en aterosclerosis, vasculitis.

5

Digestivo Produccin Acelera el Acelera el Lesin cida trnsito trnsito mucosa

Aumenta Secrecin de Secrecin de

produccin de lquidos lquidos

moco

Secrecin de

lquidos

Aumenta el flujo de

la mucosa

Renal Flujo sanguneo Flujo sanguneo Flujo sanguneo Flujo sanguneo - -

Diuresis y Diuresis Diuresis y

natriuresis natriuresis

Secrecin renina Secrecin renina

PRINCIPALES EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LOS EICOSANOIDES

PGE2

PGF2 a

PGI2

TXA2

Sangre

Agregacin plaquetaria

Reclutamiento de

neutrfilos

Agregacin

plaquetaria

Agregacin

plaquetaria

SISTEMA

6

PRINCIPALES EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LOS EICOSANOIDES

PGE2

PGF2 a

PGI2

TXA2

Nervioso Fiebre

Umbral del - - Umbral del - -

dolor dolor

Modulador

transinptico

7

FORMAS DE INHIBICIN DE LA COX POR LOS AINEs

INHIBICIN REVERSIBLE DE CORTA DURACIN.

INHIBICIN REVERSIBLE PROLONGADA.

INHIBICIN IRREVERSIBLE.

8

ACCIONES FARMACOLOGICAS

COMUNES

Analgsica

Antiinflamatoria (no paracetamol)

Antipirtica

ACCIONES FARMACOLGICAS SELECTIVAS

Antiagregante (Ac. Acetilsaliclico)

Prevencin de recurrencia plipos colnicos

(Celecoxib)

9

OTROS MECANISMOS DE ACCION PROPUESTOS PARA LOS AINEs SINTESIS DE OXIDO NITRICO (Ac. Acetilsaliclico) DESPLAZAMIENTO DE PEPTIDOS ANTIINFLAMATORIOS ENDOGENOS DE SU UNION PROTEICA INHIBICION DE LA LIBERACION DE ENZIMAS LISOSOMALES INHIBICION DE LA ACTIVACION DEL COMPLEMENTO ANTAGONIZAR LA LIBERACION O LA ACTIVIDAD DE CININAS INHIBICION DE LIPOOXIGENASAS INHIBICION DE LA PRODUCCION DE RADICALES LIBRES INHIBICION DE LA AGREGACION Y ADHESION DE NEUTROFILOS INHIBICION DE LA FUNCION LEUCOCITARIA DESACOPLE DE LA FOSFORILACIN OXIDATIVA

10

TEORIAS PROPUESTAS SOBRE EL MECANISMO DE ACCION DEL PARACETAMOL

INHIBICIN DE LA ISOENZIMA DE CILOOXIGENASA 3 A NIVEL CENTRAL.

ESTIMULACION DE VIAS SEROTONINRGICAS DESCENDENTES CENTRALES.

INHIBICIN SELECTIVA DE LA COX-2 EN PRESENCIA DE BAJAS CONCENTRACIONES DE ACIDO ARAQUIDNICO.

INHIBICION COMPETITIVA DE LA COX

INACTIVACIN DE LA PGE2 SINTETASA POR DEPLESION DEL GLUTATION.

11

PARACETAMOL EN DOLOR DE ORIGEN INFLAMATORIO

MUY DEBIL ACCION ANTIINFLAMATORIA.

MENOR EFECTIVIDAD PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR CUANDO PREDOMINA EL COMPONENTE INFLAMATORIO.

SE INHIBE SU ACCION EN PRESENCIA DE ALTAS CONCENTRACIONES DE PERXIDOS O DE ACIDO ARAQUIDNICO.

12

El mercado de los AINEs

en EEUU

70 millones prescripcin = 2.000 millones U$A

N Engl J Med 1999;340:1888-99

100 millones de prescripciones de coxib

JAMA 2001;286:954

7000 millones U$A en Coxibs en el 2004

Lancet 2004;364:639-40

Ha habido verdaderas innovaciones en el

campo de los AINEs

en los ltimos 100 aos ?

O son slo frmacos

me too (yo tambin) ?

AINEs

Efectos beneficiosos

Analgsico Antiinflamatorio Antipirtico Antiagregante

Efectos potenciales:

Cncer colorectal NEJM 2003;348:879

Enf. de Alzehimer JAMA 2003;289:2865

HTA del embarazo

PARACETAMOL 1.000 + CODEINA 60

ROFECOXIB 50

DICLOFENAC 50

NAPROXENO 440

IBUPROFENO 400

IBUPROFENO 200

PETIDINA 100 IM

MORFINA 10 IM

KETOROLAC 30 IM

PARACETAMOL 1.000

TRAMADOL 100

NNT 1 2 3 4 5 6 7

WWW.ebandolier.com

Comparacin de Eficacia de Analgsicos

contra placebo

Pain Research Churchill Hospital, Oxford

AINEs y efecto analgsico

Mecanismo de accin: perifrico y central

Menor eficacia analgsica que los opioides

Similar eficacia analgsica entre ellos

Eficacia en dolores leves a moderados

Efecto techo

Efecto ahorrador de opioides-analg.balanceada

North of England evidence based guideline development

project: summary guideline for non-steroidal

anti-inflammatory drugs versus basic analgesia in treating

the pain of degenerative arthritis

Recomendaciones:

El tratamiento inicial en el dolor articular atribuible a osteoartritis

debera ser paracetamol en dosis hasta 4 grs./d . (A)

La profilaxis con misoprostol u omeprazol no debera usarse de rutina

ya que no fueron costo-efectivos en reducir los efectos GI serios. (D)

BMJ 1998;317:526-30

Practice Guidelines for Acute Pain Management

in the Perioperative Setting

Anestesiology 2004;100:1573-81

Recomendacin:

Siempre que sea posible se deber emplear

tratamieto multimodal

A menos que est contraindicado los pacientes

deberan recibir AINEs, Coxibs o paracetamol

a intervalos fijos

AINEs Tpicos

Bandolier Extra Evidence-based health care 2005

Son ms eficaces que placebo (NNT: 3.8)

Similar eficacia que por va oral

Similar incidencia de efectos adversos

AINEs

Farmacocintica:

Son cidos dbiles c/alta unin a protenas

Lento inicio de accin: 20'- 1h

Deben administrarse varas veces por da

AINEs

Efectos adversos

GI

coagulopata

cierre del ductus

hipersensibilidad

fallo renal

hepatopatas

AINEs

Efectos adversos

sobre la coagulacin

Riesgo de hemorragias perioperatorias

Alteraciones de la coagulacin?

G.R.P.

Ct. Farmacologa FCM-UNLP

Cap. de Farmacologa-FAAAAR

AINEs

Efectos adversos

Efectos sobre la coagulacin

Debido a que ningn test de laboratorio es considerado

adecuado para guiar la terapia antiagregante, debe

evaluarse clnicamente a los Ptes. para identificar posibles

alteraciones de la coagulacin

Consensus. Americam Society of Reginal Anesthesia

Reginal Anesthesia and Pain Medicine 2003;28:172-197

AINEs

Efectos adversos

Hemorragia perioperatoria

Su discontinuacin debera considerarse en cirugas

donde una hemostasia ptima es crtica

En pacientes con hemostasia alterada el uso de

AINEs puede tener repercusin clnica

En la mayor parte de las cirugas no tiene

trascendencia clnica

Am J Med 1999;106:25S-36S

AINEs

Efectos adversos

GI

coagulopata

cierre del ductus

hipersensibilidad

fallo renal

hepatopatas

AINEs y embarazo

Riesgo

1. Feto

Cierre del ductus

Hemorragias

Seleccin de AINEs

Paracetamol - AAS

2. Madre

Prolongacin del trabajo de parto

Mayor hemorragia

Aborto? BMJ 2001;322:266-70

AINEs

Efectos adversos

GI

coagulopata

cierre del ductus

hipersensibilidad

fallo renal

hepatopatas

Intolerancia a la aspirina

Incidencia:

baja en nios

0,2-20% en adultos

40% (asma, rinitis, plipos, sinusitis)

Pte. con sensibilidad al AAS

El paracetamol podra ser una alternativa

NO DEBERIA RECIBIR AINEs

Asma inducida por aspirina

BMJ 2004;328:434-7

Prevalencia:

20% adulto (P.oral)3% HC verbal

5% ninos2%

Hipersensibilidad cruzada

100% naproxeno

98% ibuprofeno

93% diclofenac

7 % paracetamol

AINEs

Efectos adversos

GI

coagulopata

cierre del ductus

hipersensibilidad

fallo renal

hepatopatas

En rin existen: COX-1 y COX-2

Las PG juegan un rol fisiolgico:

FSR en estados de hipoperfusin

Manejo del Na+ y H2O

AINEs: riesgo:

Fallo renal

Edema

HTA

ICC

Efectos renales de los

AINEs

ACCIONES RENALES DE LAS PROSTAGLANDINAS

MANTIENEN EL FLUJO RENAL Y EL FILTRADO GLOMERULAR AL DISMINUIR LA VASOCONSTRICCIN GENERADA POR AT II Y NORADRENALINA.

ANTAGONIZAN LA VASOCONSTRICCION SISTEMICA.

INCREMENTAN LA SECRECION DE RENINA.

ANTAGONIZAN LA ACCION DE LA HORMONA ANTIDIURTICA.

PUEDEN AUMENTAR LA EXCRECIN DE SODIO EN SITUACIONES DE DISMINUCION EFECTIVA DEL VOLUMEN PLASMATICO.

33

Falla Renal por AINE en pacientes cirrticos*

Indometacina o Ibuprofeno

Basal

Clearance de Creatinina mL/min

* Zipser, RD, Hoefs JC, Speckhart PF, et al, J Clin Endocrinol Metab 1979; 48:895.

34

Cambio en la funcin Renal de pacientes cirrticos tratados con Ibuprofeno*

* Am J Gastroenterol 2002;97:2033-2039.

El volumen urinario disminuy de 4.2 a 2.0 ml/min.

Clearance de Inulina disminuy de 86 a 56 ml/min.

La excrecin de sodio disminuy 0.012 a 0.003 Eq/min.

El clearance de agua libre disminuy de 2.3 a 0.7 ml/min.

La PGE2 urinaria disminuy de 995 a 364 pg/min.

35

NEFROPATIA POR ANALGESICOS: CRITERIOS TOMOGRFICOS*

* De Broe, ME, Elseviers, MM; N Engl J Med 1998; 338:447

40

TOMOGRAFIA: 1) RION NORMAL

41

TOMOGRAFIA: 2) NEFROPATIA INICIAL

En: Clinical nephrotoxins-renal injury from drugs and chemicals, 2nd edition, De Broe, ME, Porter, GA, Bennett.

42

TOMOGRAFIA: 3) NEFROPATIA AVANZADA

En: Clinical nephrotoxins-renal injury from drugs and chemicals, 2nd edition, De Broe, ME, Porter, GA, Bennett.

43

AINEs

Efectos adversos

GI

coagulopata

cierre del ductus

hipersensibilidad

fallo renal

hepatopatas

AINEs y Hepatotoxicidad

Incidencia: 1.1 casos por 100.000 prescripciones

Nimesulida (flogovital NF, metaflex,etc.)

Finlandia y Espaa suspendieron

ANMAT lo pone bajo vigilancia

Dosis mxima 100 mg c/ 12 hs. mayores de 16 aos

2004 EMEA permite su utilizacin

Paracetamol: en adultos mximo 4 gramos da

45

METABOLISMO HEPATICO DE FARMACOS

Drogas lipoflicas

Metabolitos hidroxilados

Droga-protena adducts

Metabolitos reactivos

Unin covalente de macromolculas

Apoptosis

Metabolitos estables

Injuria inmune

Necrosis celular

(Idiosincrasia metablica)

(Idiosincrasia metablica)

(Idiosincrasia inmune)

Stress oxidativo

Detoxificacin

Fase 3

Glutation

Excrecin

Fase 2

glucuronidacin o sulfatacin

Fase 1

Fase 2

46

MECANISMOS DE DAO HEPATICO POR AINES

INTRINSECO: Ac. Paracetamol, Acetilsaliclico.

IDIOSINCRATICO (Inmunolgico): Diclofenac, Ibuprofeno, Piroxicam.

IDIOSINCRATICO (Metablico): Diclofenac, Indometacina, Naproxeno.

47

TIPOS HISTOLGICOS DE DAO HEPATICO

HEPATOCELULAR: Acido acetilsaliclico, Diclofenac, Etodolac, Indometacina, Ibuprofeno, Nabumetona.

COLESTASICO: Ibuprofeno, Etodolac, nabumetona, naproxeno, piroxicam.

ESTEATOSIS: Acido acetilsaliclico, Ibuprofeno, Indometacina.

AUTOINMUNE: Diclofenac.

Am J Med. 1998;105(1B):13S19S.

48

FACTORES DE RIESGO PARA HEPATOTOXICIDAD POR AINE

HEPATOTOXICIDAD POR AINE

OTRAS

DROGAS

NUTRICION: OBESIDAD; DESNUTRICIN

DOSIS / DURACIN DE LA TERAPIA

EDAD / SEXO

GENETICOS: CYP P450; OTROS

ALCOHOL

FORMA FARMACEUTICA

49

DISPOSICIN DE LOS METABOLITOS DEL DICLOFENAC EN EL HGADO

U.A. Boelsterli / Toxicology and Applied Pharmacology 192 (2003) 307322

50

INJURIA MITOCONDRIAL Y STRESS OXIDATIVO INDUCIDO POR DICLOFENAC


51

MECANISMOS DE DAO MITOCONDRIAL POR DICLOFENAC

APOPTOSIS

NECROSIS


52

MECANISMO INMUMOMEDIADO DE DAO HEPATICO POR DICLOFENAC


53

RIESGO INDIVIDUAL DE HEPATOTOXICIDAD CON REQUERIMIENTO DE INTERNACION*
DROGAFRECUENCIA (CADA 100 MIL HAB.)RIESGOCELECOXIB15,1 1DICLOFENAC22,41,5IBUPROFENO44,63NAPROXENO12,80,9NIMESULIDA33,12,2PIROXICAM13,61,2
* Traversa G. BMJ 2003; 327: 1822.

54

RIESGO INDIVIDUAL DE HEPATOTOXICIDAD CON REQUERIMIENTO DE INTERNACION*
DROGAOdds ratioINDOMETACINA2,6DICLOFENAC2IBUPROFENO1,2NAPROXENO1,7PIROXICAM2
* Perez Gutthann S, Garcia Rodriguez LA. Epidemiology 1993; 4: 496501.

55

Los Aines, inhiben la reparacin sea?

Bandoliers little book of pain 2003 Oxford University Press

Conclusin:

Con la evidencia disponible no podemos afirmar

que el efecto seo de los AINEs tenga

importancia clnica

56

AINEs

Efectos adversos

GI

coagulopata

cierre del ductus

hipersensibilidad

fallo renal

hepatopatas

AINEs

Epigastralgias

Gastritis

Pirosis

Dispepsias

lceras endoscpicas

lcera sintomtica

lcera complicada

Hemorragia GI

Perforacin

Toxicidad Gastrointestinal

16.500 muertes

107.000 hospitalizaciones

2.000 millones de dlares

Morbimortalidad por complicaciones

GI debido a AINEs en EEUU

Woife MM. N Engl J Med 1999;340:1888-99

59

Complicaciones Digestivas Graves Provocadas por AINES

DICLOFENAC

DIFLUNISAL

FENOPROFENO

ASPIRINA

SULINDAC

NAPROXENO

INDOMETACINA

PIROXICAM

KETOPROFENO

TOLMETIN

AZAPROPAZONA

(*) El Ibuprofeno fue tomado como valor de referencia : 1

Ranking de Riesgo

BMJ 1996; 312: 1563-1566

IBUPROFENO (*)

Meta-anlisis de 12 estudios de Casos y Controles

Drug Saf 2004;27:411-20

Diclofenac

Ibuprofeno

Nimesulida

AAS

Ketorolac

Naproxeno

Piroxicam

Ketoprofeno

Diclofenac

Paracetamol

Ibuprofeno

Nimesulida

Ketoprofeno

Naproxeno

AAS

Piroxicam

Ketorolac

Dosis de AINEs y riesgo GI

Tiempo de uso y riesgo de sangrado GI

Moore A. Bandoliers Little Book of Pain. Oxford University Press.2003

Riesgo Relativo

1

10

1 mes

2-3 meses

4-6 meses

6-12 meses

Riesgo GI y Edad

Moore A. Bandoliers Little Book of Pain. Oxford University Press.2003

Riesgo Relativo

0.5

20

50 - 59

60 - 69

70 - 80

> 80 aos

10

1

25 - 49

AINEs con cubierta entrica

Riesgo de bajas dosis de AAS

(75 a 300 mg)

Hemorragia GI

AINEs: Riesgo 4 veces

(2-20 veces)

Ulcera GI y complicaciones

Edad > 60 - 65 aos

Dosis altas de AINEs

Antecedentes:

lcera, hemorragia,

Corticoides, ACO, bisfosfonatos

Enfermedad sistmica

H. Pylori

Factores de Riesgo

Gua de dosificacin

EEUU

Argentina

Ketorolac

Dosis

Tiempo

IV 120 mg/d

Oral 40 mg/d

IV 5 das

Oral 5 das

IV 90 mg

Oral 90 mg/d

IV 2 das

Oral 5 das

Ptes.

65 aos

50 kg

IR leve

IV 60 mg/d

Contraindicaciones

< 16 aos

> 65 aos

Creatinina >5 mg

Uso crnico de AINEs

y profilaxis de complicaciones GI

Misoprostol

Inhibidores de la bomba de protones

Anti H2 (en doble dosis)

Inhibidores selectivos COX-2 ?

Prevencin de lceras gastroduodenales inducidas por AINEs

Cochrane Data Syst Rev 2002:4

Uso crnico de AINEs


> 65 + un factor de riesgo

< 65 + dos

NSAIDs: Primary prevention of gastroduodenal toxicity

Feldman M 2005 UpToDate www.uptodate.com

Management of dyspepsia New Zealand Guidelines Group june 2004

www.nzgg.org.na

Uso crnico de AINEs


Grupo de desarrollo de guas prcticas para el uso de AINEs BMJ 1998;317:526-30

NO es apropiado

usar de rutina en los tratamientos crnicos,

frmacos protectores GI.

Uso crnico de AINEs y

H. Pylori

Antecedentes de eventos GI?

NSAIDs: Primary prevention of gastroduodenal toxicity

Feldman M 2005 UpToDate www.uptodate.com

Management of dyspepsia New Zealand Guidelines Group june 2004

www.nzgg.org.na

AINEs esenciales para la OMS

2005

AAS

PARACETAMOL

IBUPROFENO

(o similares ej.

naproxeno)

ANALGESICOS ANTIPIRETICOS

ANALGESICOS

CON DEBIL EFECTO

ANTIINFLAMATORIO

CLONIXINATO

DIPIRONA

PARACETAMOL

Inhibidores Selectivos COX-2

Los Coxibs

la super aspirina

ahorradores de COX-1

Hiptesis GI de los Coxibs

Agregacin

plaquetaria

Proteccin

gstrica

AA

COX-2

Inducible

COX-1

Constitutiva

TXA2

PGE2

PGE2

Fiebre

Inflamacin

Dolor

AINEs tradicionales

EFECTOS

COLATERALES

ANALGESICO

INTIINFLAMATORIO

ANTIPIRETICO

AA

COX-2

Inducible

COX-1

Constitutiva

X

X

COXIBs

ANALGESICO

INTIINFLAMATORIO

ANTIPIRETICO

AA

COX-2

Inducible

COX-1

Constitutiva

X

Agregacin

plaquetaria

Proteccin

gstrica

TXA2

PGE2

Introduccin de los Coxibs

1996

Meloxicam

1999

Celecoxib

Rofecoxib

2002

2003

Valdecoxib

Parecoxib

Etoricoxib

Lumiracoxib

48 INFORMACION GENERAL CLARIN Domingo 11 de abril de 1999

ES RECORD DE VENTAS EN LOS ESTADOS UNIDOS

Una droga muy

eficaz para el

dolor reumtico

Lo padecen casi tres millones de argentinos

Dicen que alivia y no tiene efectos gstricos

Una nueva droga para suprimir los dolorosos

sntomas de enfermedades reumticas como

la artritis y la artrosis comenzar a venderse

desde maana en las farmacias argentinas.

Este medicamento se aprob en los Estados

Unidos a fines del ao pasado y all es rcord

de ventas: segn datos del Servicio Nacional

de Salud, en una sola semana se prescribieron 322 mil recetas, superando a la

pldora contra la impotencia.

La denominacin genrica de esta droga es

celecoxib y se comercializa con el nombre de

Celebrex.Por qu es una novedad? Segn

Jos Maldonado Cocco, profesor de

Reumatologa en la Facultad de Medicina de la

Universidad de Buenos Aires, y Juan Scali, jefe

de Reumatologa del Hospital Durand, no

produce los trastornos gastrointestinales tpicos,

por lo que puede beneficiar tambin a pacientes

que ya tengan episodios de lcera o gastritis .

Los Coxib: un xito comercial

7.000 millones US$ en 2004

Lancet 2004;364:639-40

2500 millones US$ en rofecoxib

N Engl J Med 2004;351:1707-09

CUL ES LA MEJOR

EVIDENCIA?

Riesgo de toxicidad GI por

COXIBs

Diseo: doble ciego , aleatorizado, controlado, 386 centros

+ 8000 Pte

N:

3987: celecoxib

1985: ibuprofeno

1996: diclofenac

400 mg 2/d= 800 mg

800 mg 3/d= 2400 mg

75 mg 2/d= 150 mg

Resultados:

Variable ppal del estudio: las complicaciones de lcera GI

Celecoxib: 0.76%

AINEs: 1.45%

Complicaciones

diferencia NS

Tiempo: 6 meses

Toxicidad GI con Celecoxib vs AINEs

para OA y AR

Estudio CLASS

Silverstein FE et al JAMA 2000;284:1247-55

Celecoxib: 2.08%

AINEs: 3.54%

Variable combinada

diferencia significativa

Conclusiones del Estudio CLASS:

Comparando con los AINEs tradicionales

el celecoxib ...se asocia

a una menor incidencia de la combinacin de

lcera sintomtica y complicaciones de la lcera.

Silverstein FE et al JAMA 2000;284:1247-55

Un artculo del Washington Post de agosto del

2001 titulado los datos perdidos del celebrex

y dos cartas publicadas en JAMA en noviembre

de 2001 enfocan la atencin sobre el hecho que

la informacin disponible por la FDA contradice

las conclusiones del estudio CLASS.

BMJ 2002;324:1287-8

P

o

r

c

e

n

t

a

j

e

1.5

1.0

0.5

0

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

Celecoxib

AINEs

P=0.02

P=0.09

P

o

r

c

e

n

t

a

j

e

1.5

1.0

0.5

0

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

Celecoxib

Diclofenac

Ibuprofeno

P=0.640

P=0.414

NS

NS

Reanlisis de datos del Estudio CLASS

BMJ 2002;324:1287-8

UC

UC + US

Def alter

Def trad

Otros efectos CV y renales

De los Coxibs

Insuficiencia renal Am J Epidemiol 2001;151:488-96

Lancet 2000;355:753.

Edemas

HTA J Rheumatol 2004;31:1143-51

ICC

Iguales precauciones que con los NO selectivos

CONFLICTO DE INTERESES

Qu nos preocupa?

Los resultados distorsionados publicados fueron

ampliamente distribuidos y credos

* 30.000 reprint vendidos

* Citado 169 veces

* Las venta de celecoxib aumentaron

de 2623 U$ en el 2000 a 3114 U$

en el 2001

Vol. 15, n4

julio-septiembre 2002

Butllet groc

Fundacio Institut Catal de Farmacologa

Universitat Autnoma de Barcelona

Las supuestas ventajas de celecoxib y

rofecoxib: fraude cientfico

EL CLASS: un ensayo fantasma

Intereses comerciales a expensas de

la salud de los pacientes

El ejemplo de celecoxib y rofecoxib

pone de manifiesto la situacin de

dominio absoluto de las compaas

farmacuticas en la evaluacin de

medicamentos, y destaca la

desproporcin entre sus medios y

los de las fuentes independientes

para difundir sus mensajes.......

Conclusin

La publicacin de los nuevos datos

de los estudios de toxicidad de

celecoxib y rofecoxib cuestiona el

supuesto beneficio de los AINE

inhibidores selectivos de la COX-2

y sugiere la necesidad de hacer

estudios independientes y bien

diseados a largo plazo que evalen

la efectividad de estos frmacos. Por

otro lado los intereses comerciales

obvios que conducen a manipular los

resultados cientficos y desatender la

salud de los pacientes, mina la

confianza en el rigor y la calidad

cientfica de los datos publicados. Las

graves transgresiones ticas en el

diseo, el anlisis y la publicacin de

estos resultados obligan a replantear

los medios de vigilancia en el

seguimiento y la difusin de los

resultados de la investigacin clnica.

BMJ

31 may 2003

(volume 326; Issue 7400)

Time to untangle

doctors from

drug companies

89

Estudio VIGOR

Bombardier C, et al. N Engl J Med 2000;343:1520-28

- ECCR, 9 meses, 8.076 ptes

- Rofecoxib vs naproxeno

- Resultados: rofecoxib naproxeno

compl. GI 2.1 % 4.5%

IAM 0.4% 0.1%

Riesgo de eventos CV asociados

a los Coxibs Mukherjee DM, et al JAMA 2001;286:954-9

2.38 veces mayor con rofecoxib

Aparecen evidencias de

riesgo CV con rofecoxib

Es un evidencia de mayor seguridad

que el naproxeno en dosis altas

Retiro del rofecoxib

30 de septiembre de 2004

5 aos de uso

80 millones de pacientes

80 pases

APPROVe (Adenomatous Polyp

Prevention on Vioxx Study)

N Engl J Med 2005;352:1092-102

Incidencia IAM y ACV

rofecoxib 15 x 1.000 pte/ao

placebo 7.5 x 1.000 pte/ao

Aumenta al doble el riesgo

de eventos CV



BMJ 2004;329:1293

EEUU se calculan

88.000 y 139.000 eventos CV

La mayor tragedia farmacolgica



La ANMAT suspende su comercializacin:

Disposicin n 5997/2004

4.200 demandas judiciales en EEUU

253,4 millones US$ en el primer

juicio

Enfrenta demandas calculadas en

10 y 50.000 millones US$

BMJ 2005;331:471

Es un efecto de grupo?

SI

Lumiracoxib

> incidencia de IAM (0.38%)

vs naproxeno (0.21%)

TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal

Even Tria)l Lancet 2004;364:675-84

Celecoxib

Riesgo CV:2.3 400 mg/d

3.4 800 mg/d

Se suspende APC (Adenoma Prevention with Celecoxib)

N Engl J Med 2005;352:1071-80

Parecoxib y valdecoxib

Triplica riesgo cardiovascular

N Engl J Med 2005;352:1081-91

Qu mecanismo explica

el efecto protrombtico?

Antitrombtico

Vasoconstriccin

Agregacin plaquetaria

Vasodilatacin

Antiagregacin

Endotelio

Plaqueta

COX-1

TXA2

COX-2

PGI2

COX-1

COX-2

Protrombtico

X

COX-2

PGI2

COX-1

TXA2

X

Endotelio

Plaqueta

Efecto Protrombtico

Retiro del valdecoxib

y parecoxib

7 de abril de 2005

FDA

EMEA (European Medicines Agency)

ANMAT disposicin N2.060/05

Aumento del riesgo CV

y

reacciones severas en piel

La historia de los Coxibs: Algunas reflexiones

Es el resultado predecible de:

Inadecuada evaluacin de frmacos

por las agencias reguladoras

Inadecuada calidad e independencia

de la informacin mdica

Coxibs disponibles

en Argentina

celecoxib y etoricoxib

Tienen alguna

ventaja teraputica?

Coxibs: conclusiones

Excepto para el AAS est planteada la duda

de la seguridad CV de los AINEs tradicionales especialmente en tratamientos prolongados

No se puede establecer un orden entre ellos

Aumentan el riesgo de eventos CV

Slo el rofecoxib ha mostrado disminuir el riesgo

de complicaciones GI contra el naproxeno

AINEs clsicos:

aumentan el riesgo CV?

No hay evidencias suficientes

para evaluar

adecuadamente el riesgo

Deberan realizarse ECC de

corto y largo plazo

para evaluar la

seguridad CV de los AINEs clsicos

N Engl J Med 2005;352;1283-7

AINEs clsicos:


FDA: 6 de abril de 2005

...se debe interpretar como un

efecto de clase tanto para

los Coxib como para los

AINEs clsicos..

Www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/nsaiddecisionMemo.pdf.

AINEs clsicos:


EMEA: 2 de agosto de 2005

No hay cambios en las

recomendaciones

ni para los pacientes y prescriptores

con el uso de los AINEs

http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pr24732305en.pdf.

VARIABLES A ANALIZAR PARA ELEGIR EL FARMACO

TOLERABILIDAD

EFICACIA

COSTOS

FAMILIARIDAD EN EL USO

103

NAPROXENO: Eficacia a diferentes dosis
DosisBeneficio RelativoNNTN550 mg4.18 (2.93 a 5.97)2.6 (2.2 a 3.2)500400 / 440 mg4.8 (2.75 a 8.4)2.7 (2.2 a 3.5)334200 / 220 mg2.9 (1.6 a 5.2)3.4 (2.4 a 5.8)220

104

cido acetilsaliclico dosis (mg) Nmero de EstudiosPacientes con 50% de mejora del dolor CON AASPacientes con 50% de mejora del dolor CON PLACEBOBeneficio Relativo (95%CI) NNT (95%CI) 600/65068960/2499404/25622.0 (1.8 a 2.2)4.4 (4.0 a 4.9)10007153/35764/3592.2 (1.4 a 3.4)4.0 (3.2 a 5.4)1200585/14027/1393.3 (1.8 a 6.3)2.4 (1.9 a 3.2)
ACIDO ACETILSALICILICO (AAS): Eficacia a diferentes dosis

105

Al menos 50% de mejora del dolor nmbero/total (%) Diclofenac dosis (mg) N estudiosDiclofenac Placebo Beneficio relativo (95% CI) NNT (95% CI) 25255/102 (54)19/102 (19)5.7 (2.1 a 15.4)2.8 (2.1 a 4.3)507237/374 (63)72/364 (20)3.4 (2.7 a 4.4)2.3 (2.0 a 2.7)1004137/205 (67)28/206 (14)7.7 (4.5 a 13.1)1.9 (1.6 a 2.2)
DICLOFENAC: Eficacia a diferentes dosis

106

IBUPROFENO: Eficacia a diferentes dosis
DosisBeneficio RelativoNNTN200 mg4.7 (3.2 a 6.9)3.3 (2.8 a 4)707400 mg3.4 (3 a 3.9)2.7 (2.5 a 3)2817600 mg2 (1.6 a 2.6)2.4 (1.9 a 3.3)203800 mg2.6 (1.8 a 4)1.6 (1.3 a 2.2)76

107

AINE (mg)Nmero de pacientes comparados Al menos 50% mejora del dolor (%)NNT IC inferior IC superior DICLOFENAC 25204542.8 2.14.3DICLOFENAC 50738632.3 2.02.7DICLOFENAC 100411671.9 1.62.2NAPROXENO 220/250183583.1 2.25.2NAPROXENO 440 257502.7 2.02.9NAPROXENO 550500502.62.23.2IBUPROFENO 4004703562.4 2.32.6IBUPROFENO 600203792.4 2.04.2KETOROLAC 10790502.6 2.33.1PIROXICAM 20280632.7 2.13.8PARACETAMOL 10002759463.83.44.4MORFINA 10 IM946502.9 2.63.6AAS 1200279612.41.93.2
Comparaciones de diferentes AINEs

OXFORD PAIN SITE, TABLE OF ANALGESIC IN ACUTE PAIN 2007

108

Estudios comparativos entre AINEs
ESTUDIOSDROGAS COMPARADASEFICACIAEFECTOS ADVERSOSMinotti 1998aKetorolac vs. diclofenacNo diferenciaNo diferenciaPanutti 1999Ketorolac vs. diclofenacNo diferenciaNo diferenciaSaxena 1994Piroxicam vs. Acido AcetilsaliclicoNo diferenciaPiroxicam (GI alta)Toscani 1994Ketorolac vs. diclofenacNo diferenciaKetorolac (somnolencia)Turnbull 1986Naproxeno vs Acido AcetilsaliclicoNo diferenciaNo diferenciaVentafridda 1990aNaproxeno vs. diclofenacNo diferenciaNo diferenciaWool 1991Ketorolac vs. diclofenacKetorolac: mejor (< 25%)No diferenciaYalcin 1997Ketorolac vs dipironaKetorolac: mejor (>50%)No diferencia

109

ESTUDIOS COMPARANDO DIFERENTES DOSIS DE AINEs
ESTUDIOSDROGAS Y DOSISEFICACIAEFECTOS ADVERSOSLevick 1998Naproxeno sdico 275 mg vs. 550 mgMAYOR REDUCCION INTENSIDAD NO CUANTIFICADANo diferenciaMartino 1976Acido Acetilsaliclico 600 mg vs. 1000 mgMAYOR REDUCCION INTENSIDAD ( duracin
Dosis mantenimiento: inicio: 40 mg/kg luego 20 mg c/6-8 hs.

Pretrminos: 20 mg/Kg c/12 hs

Conclusiones finales

Los AINEs como frmacos nicos son eficaces tanto en el dolor agudo como

crnico de intensidad leve a moderada.


En el tratamiento de los dolores agudos y

crnicos con AINEs no hay evidencias de

diferencia de eficacia analgsica entre ellos.


El problema ms importante con el uso

crnico de AINEs es: su Toxicidad GI


Los gastroprotectores no debera utilizarse

de rutina, sino slo en los pacientes de alto

riesgo de complicaciones GI


En el tratamiento del dolor agudo y crnico

debera reducirse la prescripcin de AINEs

en favor del Paracetamol.


En situaciones que requieran un AINE,

seleccionar los de menor riesgo, en la dosis

ms bajas y por el menor tiempo posible


El ketorolac es uno de los AINEs que

presenta mayor riesgo por lo tanto debe

respetarse la dosis y los tiempos mximos

de administracin.


Cuando se requieren AINEs por va EV

y debido a que entre ellos no hay grandes

diferencias de eficacia, el COSTO es

importante en la eleccin.

La Aspirina tiene

ms de 100 aos

Desde entonces, han aparecido

en el mercado

Verdaderas Innovaciones?

... Por casi 30 aos he estudiado las razones del

incorrecto manejo del dolor

y ellas siguen siendo las mismas...inadecuada

o impropia aplicacin de la informacin y los

tratamientos disponibles...

Bonica J.J.

(a principios de los 90 )

1884 Antipirina (Alemania)

1897 Aminopirina

1922 Dipirona (novalgina, Hoech)

1932 Primeros casos de agranulocitosis

1937 La FDA retira la antipirina

1952 Discombe BMJ 1:1270-73

1964 Huguley JAMA 189:938-41 1:127 agranulocitosis 1:174 mortalidad

1965 Retiro en Australia, 1976 en Noruega, 1977 en EEUU

1986 Estudio Boston

1995 Reintroducido en Suecia

1999 Retirado nuevamente en Suecia

2002 Eur J Clin Pharmacol 2002;58:265-74.

2010 La discusin contina

DIPIRONA

(METAMIZOL)

Estudio Internacional de Agranulocitosis

y Anemia Aplsica

Estudio Boston JAMA 1986;256:1749-57

El exceso de riesgo de agranulocitosis atribuible a dipirona es de

1,1 caso por milln

de personas expuestas durante un perodo de 7 das.

Incidencia y etiologa probable de agranulocitosis txica en una poblacin definida de la provincia de

Buenos Aires (1963-1976). Larregina Alejandra, et al. Medicina 1994;54:13-16.

1: 20.000

Dipirona y agranulocitosis

Cul es el riesgo?

Letter. Schonhfer, Offerhaus, Herxheimer

The Lancet 2003;361

DEBEMOS UTILIZARLA?

nos tomamos unos verdes,

Mendieta?

11,7

11

10,3

9

8

7

6

4,8

3,5

3,5

2,3

1

24,9

12,2

7,6

7,1

4,8

3

2,1

1,8

1,2

119,7

31,7

23

13,4

13,4

8,5

7

4,2

E LECCIÓN Y USO RACIONAL DE AINEs EN EL MANEJO DEL DOLOR Basado en Evidencias (pruebas) Dr...

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