Dra. Carmen Ma Sanchez

UCIMED

6 Octubre 2011

Antiinflamatorios

1.Esteroideos o glucocorticoides

2.Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideo (AINES) o drogas tipo aspirina

Analgésicos

1.Opioides

2.No opioides ( AINES) o tipo aspirina.

Biosíntesis de los productos del ácido araquidónico

Producción y acción de prostaglandinas y

tromboxanes

1. PG E: vasodilatadoras. Aumentan secreción de moco de estómago e intestino, inhibe producción de ácido clorhídrico por el estómago. Antagonizan acción de la ADH, inhiben la resorción de cloruro

2. PGD: vasodilatación y vasoconstricción según dosis y en circulación pulmonar.

3. PGI2: vasodilatadora y modulador fisiológica del tono vascular oponiéndose a la vasoconstricción. Inhibe la agregación plaquetaria.

4. PGE y PGI2: inhiben secreción acida gástrica, disminuyen umbral al dolor de los nociceptores.

5. Tromboxano A2: vasoconstrictor potente, proagregante plaquetario. Es el principal producto del ac. araquidónico en las pks.

6. PGF y TXA2: contrae, PGE2 relajan útero.

Propiedades farmacológicas de las PG

Prostaglandinas y su actividad fisiológica

Actividad/Propiedades

• Producida in varios órganos, (ej, riñón, tracto intestinal

• Protección y reparación de la mucosa GI

• Vasodilatadoras

• Diuresis y natriuresis, aumenta flujo sanguíneo renal.

• Activación plaquetaria

• agregación plaquetaria intravascular

• contracc del musculo liso en arterias y bronquios

• agregación plaquetaria

• Vasodilatación

• liberación de renina en el riñón

Prostaglandina

PGE2

Thromboxane A2

Prostaciclina (PGI2)

Estructura de Ciclooxigenasas

COX-1COX-1

CanalCanal

hidrofóbicohidrofóbico

SitioSitio

ActivoActivo

COX-COX-22

CanalCanal

hidrofóbicohidrofóbico

““Bolsa Bolsa

Lateral”Lateral”

Sitio Sitio

ActivoActivo

Glucocorticoides(Bloquean la

expresiónde ARNm)

Glucocorticoides(Bloquean la

expresiónde ARNm)

Acido AraquidónicoAcido Araquidónico

COX-1(Constitutiva)COX-1

(Constitutiva)COX-2(Inducible

)

COX-2(Inducible

)

EstómagoIntestinoRiñónPlaquetas

EstómagoIntestinoRiñónPlaquetas

Foco de Inflamación:• Macrófagos• Sinoviocitos• Células endoteliales

Foco de Inflamación:• Macrófagos• Sinoviocitos• Células endoteliales

(–)(–)

(–)(–)

AINEsAINEs

Mecanismo de AcciónMecanismo de AcciónMecanismo de AcciónMecanismo de Acción

(–)(–)

IECOX2

La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los glucocorticoides, y está predominantemente promoviendo prostaglandinas:

1) a nivel gástrico preservando el mucus gástrico y por lo tanto la integridad de la mucosa

del estómago.

2) a nivel renal provocando vasodilatación permitiendo un buen flujo renal, vasodilatación que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenérgicas en el caso de los hipertensos.

3) a nivel plaquetario promoviendo su agregación evitando el sangrado excesivo.

COX-2 también interviene en la producción de PGs que tienen funciones en condiciones fisiológicas normales. En los vasos sanguíneos, la COX-2 sería la principal responsable de la producción de prostaciclina (1), vasodilatadora y antiagregante

En general la categoría de los AINES es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas diferente. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos terapéuticos y colaterales).

AINES: definición

Mecanismo de acciónLas prostaglandinas se liberan siempre que hay daño celular; AAS y los AINES inhiben su síntesis.

Salicilatos

Acido acetilsalicílico

Diflunisal Salicilato de sodio

Sufazalazina

Paraaminofenoles

Acetaminofén

Derivados del acido acético

Indometacina Sulindaco Etodolaco*

Femanatos

Ac.mefenamico Meclofenamato

Diclofenaco Ac flufenamico

Tolmetin ketorolaco

Clasificación de los AINES

Derivados del acido Propiónico

Ibuprofeno Naproxeno Fenoprofeno Ketoprofeno

Flurbiprofeno Oxaprozim

Derivados del acido Enóico

Piroxicam Meloxicam Nabumetona

Cox 2 selectivos

Celecoxib Parecoxib (prodroga)

Etoricoxib Lumiracoxib

Etodolac,* Nimesulida

Valdecoxib Rofecoxib

Clasificación de los AINES

Son ácidos absorbidos completamente vía oral.

Concentración pico 1-4 h.

Se ligan a proteínas plasmáticas 95-99% (menor unión el paracetamol)

Se excretan por riñón: filtración o secreción. Tubular.

Vida media (excepto de la aspirina) depende de la farmacocinética. Vida media corta: menos de 6 horas, vida media larga: más de 10 horas.

Tienden a concentrarse en el sitio de la inflamación.

No se recomiendan en enfermedad hepática o renal- farmacodinamia

Farmacocinética

Vida media corta Vida media larga

Aspirina Acetaminofen Diflunisal Celecoxib

Diclofenac Naproxeno

Etodolaco Nabumetona

Flufenamico Fenilbutazona

Ibuprofen Sulindaco

Indometacina Tenoxicam

ketoprofen Piroxicam

Tolmetina Oxaprozin

Vida media de eliminación

Acción antiinflamatoria: ↓ de las prostaglandinas (PGE2, PGI2) vasodilatadoras, habrá menos vasodilatación e indirectamente edema. Otros mecanismos no bien conocidos.

Acción analgésica: ↓ producción de prostaglandinas hay menos sensibilización a las terminaciones nociceptivas para los mediadores inflamatorios: bradikinina y 5-hidroxidroxitriptamina. Efecto periférico y Central.

Acciones Farmacológicas de los AINES:

Acción antipirética: la fiebre causada por factores inflamatorios. Son pirogénicas.

Acción antiagregante plaquetaria: por inhibición del tromboxane A2 en las plaquetas, prolonga tiempo de sangría, inhiben agregación plaquetaria. Aspirina es inhibidor irreversible ( 7-12 días). PGI2 se sintetiza en epitelio vascular y podría seguirse produciendo en el endotelio vascular a dosis bajas.

Acciones Farmacológicas de los AINES

Aspirina acetila serina 530 de cox 1 y la 516 de COX 2, que impedirá que la enzima se una al acido araquidónico. PKS no tienen capacidad de generar proteínas y por tanto no regenerara ciclooxigenasa.

Acción a nivel vascular: Inhibición de síntesis de PGI2, (prostaciclina) y PGE2 que son vasodilatadoras. Disminuyen efecto hipotensor de los bloqueadores beta, IECA, diuréticos entre otros.

Acción uricosúrica: Inhibe el transporte de ácido úrico desde la luz del túbulo renal al espacio intersticial. Solo algunos AINES: salicilatos, fenilbutazona, sulfinpirazona.

Acciones Farmacológicas de los AINES

1. Antiinflamatorios, analgésicos, antipiréticos, excepto acetaminofén. Alivio sintomático, no detienen el proceso patológico.

2. Cierre del conducto arterioso, cuando a permanecido abierto.

3. Dismenorrea primaria.

4. Mastocitosis sistémica (Pg D2) (severa hipotensión y vasodilatación)

5. S. Hiperprostaglandinico E2 en lactantes. (hipopotasemia, hiperaldosteronismo, resistencia al efecto presor de la angiotensina II, hiperplasia yuxtaglomerular.

6. Hipercalcemia humoral en neoplasias.

Efectos terapéuticos

7. Prevención del cáncer de colon. Suprimen la formación de pólipos (sulindac.) COX2 ??

8. Mejora la tolerabilidad de la Niacina (.Flushing mediado por prostaglandinas D2 de pie)l.

Efectos terapéuticos

Efectos adversos de los AINES

Sistema manifestaciónGastrointestinal (disminuidos con COX2 selectivos)

Dolor abdominal, náusea, anorexia, erosión gástrica/ úlcera, anemia, hemorragia GI, perforación, diarrea.

Cardiovascular COX 2 selectivos inhiben PGI2 ( vasodilatadora) sin inhibir el tromboxane proagregante, lo que aumenta el riesgo de trombosis.

Renal* Retención de agua y sodio, edema, empeoramiento de función renal /cardiaca y en pacientes cirróticos.Disminuye efectividad de diuréticosDisminuye efectividad de antihipertensivosHiperkalemia ( disminución de secreción de K y aldosterona)

nefropatía analgésica ( mezcla de analgésicos, uso crónico, altas dosis). Es una nefropatia intersticial evoluciona a necrosis papilar e IRC

SNC Cefalea, vértigo mareos, confusión, depresión, disminución del umbral convulsivo, hiperventilación (salisilatos)

* En ptes normales sin efecto

Ptes con ICC hipovolemia, cirrosis hepática, enf renal crónica y estados de activación simpaticoadrenal o del Sistema angiotensina. El riego sanguíneo depende de las PG. Anulando la influencia vasoconstrictora de la noradrenalina y angiotensina II.; también hay retención de sodio y agua por disminución de las PG que inhibían la retención de Cl y acción de antidiurética.

Efectos adversos de los AINES

Sistema manifestaciónPlaquetas Inhibe la activación de las plaquetas

Incrementa el riesgo de hemorragias

Hipersensibilidad Rinitis vasomotoraAngioedemaAsmaUrticariaEnrojecimientoHipotensiónshock

Hematologicas Anemia aplasica,, por lo gral por mecanismos inmunitarios.

Útero Prolongación del embarazoProlongación de la labor de partoHemorragia post parto

Vascular Cierre del prematuro del conducto arterioso ( intraútero)

Niños: Relación con S. de Reye (uso de aspirina en infecciones virales)

S.Reye: enfermedad grave, mortalidad del 25%, encefalopatía no inflamatoria, infiltración grasa del vísceras principalmente hígado, amonio hasta 3 veces mas alto. Vómitos perdida de conciencia, puede existir hepatomegalia,, elevación de transaminasas, hasta 3 veces, sin ictericia. Puede afectar niños y adolescentes. En menores de un año, hiperventilación, periodos de apnea y convulsiones., . Pueden tener diátesis hemorrágica, insuficiencia renal, hipotensión. 64% de los sobrevivientes quedan con secuelas neurológicas o psiquiátricas.

Selección de AINES en Cuadros Especiales

Embarazadas: No utilizarlos (en animales teratógenos). Prolongación del parto, hemorragia postparto, cierre prematuro del conducto arterioso.

Interacciones medicamentosas: por unión a proteínas: warfarina (además AINES inhiben función plaquetaria), hipoglucemiantes, (tipo sulfonilureas), Metotrexate).

Glucocorticoides y AINES: incrementa el riesgo de úlcera y sangrado GI

Selección de AINES en Cuadros Especiales

Efecto adverso Inhibidores no selectivos

Inhibidores selectivos de COX-2

Ulceras de estómago

si* no

Inhibición de función plaquetaria

si* no

Inhibición de trabajo de parto

si si

Alteración de función renal

si si

Reacciones de hipersensibilidad

si si

*Menos intenso con derivados no acetilados o derivados del p-aminofenol.

Efectos adversos que comparten los inhibidores selectivos y no selectivos de

COX -1 y 2

A. Salicílico es muy irritante, solo externo.

B. Derivados para uso sistémico

Salicilatos

Derivados del ácido salicílico

Comparten el núcleo fundamental el acido salicílico

Acido acetilsalicílico. Algunos derivados: acetilsalisilato de lisina (Egalgic) desarrollada para uso parenteral, libera luego el ac acetilsalisilico.Derivados del acido salicílico: salicilato de benzilo, salicilato de sodio (Ramisedan); diflunizal (DUALID); sulfazalazina (Azulfidine); fosfosal; salicilamida.Otras formulaciones:Efervescentes-tamponadas que aumentan la velocidad de absorción (alcanzan mas rápido concentraciones plasmáticas), menos irritación. Combinadas con bicarbonato. Producen cierta protección a la mucosa gástrica, pero la alcalinización de la orina por su contenido de bicarbonato hace más rápida su excreción.Liberación controlada. Absorción más lenta, gradual y concentración plasmática mas sostenida. No tienen valor en dolor agudo. Se liberan en intestino delgado

Características químicas de Salicilatos

Tópicas

Diseñadas para tener concentraciones altas en área afectada. Consiguen concentraciones detectables en tejidos articulares pero con menor riesgo de toxicidad. Su aplicación tópica no excluye efectos adversos. Ütil para tendinopatías y tejidos blandos.

1. Analgesia, antiinflamatoria y antipiréticos. A dosis tóxicas piréticos

2. Respiración y equilibrio acido base: aumento de ventilación y producción de CO2 ( alcalosis respiratoria) por des acoplamiento de la fosforilación oxidativa. Acidosis metabólica por interferencia en metabolismo de CHO

3. Efectos cardiovasculares: a menos de 100 mg diarios cardioprotectores,, > 3g retención de agua y sodio. Altas dosis pueden producir edema pulmonar no cardiogénico.

SalicilatosAcciones farmacológicas

1. Efectos gastrointestinales: epigastralgia, náusea, dispepsia, úlceras gástricas, gastritis erosiva, hemorragia GI.

2. Efectos hepáticos: incremento en las transaminasas, relacionado en pacientes con enfermedades del tejido conectivo.

3. Efectos uricosúricos: a dosis altas inhibe la reabsorción del ac. úrico (> 5 g) pero es pobremente tolerados . Pequeñas dosis inhibe la secreción del ac. Úrico, interfieren con la acción del probenecid y otros agentes uricosúricos.

SalicilatosAcciones farmacológicas

4. AAS es antiagregante a dosis menores que la analgésica. Dobla el tiempo de sangrado a dosis única de 325 mg. Por acetilación irreversible de COX, con la reducción de TXA2.

Deben evitar la aspirina: pacientes con enf hepática, hemofilia, déficit de vit k hipoprotrombinemia.

5. Efectos irritantes locales, de células de piel y mucosas.

6. Efectos metabólicos: Grandes dosis dan hiperglicemia, glicosuria, depletan hígado y músculo de glicógeno.

SalicilatosAcciones farmacológicas

1. Absorción: VO rápidamente. Principalmente de intestino delgado superior.

2. Concentración plasmática en menos de 30 min, concentración pico 1 hora.

3. Cruzan barrera placentaria y hematoencefálica.

4. Se une 80-90% a proteínas, principalmente la albúmina a concentraciones clínicas. Compite por el sitio de unión en la albumina con tiroxina, triyodotironina penicilina, fenitoína, acido úrico, bilirrubina.

5. Biotransformación en muchos tejidos pero principalmente en hígado.

Farmacocinética

1. Usos sistémicos

2. Antipiréticos

3. Analgesia

4. A. Reumatoide

5. Enfermedad inflamatoria intestinal, Mesalamina es un salicilato con efectos locales, en supositorio, crema y oral por presentación de liberación controlada, que libera su droga en el intestino porción mas inferior. (sulfasalazina, contiene mesalamina). Es pobremente absorbida pero las bacterias en el colon liberan su componente activo

Usos terapéuticos

1. Crónica: dosis altas por tiempo prolongado. Síntomas: tinitus, mareos, sudoración, náuseas, vómitos, sordera. Puede controlarse al usar dosis bajas.

2. Aguda: Hiperventilación, fiebre, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica, depresión del SNC llevar a coma, colapso cardiovascular e insuficiencia respiratoria.

3. En niños puede dar acidosis metabólica e hipoglicemia. Tx alcalinizar la orina, hemodiálisis, manejo de fluidos y electrolitos, corrección de la acidosis, fiebre, hipokalemia, deshidratación.

Intoxicación con salicilatos

1. Paracetamol o acetaminofen deriva de la

2. Fenacetina (retirada por nefropatía analgésica)

3. Fenazopiridina por su rápida eliminación renal se usa para prostatitis.

4. Paracetamol: no es un AINE, no es antiinflamatorio pero si analgésico y antipirético semejante a la AAS pero menos eficaz en dolores inflamatorios.

Paraaminofenoles

1. Se absorbe en intestino delgado, según velocidad del vaciamiento gástrico

2. Biodisponibilidad del 75-90%.

3. Cmax a 30-90 min

4. No se fijan a proteínas excepto en concentraciones tóxicas.

Metabolizado 95% en hígado. 5% vía microsomas en Citocromo 450 en un metabolito muy activo N-acetilbenzoquinoneimida (NAPQI). , en condiciones normales se inactiva con los grupos sulfidrilo del glutatión hepático y eliminado por orina.

En dosis altas las vías se saturan y mayor cantidad se desvía a la vía del citocromo P 450 dando mayor formación del metabolito (NAPQI), la formación del metabolito excede la síntesis de glutatión hepático; el metabolito reacciona directamente con proteínas y enzimas hepáticas a las que inactiva dando necrosis hepática.

Dosis tóxica 10-15 gr/d o 150 mg/kg

5%

Factores de riesgo para la hepatotoxicidad del paracetamol: ingesta de alcohol, insuficiencia hepática, ayuno prolongado, uso de inductores del citocromo como isoniazida, antiepilépticos: carbamazepina, fenitoína ,barbitúricos.

1.La fenazopiridina: se elimina por riñón sin metabolizar

Intención: evitar efectos secundarios frecuentes de los I COX 1.

Poseen efectos analgésicos, antiinflamatorios y antitérmicos comparables con los COX 1.

No efecto uricosúrico, antiagregante plaquetario.

Menos agresivos pero no inocuos.

Incidencia de complicaciones GI 50% menor.

Solo de preferencia en ptes con riesgo elevado para reacciones GI serias.

Preocupa que inhibe la producción de PGI2 vascular (dependiente de COX2) pero no de TXA2 plaquetario (dependiente de COX-1)

Inhibidores de la COX 2

Se puede observar: gastritis, úlceras y hemorragias. Posible interferencia con cicatrización de úlcera ( COX2 dependiente).

Puede dar edemas, erupciones cutáneas, hipersensibilidad.