Analgésicos y antipiréticos

Analgésicos-antipiréticosAnalgésicos-antipiréticos(AINES)(AINES)

Dr. Alberto J. Mimenza AlvaradoDr. Alberto J. Mimenza Alvarado

AINESAINES La mayoría actúan inhibiendo a la ciclooxigenasa (COX)La mayoría actúan inhibiendo a la ciclooxigenasa (COX)

La COX-2 la que media el efecto antipirético, analgésico y La COX-2 la que media el efecto antipirético, analgésico y antiinflamatorioantiinflamatorio

La COX-1 media los efectos adversos en tracto gastrointestinal (GI)La COX-1 media los efectos adversos en tracto gastrointestinal (GI)

Nueva clase de AINES = inhibidores selectivas de la COX-2Nueva clase de AINES = inhibidores selectivas de la COX-2

El resto de los AINES inhiben a COX-1 y 2El resto de los AINES inhiben a COX-1 y 2

InflamaciónInflamación Tres fases:Tres fases:

– Fase aguda ( vasodilatación local y Fase aguda ( vasodilatación local y de premeabilidad capilar) de premeabilidad capilar)– Fase retardada (subaguda) : infiltración de leucocitos y células fagocitasFase retardada (subaguda) : infiltración de leucocitos y células fagocitas– Fase crónica prolioferativa : ocurre degeneración y fibrosisFase crónica prolioferativa : ocurre degeneración y fibrosis

– Expresión de selectinas E, P y L, moléculas de adhesión intracelular-I Expresión de selectinas E, P y L, moléculas de adhesión intracelular-I (ICAM-I), moléculas de adhesión a células vasculares (VCAM-I), (ICAM-I), moléculas de adhesión a células vasculares (VCAM-I), integrinas lecocíticas promueven la adhesión de leucocitos y plaquetas integrinas lecocíticas promueven la adhesión de leucocitos y plaquetas en el sitio de inflamaciónen el sitio de inflamación

– Las cel. endoteliales activadas son claves en los sitios inflamatoriosLas cel. endoteliales activadas son claves en los sitios inflamatorios– La adhesión celular ocurre por reconocimiento de glicoproteínas de la La adhesión celular ocurre por reconocimiento de glicoproteínas de la

superficie celular debido a un aumento en la expresión de moléculas de superficie celular debido a un aumento en la expresión de moléculas de adhesión sobre células residentesadhesión sobre células residentes

InflamaciónInflamación Esta activación de cél. endoteliales produce adhesión de leucocitos y Esta activación de cél. endoteliales produce adhesión de leucocitos y

reconocimiento de selectinas L y P, E y glicoproteínas en la superficie de reconocimiento de selectinas L y P, E y glicoproteínas en la superficie de leucocitos, ICAM-1 con integrinas leucocíticasleucocitos, ICAM-1 con integrinas leucocíticas

– Algunos, no todos los AINES podrían interferir con las moléculas de adhesiónAlgunos, no todos los AINES podrían interferir con las moléculas de adhesión

– El reclutamiento de células inflamatorias al sitio del daño involucra varios El reclutamiento de células inflamatorias al sitio del daño involucra varios mediadores solublesmediadores solubles

C5C5 Factor activador de plaquetasFactor activador de plaquetas Eicosanoides LTBEicosanoides LTB44

– Todos actúan como agonistas quimiotácticosTodos actúan como agonistas quimiotácticos Otras moléculas, IL-1, FNT (principales mediadores de la respuesta biológica a Otras moléculas, IL-1, FNT (principales mediadores de la respuesta biológica a

lipopolisacáridos bacterianos o endotoxinas)lipopolisacáridos bacterianos o endotoxinas) IL-1: alfa y betaIL-1: alfa y beta FNT (caquectina) = alfa y betaFNT (caquectina) = alfa y beta Otras citocinas y factores de crecimiento (IL-2, IL-6, IL-8, factores estimulantes de Otras citocinas y factores de crecimiento (IL-2, IL-6, IL-8, factores estimulantes de

colonias de granulocitos/macrófagos) contribuyen a las manifestaciones de la colonias de granulocitos/macrófagos) contribuyen a las manifestaciones de la respuesta inflamatoriarespuesta inflamatoria

También se activan fibras dolorosas por presencia de sustancia PTambién se activan fibras dolorosas por presencia de sustancia P

InflamaciónInflamación Detienen la respuesta inflamatoria Factor de transformante de Detienen la respuesta inflamatoria Factor de transformante de

crecimiento Beta1, IL-10, IFN-gammacrecimiento Beta1, IL-10, IFN-gamma

Histamina, 5-HT = antagonistas útiles en fases tempranas de la Histamina, 5-HT = antagonistas útiles en fases tempranas de la inflamacióninflamación

Antagonistas de receptores de leucotrienos (LT) [montelukast y Antagonistas de receptores de leucotrienos (LT) [montelukast y zafirlukast] = efecto antiinflamatorio para el tx del asmazafirlukast] = efecto antiinflamatorio para el tx del asma

PGEPGE22 y PGI y PGI2 2 producen eritema y producen eritema y el FS local el FS local

AINESAINES Antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicosAntiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos Reducen la síntesis de PG, inhiben la producción de radicales superóxido, Reducen la síntesis de PG, inhiben la producción de radicales superóxido,

induce apoptosis, inhiben la expresión moléculas de adhesión, induce apoptosis, inhiben la expresión moléculas de adhesión, sintetasa sintetasa de ON, de ON, citocinas proinflamatorias, modifican la actividad linfocítica y citocinas proinflamatorias, modifican la actividad linfocítica y alteran la función de la membrana celularalteran la función de la membrana celular

Inhibición de la biosíntesis de PGInhibición de la biosíntesis de PG– Inhibe a la prostaglandina G/H sintetasa, ciclooxigenasa o COX (enzima que Inhibe a la prostaglandina G/H sintetasa, ciclooxigenasa o COX (enzima que

convierte AA a PGGconvierte AA a PGG2 2 y PGHy PGH2 2 y lleva a la producción de TXAy lleva a la producción de TXA22 y una variedad de y una variedad de PGPG

COX-1: isoforma en tejidos y célulasCOX-1: isoforma en tejidos y células COX-2: en citocinas y mediadores inflamatorios que inducen la producción de COX-2COX-2: en citocinas y mediadores inflamatorios que inducen la producción de COX-2

– También son expresados en ciertas áreas de riñón y cerebroTambién son expresados en ciertas áreas de riñón y cerebro– COX-1 es la isoforma dominante en cel. epiteliales gástricas que producen PGCOX-1 es la isoforma dominante en cel. epiteliales gástricas que producen PG– AINES: no inhiben a la lipooxigenasa (no suprimen la formación de leucotrienos AINES: no inhiben a la lipooxigenasa (no suprimen la formación de leucotrienos

(LT)(LT)– Glucocorticoides suprimen la expresión inducida de COX-2 y entonces la Glucocorticoides suprimen la expresión inducida de COX-2 y entonces la

producción de PG mediada por COX-2producción de PG mediada por COX-2

AINESAINES ASA y AINES inhibe irreversiblemente a la COX-1 y 2ASA y AINES inhibe irreversiblemente a la COX-1 y 2

– Efecto sobre plaquetas (produce anucleadas), tienen una capacidad limitada Efecto sobre plaquetas (produce anucleadas), tienen una capacidad limitada para la síntesis de proteínaspara la síntesis de proteínas

– El efecto sobre la inhibición de plaquetas por COX-1 (COX-2 sobre El efecto sobre la inhibición de plaquetas por COX-1 (COX-2 sobre megacariocitos) es por el tiempo de ½ de la plaquetamegacariocitos) es por el tiempo de ½ de la plaqueta

– COX-1 y 2 están configurados de tal manera que el sitio activo es accesado por COX-1 y 2 están configurados de tal manera que el sitio activo es accesado por el sustrato del AA vía un canal hidrofóbicoel sustrato del AA vía un canal hidrofóbico

Aspirina acetila la serina 530 de la COX-1 localizado en el canal hidrofóbicoAspirina acetila la serina 530 de la COX-1 localizado en el canal hidrofóbico La interposición impide que se ligue el AA al sitio activo de la enzima y de ese modo La interposición impide que se ligue el AA al sitio activo de la enzima y de ese modo

la posibilidad de que se sintetiza PGla posibilidad de que se sintetiza PG Aspirina acetila una serina en posición 516 de la COX-2Aspirina acetila una serina en posición 516 de la COX-2 La modificación covalente de COX-2 por parte de la aspirina también bloquea la La modificación covalente de COX-2 por parte de la aspirina también bloquea la

actividad de la ciclooxigenasa de dicha isoforma, pero una propiedad interesante de actividad de la ciclooxigenasa de dicha isoforma, pero una propiedad interesante de COX-2 no compartida por COX-1 es que la COX-2 acetilada comienza a sintetizar [15-COX-2 no compartida por COX-1 es que la COX-2 acetilada comienza a sintetizar [15-(R) HETE](R) HETE]

15(R) HETE puede ser metabolizado por la 5-lipooxigenasa a 15 epilipoxin A4, que 15(R) HETE puede ser metabolizado por la 5-lipooxigenasa a 15 epilipoxin A4, que tiene potentes propiedades antiinflamatoriastiene potentes propiedades antiinflamatorias

AINESAINES Las plaquetas son especialmente sensibles al bloqueo irreversible Las plaquetas son especialmente sensibles al bloqueo irreversible

de la COX, debido a que tienen nula habilidad para la biosíntesis de de la COX, debido a que tienen nula habilidad para la biosíntesis de proteínas, y por tanto no pueden sintetizar COXproteínas, y por tanto no pueden sintetizar COX

Una dosis inhibe a la COX, debido al bloqueo presistémico de la Una dosis inhibe a la COX, debido al bloqueo presistémico de la COX en la circulación porta antes de que la aspirina sea COX en la circulación porta antes de que la aspirina sea desacetilada en el hígado a salicilatodesacetilada en el hígado a salicilato

Casi todos los AINES son ácidos orgánicos y en contraste a la Casi todos los AINES son ácidos orgánicos y en contraste a la aspirina, actúan como inhibidores competitivos de la COXaspirina, actúan como inhibidores competitivos de la COX

AINESAINES DolorDolor

– Analgésicos levesAnalgésicos leves– Son útiles cuando la inflamación ha causado sensibilización de Son útiles cuando la inflamación ha causado sensibilización de

receptores de dolor receptores de dolor – El dolor que acompaña a la inflamación y a tejidos dañados prob. El dolor que acompaña a la inflamación y a tejidos dañados prob.

resulta de estimulación local de fibras dolorosas e incrementa la resulta de estimulación local de fibras dolorosas e incrementa la sensibilidad al dolor (hiperalgesia), en parte como consecuencia de un sensibilidad al dolor (hiperalgesia), en parte como consecuencia de un incremento en la excitabilidad de neuronas centrales en la médula incremento en la excitabilidad de neuronas centrales en la médula espinal.espinal.

– Liberación de bradicininas, cininógenos, citocinas (FNT-alfa, IL-1, IL-8) Liberación de bradicininas, cininógenos, citocinas (FNT-alfa, IL-1, IL-8) en el dolor, favorecen la liberación de PG y otros mediadores en el dolor, favorecen la liberación de PG y otros mediadores (sustancia P, PRGC)(sustancia P, PRGC)

AINESAINES

FiebreFiebre– Control de temp. por hipotálamoControl de temp. por hipotálamo– No controlan hipertermia por ejercicio o en respuesta a temperatura No controlan hipertermia por ejercicio o en respuesta a temperatura

ambienteambiente– Mediado por IL-1beta, IL-6, interferones, FNT-alfa = Mediado por IL-1beta, IL-6, interferones, FNT-alfa = la síntesis de la síntesis de

PGEPGE22 incrmnentando el AMP incrmnentando el AMPcc y esto produce que el hipotálamo y esto produce que el hipotálamo la la temperaturatemperatura

– La aspirina y los AINES suprimen la síntesis de PGELa aspirina y los AINES suprimen la síntesis de PGE22

AINESAINES Efectos terapéuticosEfectos terapéuticos

– Todos los AINES (incluyendo los inhibidores de COX-2) son Todos los AINES (incluyendo los inhibidores de COX-2) son analgésicos, antipiréticos y antiinflamatoriosanalgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios

– Excepto acetaminofén (sólo antipirético y analgésico)Excepto acetaminofén (sólo antipirético y analgésico)– Útiles para dolor leve a moderadoÚtiles para dolor leve a moderado– Útil para el dolor nociceptivo somático, no visceral = excepto dolor Útil para el dolor nociceptivo somático, no visceral = excepto dolor

menstrualmenstrual– Aspirina y salicilatos contraindicados en menores de 20 años con fiebre Aspirina y salicilatos contraindicados en menores de 20 años con fiebre

asociada a enfermedad viral = sx. Reye (encefalopatía aguda, asociada a enfermedad viral = sx. Reye (encefalopatía aguda, disfunción hepática, infiltración grasa en hígado y otras vísceras)disfunción hepática, infiltración grasa en hígado y otras vísceras)

– Útiles para el cierre de conducto arterioso (indometacina)Útiles para el cierre de conducto arterioso (indometacina)– En mastocitosis sistémica (exceso de cels. mastoides en médula ósea), En mastocitosis sistémica (exceso de cels. mastoides en médula ósea),

sistema reticuloendotelial, sistema GI, huesos y piel) = PGDsistema reticuloendotelial, sistema GI, huesos y piel) = PGD2 2 ha sido ha sido asociada a la hipotensión y vasdilatación = aspirina o ketoprofeno = asociada a la hipotensión y vasdilatación = aspirina o ketoprofeno = deben utilizarse bloqueadores Hdeben utilizarse bloqueadores H1 1 o Ho H2 2 antes de usar AINES antes de usar AINES

AINESAINES Efectos terapéuticosEfectos terapéuticos

– Sx. Bartter: hipokalemia, alcalosis metabólica hipoclorémica con TA Sx. Bartter: hipokalemia, alcalosis metabólica hipoclorémica con TA normal e hiperplasia yuxtaglomerularnormal e hiperplasia yuxtaglomerular

Debida a mutaciones en contransportador NaDebida a mutaciones en contransportador Na++:K:K++:Cl:Cl --, canal K, canal K++ regulado por regulado por ATP, canal basolateral de ClATP, canal basolateral de Cl --, una proteína (bartína) involucrada en el , una proteína (bartína) involucrada en el cotransporte y receptor extracelular de Cacotransporte y receptor extracelular de Ca++++

Tx con indometacina, espironolactona y potasio mejoran los síntomasTx con indometacina, espironolactona y potasio mejoran los síntomas

– Quimioprevención del cáncerQuimioprevención del cáncer Disminución del cáncer (aspirina)Disminución del cáncer (aspirina) Poliposis familiar adenomatosa (sulindac, celecoxib, rofecoxib)Poliposis familiar adenomatosa (sulindac, celecoxib, rofecoxib)

– Tolerabilidad a niacinaTolerabilidad a niacina Niacina ( ácido nicotínico): rubor asociado a PGDNiacina ( ácido nicotínico): rubor asociado a PGD 22 puede inhibirse con puede inhibirse con

aspirinaaspirina

AINESAINES Efectos adversosEfectos adversos

– GIGI Náusea, vómitos, anorexia, dispepsia, dolor abdominal y diarreaNáusea, vómitos, anorexia, dispepsia, dolor abdominal y diarrea Ulcera gástrica o duodenal (15-30%) de quienes los usan de manera regularUlcera gástrica o duodenal (15-30%) de quienes los usan de manera regular Mayor riesgo en quienes H. pylori, alcohol o uso de esteroidesMayor riesgo en quienes H. pylori, alcohol o uso de esteroides Uso de aspirina (como cardioprotector) + AINE incrementan el riesgo de Uso de aspirina (como cardioprotector) + AINE incrementan el riesgo de

eventos adversos GIeventos adversos GI Inhibidores selectivos de COX-2 = menos efectos adversosInhibidores selectivos de COX-2 = menos efectos adversos

– Mayor riesgo de eventos adversos cardiacosMayor riesgo de eventos adversos cardiacos El efecto GI se debe:El efecto GI se debe:

– Inhibición de COX-1 en células epiteliales gástricas deprime en efecto protector Inhibición de COX-1 en células epiteliales gástricas deprime en efecto protector de PGEde PGE22 y PGI y PGI22 = estas inhiben la secreción de ácido por el estómago. Aumenta = estas inhiben la secreción de ácido por el estómago. Aumenta el flujo a la mucosa y promueven la secreción de moco protector en el intestinoel flujo a la mucosa y promueven la secreción de moco protector en el intestino

– La inhibición de estas PG hace más susceptible al daño por AINESLa inhibición de estas PG hace más susceptible al daño por AINES Admón. de misoprostol e IBP con AINES pueden ser benéficos para Admón. de misoprostol e IBP con AINES pueden ser benéficos para

prevenir las úlceras prevenir las úlceras


– CardiovascularesCardiovasculares Naproxén = noNaproxén = no Inhibidores selectivos de la COX-2: noInhibidores selectivos de la COX-2: no Sólo aspirina Sólo aspirina

– Efectos adversos sobre la TA, riñón y renovascularesEfectos adversos sobre la TA, riñón y renovasculares En pacientes con ICC, CH, IRC, hipovolemia y otros estados de activación En pacientes con ICC, CH, IRC, hipovolemia y otros estados de activación

simpatorrenal o del sistema renina-angiotensina la formación de PG es simpatorrenal o del sistema renina-angiotensina la formación de PG es crucialcrucial

AINES se asocian a perdida de la inhibición inducida por PG de tanto la AINES se asocian a perdida de la inhibición inducida por PG de tanto la reabsorción de Clreabsorción de Cl -- y la acción de la hormona ADH, llevando a la retención de y la acción de la hormona ADH, llevando a la retención de sal y aguasal y agua

Aumento de la TA más con inhibidores selectivos de la COX-2 que con Aumento de la TA más con inhibidores selectivos de la COX-2 que con AINESAINES

AINES promueven la reabsorción de KAINES promueven la reabsorción de K++ como resultado de una disminución como resultado de una disminución en la disponibilidad de Naen la disponibilidad de Na++ en el túbulo distal y disminución en la secreción en el túbulo distal y disminución en la secreción de PG inducida por renina (por eso útil en sx de Bartter)de PG inducida por renina (por eso útil en sx de Bartter)


– Nefropatía por analgésicoNefropatía por analgésico Falla renal lentamente progresiva, caracterizada por dificultad para Falla renal lentamente progresiva, caracterizada por dificultad para

concentrar por el túbulo renal y piura estérilconcentrar por el túbulo renal y piura estéril Por uso crónico de AINES e infecciones urinariasPor uso crónico de AINES e infecciones urinarias

– Embarazo y lactanciaEmbarazo y lactancia Indometacina para inhibir trabajo de parto (se asocia a cierre del conducto Indometacina para inhibir trabajo de parto (se asocia a cierre del conducto

arterioso en útero)arterioso en útero) Inhibidores de COX-2 como tocolíticos = también asociado a cierre del Inhibidores de COX-2 como tocolíticos = también asociado a cierre del

conducto arterioso y oligohidramniosconducto arterioso y oligohidramnios Pueden incrementar el riesgo de embarazoPueden incrementar el riesgo de embarazo


– HipersensibilidadHipersensibilidad Rinitis vasomotora, angioedema, urticaria, asma bronquial, edema laríngeo, Rinitis vasomotora, angioedema, urticaria, asma bronquial, edema laríngeo,

broncoconstricción, rubor, hipotensión y choquebroncoconstricción, rubor, hipotensión y choque 10-25% de pacientes con asma, pólipos nasales, urticaria crónica y 1% de 10-25% de pacientes con asma, pólipos nasales, urticaria crónica y 1% de

individuos sanos.individuos sanos. Puede presentarse con dosis bajas de aspirinaPuede presentarse con dosis bajas de aspirina

– Resistencia a la aspirinaResistencia a la aspirina Variantes genéticas de la COX-1???Variantes genéticas de la COX-1???

AINESAINES InteraccionesInteracciones

– AINE o inhibidores de COX-2 + aspirina (dosis cardioprotectora): AINE o inhibidores de COX-2 + aspirina (dosis cardioprotectora): incrementa el riesgo de efectos adversos GIincrementa el riesgo de efectos adversos GI

– IECA pueden atenuar la eficacia de estos por bloqueo de PG IECA pueden atenuar la eficacia de estos por bloqueo de PG natriuréticas y vasodilatadorasnatriuréticas y vasodilatadoras

– Por producir hiperkalemia, IECA y AINES pueden producir bradicardia y Por producir hiperkalemia, IECA y AINES pueden producir bradicardia y síncope (pacientes con DM, HAS o CI)síncope (pacientes con DM, HAS o CI)

– Aumento de riesgo con warfarina (sangrado)Aumento de riesgo con warfarina (sangrado)– Muchos AINES se unen a PP y pueden desplazar a otras drogas de sus Muchos AINES se unen a PP y pueden desplazar a otras drogas de sus

sitios de unión (warfarina, sulfonilureas,MTX)sitios de unión (warfarina, sulfonilureas,MTX)

AINESAINES Farmacocinética y farmacodinamiaFarmacocinética y farmacodinamia

– Rápidamente y completamente absorbidos por vía GI, [ ] pico en 1 a 4 Rápidamente y completamente absorbidos por vía GI, [ ] pico en 1 a 4 hrshrs

– Aspirina acetila las plaquetas en minutos después de alcanzar la Aspirina acetila las plaquetas en minutos después de alcanzar la circulación presistémicacirculación presistémica

– La comida tiende a retardar su absorción aunque no afecta su [] picoLa comida tiende a retardar su absorción aunque no afecta su [] pico– Unión en 95-99% a PPUnión en 95-99% a PP– Muchos se metabolizan por CYPs están sujetos a variaciones Muchos se metabolizan por CYPs están sujetos a variaciones

circadianas en su disposición metabólica (???)circadianas en su disposición metabólica (???)

SalicilatosSalicilatos 10,000 a 20,000 toneladas de aspirina se consumen al año en EU10,000 a 20,000 toneladas de aspirina se consumen al año en EU Ácido salicílico (muy irritante):Ácido salicílico (muy irritante):

– Dos ésteres: ácido salicílico mediante sustituciones del grupo carboxil y Dos ésteres: ácido salicílico mediante sustituciones del grupo carboxil y esteres del salicilato de ácidos orgánicos en los cuales el grupo carboxil esteres del salicilato de ácidos orgánicos en los cuales el grupo carboxil es retenido y la sustitución es en el grupo hidroxiles retenido y la sustitución es en el grupo hidroxil

– Aspirina es un éster del ácido acéticoAspirina es un éster del ácido acético Relación estructura actividadRelación estructura actividad

– Los salicilatos actúan mediante su contenido de ácido salicílico, aunque Los salicilatos actúan mediante su contenido de ácido salicílico, aunque algunos de los efectos de la aspirina son por su capacidad de acetilar algunos de los efectos de la aspirina son por su capacidad de acetilar proteínas proteínas

– Sustituciones en el grupo carboxil o hidroxil cambian la potencia o Sustituciones en el grupo carboxil o hidroxil cambian la potencia o toxicidad de los salicilatostoxicidad de los salicilatos

La posición orto del grupo hidroxil es un componente importante para la La posición orto del grupo hidroxil es un componente importante para la acción de los salicilatosacción de los salicilatos

SalicilatosSalicilatos Propiedades farmacológicasPropiedades farmacológicas

– Analgesia: cefalea, mialgias y artralgiasAnalgesia: cefalea, mialgias y artralgias– Antipiresis: puede aumentar el consumo de O2 y la tasa metabólicaAntipiresis: puede aumentar el consumo de O2 y la tasa metabólica– Respiración: aumentan el consumo de O2 y producción de Co2 a dosis Respiración: aumentan el consumo de O2 y producción de Co2 a dosis

terapéuticasterapéuticas El El de CO2 estimula la respiración de CO2 estimula la respiración

– Efectos sobre el estado ácido base:Efectos sobre el estado ácido base: La compensación para el evento inicial, alcalosis respiratoria, es por La compensación para el evento inicial, alcalosis respiratoria, es por

incremento de la excreción renal de bicarbonato, acompañado por incremento de la excreción renal de bicarbonato, acompañado por en la en la excreción de Naexcreción de Na+ + y K y K++,, esto disminuye el bicarbonato y el PH regresa a lo esto disminuye el bicarbonato y el PH regresa a lo normalnormal

Pueden causar retención de sal y agua y Pueden causar retención de sal y agua y de la función renal en paciente de la función renal en paciente con ICC enfermedad renal o hipovolemiacon ICC enfermedad renal o hipovolemia

Puede producirse con el uso crónico (combinación de aspirina y otro AINE) Puede producirse con el uso crónico (combinación de aspirina y otro AINE) nefritis intersticial y necrosis papilarnefritis intersticial y necrosis papilar


– Efectos cardiovascularesEfectos cardiovasculares Aspirina (menos de 100mg/d): cardioprotectoraAspirina (menos de 100mg/d): cardioprotectora Más de 3 grs: retención de sal y agua, aumentando en 20% el volumen Más de 3 grs: retención de sal y agua, aumentando en 20% el volumen

circulante y disminución del Hto.circulante y disminución del Hto. Esto incrementa el GC = pacientes con ICC pueden agudizarseEsto incrementa el GC = pacientes con ICC pueden agudizarse Altas dosis de salicilatos pueden producir edema pulmonar no cardiogénicoAltas dosis de salicilatos pueden producir edema pulmonar no cardiogénico

– Efectos gastrointestinales:Efectos gastrointestinales: Náusea, vómitoNáusea, vómito Ulceras gástricas, Ulceras gástricas, Sangrado de tubo digestivoSangrado de tubo digestivo La ingestión de aspirina (4 o 5 grs) al día produce una pérdida de 3 a 8 La ingestión de aspirina (4 o 5 grs) al día produce una pérdida de 3 a 8

ml /d de sangre por heces contra 0.6 ml en no tratadosml /d de sangre por heces contra 0.6 ml en no tratados


– Efectos hepáticosEfectos hepáticos Daño hepático, posterior a meses de tratamientoDaño hepático, posterior a meses de tratamiento Más frecuente en pacientes con enf. de tejido conectivoMás frecuente en pacientes con enf. de tejido conectivo Transaminasemia, a veces dolor en hipocondrio derechoTransaminasemia, a veces dolor en hipocondrio derecho Daño hepático reversibleDaño hepático reversible

– Efectos uricosúricosEfectos uricosúricos 1 a 2 grs pueden disminuir la excreción de uratos y elevan las [ ] de uratos 1 a 2 grs pueden disminuir la excreción de uratos y elevan las [ ] de uratos

en plasmaen plasma 2 a 3 grs no alteran la excreción de urato2 a 3 grs no alteran la excreción de urato Más de 5 grs producen uricosuria y Más de 5 grs producen uricosuria y las [ ] de uratos en plasma las [ ] de uratos en plasma Dosis pequeñas de salicilatos bloquean los efectos del probenecid y otros Dosis pequeñas de salicilatos bloquean los efectos del probenecid y otros

agentes uricosúricos que disminuyen la reabsorción tubular de ácido úricoagentes uricosúricos que disminuyen la reabsorción tubular de ácido úrico


– Efectos sobre la sangreEfectos sobre la sangre tiempo de sangrado (por acetilación irreversible de la COX de las tiempo de sangrado (por acetilación irreversible de la COX de las

plaquetas) y la consecuente reducción de TXAplaquetas) y la consecuente reducción de TXA22 Suspender aspirina 7/d antes de la QXSuspender aspirina 7/d antes de la QX No alteran la cuenta de leucocitos o cuenta de plaquetas, Hto o cuenta de No alteran la cuenta de leucocitos o cuenta de plaquetas, Hto o cuenta de

HbHb 3 a 4 grs/d disminuyen la [ ] de hierro en sangre y acortan el tiempo de vida 3 a 4 grs/d disminuyen la [ ] de hierro en sangre y acortan el tiempo de vida

del eritrocitodel eritrocito Hemólisis en quienes tienen def. glucosa-6-fosfato deshidrogenasaHemólisis en quienes tienen def. glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Dosis de más de 3 grs pueden expandir el volumen plasmático y Dosis de más de 3 grs pueden expandir el volumen plasmático y el hto por el hto por

dilucióndilución


– Efectos sobre procesos inmunológicos, inflamatorios, reumáticos y Efectos sobre procesos inmunológicos, inflamatorios, reumáticos y sobre el metabolismo del tejido conectivosobre el metabolismo del tejido conectivo

Fiebre reumática aguda: mejoran el dolor y la evolución histológica, no Fiebre reumática aguda: mejoran el dolor y la evolución histológica, no mejoran las lesiones cardiacas y otras vísceras afectadasmejoran las lesiones cardiacas y otras vísceras afectadas

A altas dosis pueden inhibir la producción de AC´s, agregación Ag-AC y la A altas dosis pueden inhibir la producción de AC´s, agregación Ag-AC y la descarga de histamina inducida por el Agdescarga de histamina inducida por el Ag

También inducen una estabilización no específica de la permeabilidad También inducen una estabilización no específica de la permeabilidad capilar durante la agresión inmunológicacapilar durante la agresión inmunológica

También pueden influenciar el metabolismo del tejido conectivo. Pueden También pueden influenciar el metabolismo del tejido conectivo. Pueden afectar la composición, biosíntesis o el metabolismo de mucopolisacáridos afectar la composición, biosíntesis o el metabolismo de mucopolisacáridos del tejido conectivo del tejido conectivo


– Efectos metabólicosEfectos metabólicos Fosforilación oxidativa: inhibición de reacciones dependientes de ATPFosforilación oxidativa: inhibición de reacciones dependientes de ATP Incremento en la captura de O2 y producción de CO2, depleción de Incremento en la captura de O2 y producción de CO2, depleción de

glucógeno hepático y el efecto pirético de dosis tóxicas de salicilatos, así glucógeno hepático y el efecto pirético de dosis tóxicas de salicilatos, así como disminución del metabolismo aeróbico e incremento de ácidos como disminución del metabolismo aeróbico e incremento de ácidos orgánicos fuertesorgánicos fuertes

Metabolismo de CH´s: hiperglicemia y glucosuria, depleción de glucógeno Metabolismo de CH´s: hiperglicemia y glucosuria, depleción de glucógeno hepáticohepático

– Efectos endocrinosEfectos endocrinos Uso a largo plazo disminuye la captura tiroidea y el aclaramiento de iodina, Uso a largo plazo disminuye la captura tiroidea y el aclaramiento de iodina,

pero incrementa el comsumo de O2 y la tasa de desaparición de tiroxina y pero incrementa el comsumo de O2 y la tasa de desaparición de tiroxina y triyodotironina desde la circulación = por desplazamiento por el salicilato de triyodotironina desde la circulación = por desplazamiento por el salicilato de tiroxina y triyodotironina de la transferrina y globulina fijadora de tiroxina en tiroxina y triyodotironina de la transferrina y globulina fijadora de tiroxina en plasmaplasma


– EmbarazoEmbarazo Bajo peso al nacer (uso crónico)Bajo peso al nacer (uso crónico) En el tercer trimestre aumenta la mortalidad perinatal, anemia, hemorragia En el tercer trimestre aumenta la mortalidad perinatal, anemia, hemorragia

ante y pos parto, gestación prolongada = evitarse en este periodoante y pos parto, gestación prolongada = evitarse en este periodo Cierre prematuro de conducto arteriosoCierre prematuro de conducto arterioso

– Efectos irritante local Efectos irritante local Piel y mucosas, destruye células epitelialesPiel y mucosas, destruye células epiteliales Acción queratolítica del ácido libre, por lo que se utiliza para callos, Acción queratolítica del ácido libre, por lo que se utiliza para callos,

verrugas, hongos y algunos tipos de dermatitis eczematosasverrugas, hongos y algunos tipos de dermatitis eczematosas Después de su uso, se produce edema y descamaciónDespués de su uso, se produce edema y descamación Metil salicilato es irritante para piel y mucosa grástica y se utiliza para el Metil salicilato es irritante para piel y mucosa grástica y se utiliza para el

alivio del dolor leve músculo esqueléticoalivio del dolor leve músculo esquelético

SalicilatosSalicilatos FarmacocinéticaFarmacocinética

– Se absorben rápido. En parte en estomago pero mayormente en intestino Se absorben rápido. En parte en estomago pero mayormente en intestino delgado altodelgado alto

– [ ] plasma se encuentran en menos de 30min[ ] plasma se encuentran en menos de 30min– Después de una dosis, el valor pico es alcanzado en 1 hr y entonces declina Después de una dosis, el valor pico es alcanzado en 1 hr y entonces declina

gradualmentegradualmente– La tasa de absorción depende de la desintegración y tasas de disolución de las La tasa de absorción depende de la desintegración y tasas de disolución de las

tabletas, el pH de la mucosa y el tiempo de vaciamiento gástricotabletas, el pH de la mucosa y el tiempo de vaciamiento gástrico– La absorción ocurre por difusión pasiva de ácido salicílico no disociado o ácido La absorción ocurre por difusión pasiva de ácido salicílico no disociado o ácido

acetilsalicílico a través de la membrana de vías GI y es influenciado por el pH acetilsalicílico a través de la membrana de vías GI y es influenciado por el pH gástricogástrico

– A pesar que los salicilatos muestran mayor ionización conforme aumenta el pH A pesar que los salicilatos muestran mayor ionización conforme aumenta el pH gástrico (tendencia a la alcalinidad), dicho incremento del pH también intensifica gástrico (tendencia a la alcalinidad), dicho incremento del pH también intensifica la solubilidad de los salicilatos y la disolución de las tabletas = el efecto es la solubilidad de los salicilatos y la disolución de las tabletas = el efecto es acelerar la absorciónacelerar la absorción

– Los alimentos retrasan la absorción de los salicilatosLos alimentos retrasan la absorción de los salicilatos– Por vía rectal la absorción es más lenta, es incompleta e inconsistentePor vía rectal la absorción es más lenta, es incompleta e inconsistente– Se absorbe bien por piel intacta en pomadas grasasSe absorbe bien por piel intacta en pomadas grasas– Metil salicilato se absorbe por vía cutánea, por vía oral se retarda mucho su Metil salicilato se absorbe por vía cutánea, por vía oral se retarda mucho su

absorción absorción


– DistribuciónDistribución En muchos tejidos y fluidos transcelulares, por procesos pasivos que En muchos tejidos y fluidos transcelulares, por procesos pasivos que

dependen del pHdependen del pH Son transportados activamente por un sistema saturable de baja Son transportados activamente por un sistema saturable de baja

capacidad, por el LCR a través de plexos coroideos. Cruza fácilmente la capacidad, por el LCR a través de plexos coroideos. Cruza fácilmente la barrera placentariabarrera placentaria

Volumen de distribución: 170ml/kg de peso corporal, a dosis más altas Volumen de distribución: 170ml/kg de peso corporal, a dosis más altas aumenta a 500ml/kg por la saturación de los sitios de unión en proteínas aumenta a 500ml/kg por la saturación de los sitios de unión en proteínas plasmáticasplasmáticas

Se absorbe en forma original pero una parte penetra a la circulación general Se absorbe en forma original pero una parte penetra a la circulación general en forma de ác. salicílico, por hidrólisis que ejercen las esterasas de la en forma de ác. salicílico, por hidrólisis que ejercen las esterasas de la mucosa de vías GI e hígadomucosa de vías GI e hígado

La aspirina se detecta en sangre por un breve periodo (debido a la hidrólisis La aspirina se detecta en sangre por un breve periodo (debido a la hidrólisis en plasma, hígado y eritrocitos)en plasma, hígado y eritrocitos)

Las [ ] nunca exceden de 20mcgrs/ml con dosis terapéuticas ordinariasLas [ ] nunca exceden de 20mcgrs/ml con dosis terapéuticas ordinarias Se liga a PP en 80-90% (albúmina)Se liga a PP en 80-90% (albúmina)


– Biotransformación y eliminaciónBiotransformación y eliminación En muchos tejidos, principalmente en RE y mitocondrias del hígadoEn muchos tejidos, principalmente en RE y mitocondrias del hígado Tres productos metabólicos principales:Tres productos metabólicos principales:

– Ac. SalicilúricoAc. Salicilúrico– Glucorónido de eter o fenólicoGlucorónido de eter o fenólico– Glucorónido de éster o aciloGlucorónido de éster o acilo– Una parte de oxida a ácido gentísico y ácidos 2,3-dihidroxibenzoico y 2,3,5-Una parte de oxida a ácido gentísico y ácidos 2,3-dihidroxibenzoico y 2,3,5-

trihidroxibenzoicotrihidroxibenzoico Se excretan por orina en forma de ác. salicílico libre (10%), ác. salicilúrico Se excretan por orina en forma de ác. salicílico libre (10%), ác. salicilúrico

(75%), glucorónidos fenólico salicílico (10%) y acilo (5%) y ácido gentísico (75%), glucorónidos fenólico salicílico (10%) y acilo (5%) y ácido gentísico (menos 1%)(menos 1%)

½ en plasma es de 20min en plasma y para el salicilato 2 a 3 hrs a dosis ½ en plasma es de 20min en plasma y para el salicilato 2 a 3 hrs a dosis antiplaquetarias y de 12 hrs a dosis antiinflamatoriasantiplaquetarias y de 12 hrs a dosis antiinflamatorias

½ puede ser de 15 a 30 hrs a dosis altas o en intoxicación½ puede ser de 15 a 30 hrs a dosis altas o en intoxicación Esta eliminación dosis dependiente es el resultado de la capacidad limitada Esta eliminación dosis dependiente es el resultado de la capacidad limitada

del hígado para formar ácido salicilúrico y glucorónido fenólico y de que por del hígado para formar ácido salicilúrico y glucorónido fenólico y de que por orina se excreta una mayor proporción del fármaco sin cambios, si se orina se excreta una mayor proporción del fármaco sin cambios, si se consumen dosis grandesconsumen dosis grandes


– Relación de la [ ] de salicilato plasmático con los efectos terapéuticos y Relación de la [ ] de salicilato plasmático con los efectos terapéuticos y la toxicidadla toxicidad

La aspirina es uno de los AINES en que las mediciones de sus cifras La aspirina es uno de los AINES en que las mediciones de sus cifras plasmáticas sirven para vigilar el tx y la aparición de su toxicidadplasmáticas sirven para vigilar el tx y la aparición de su toxicidad

Dosis intermitentes antipiréticas producen niveles de aspirina en plasma de Dosis intermitentes antipiréticas producen niveles de aspirina en plasma de menos de 20cgrs/ml y niveles de salicilato en plasma de menos de menos de 20cgrs/ml y niveles de salicilato en plasma de menos de 60mcgrs/ml60mcgrs/ml

Dosis de 4 a 5 grs producen niveles de salicilato en plasma de 120-Dosis de 4 a 5 grs producen niveles de salicilato en plasma de 120-350mcgrs/ml350mcgrs/ml

Optimo: 150-300mcgrs/ml, efectos adversos con más de 300Optimo: 150-300mcgrs/ml, efectos adversos con más de 300 Más de 350mcgrs/ml: hiperventilación, acidosis = más de 460mcgrs/mlMás de 350mcgrs/ml: hiperventilación, acidosis = más de 460mcgrs/ml

SalicilatosSalicilatos Usos terapéuticos:Usos terapéuticos:

– Ácido acetilsalicílico (aspirina) y salicilato de sodioÁcido acetilsalicílico (aspirina) y salicilato de sodio– Otros (ácido salicilsalicílico) que se hidroliza a ácido salicílico durante y después Otros (ácido salicilsalicílico) que se hidroliza a ácido salicílico durante y después

de la absorciónde la absorción– Tiosalicilato de sodio (IM), salicilato colina, salicilato de magnesio, trisalicilato Tiosalicilato de sodio (IM), salicilato colina, salicilato de magnesio, trisalicilato

colina de magnesiocolina de magnesio

– Antipirético: 326 a 650mg cada 4 hrsAntipirético: 326 a 650mg cada 4 hrs– Analgesia: IgualAnalgesia: Igual– ARAR

Interacción con otras drogasInteracción con otras drogas– Disminuye las [ ] de indometacina, naproxén, ketoprofeno y fenoprofeno, al Disminuye las [ ] de indometacina, naproxén, ketoprofeno y fenoprofeno, al

menos en parte por desplazamiento de PPmenos en parte por desplazamiento de PP– Cuidado con warfarina, sulfonilureas y MTXCuidado con warfarina, sulfonilureas y MTX– Antagonismo de la natriuresis inducida por espironolactona y el bloqueo del Antagonismo de la natriuresis inducida por espironolactona y el bloqueo del

transporte activo de penicilina desde el LCR a la sangretransporte activo de penicilina desde el LCR a la sangre

SalicilatosSalicilatos Uso localUso local

– Enfermedad intestinal inflamatoriaEnfermedad intestinal inflamatoria Mesalamina, no útil por VO y se inactiva antes de alcanzar el intestino bajoMesalamina, no útil por VO y se inactiva antes de alcanzar el intestino bajo Por vía rectal o enemasPor vía rectal o enemas Proctosigmoiditis, colitis ulcerativaProctosigmoiditis, colitis ulcerativa VO: olsalazina y mesalamina oralVO: olsalazina y mesalamina oral Sulfazalazina, contiene mesalamina unida covalentemente a sulfapiridinaSulfazalazina, contiene mesalamina unida covalentemente a sulfapiridina

– Intoxicación por salicilatos:Intoxicación por salicilatos: La dosis fatal varía de acuerdo a la preparación del salicilatoLa dosis fatal varía de acuerdo a la preparación del salicilato 10 a 30 grs de salicilato de sodio o aspirina10 a 30 grs de salicilato de sodio o aspirina Dosis letal de Metil salicilato es menor que la de salicilato de sodio = más efectos GIDosis letal de Metil salicilato es menor que la de salicilato de sodio = más efectos GI

Salicilismo:Salicilismo:– Intoxicación crónica por salicilatos leve: cefalea, vértigo, tinnitus, dificultad auditiva, confusión Intoxicación crónica por salicilatos leve: cefalea, vértigo, tinnitus, dificultad auditiva, confusión

mental, lasitud, mareos, hiperventilación, náusea, vómitos y ocasionalmente diarreamental, lasitud, mareos, hiperventilación, náusea, vómitos y ocasionalmente diarrea

SalicilatosSalicilatos Intoxicación por salicilatos:Intoxicación por salicilatos:

– Efectos neurológicos: convulsiones, depresiónEfectos neurológicos: convulsiones, depresión– Confusión, vértigo, tinitus, sordera a tonos altos, delirium, psicosis y Confusión, vértigo, tinitus, sordera a tonos altos, delirium, psicosis y

comacoma– Los efectos auditivos son por incremento en la presión del laberinto por Los efectos auditivos son por incremento en la presión del laberinto por

efecto sobre las células de la cóclea, quizá por vasoconstricción en la efecto sobre las células de la cóclea, quizá por vasoconstricción en la microvasculatura auditivamicrovasculatura auditiva

– Tinitus con [ ] en plasma de 200-400mcgrs/ml ( se resuelve 2 a 3 días Tinitus con [ ] en plasma de 200-400mcgrs/ml ( se resuelve 2 a 3 días después de suspender el fármaco)después de suspender el fármaco)

– Náusea y vómito con [ ] en plasma de 270 mcgrs/mlNáusea y vómito con [ ] en plasma de 270 mcgrs/ml

– RespiraciónRespiración Salicilatos estimulan la respiración directa e indirectamenteSalicilatos estimulan la respiración directa e indirectamente Desacoplamiento de la fosforilación oxidativa genera Desacoplamiento de la fosforilación oxidativa genera producción de CO2 y producción de CO2 y

un un compensatorio en el volumen minuto compensatorio en el volumen minuto Aumento en la producción de calor y la toxicidad se asocia a Aumento en la producción de calor y la toxicidad se asocia a de de

temperaturatemperatura

SalicilatosSalicilatos Intoxicación por salicilatos:Intoxicación por salicilatos:

– RespiraciónRespiración Estimulan los centros respiratorios en la médulaEstimulan los centros respiratorios en la médula Incremento en la profundidad y en FR, puede generar alcalosis respiratoriaIncremento en la profundidad y en FR, puede generar alcalosis respiratoria [ ] de salicilatos de 350ncgrs/ml, hiperventilación con 500mcgrs/ml[ ] de salicilatos de 350ncgrs/ml, hiperventilación con 500mcgrs/ml Exposición prolongada a altas dosis de salicilatos lleva a depresión de la Exposición prolongada a altas dosis de salicilatos lleva a depresión de la

médula, con depresión respiratoria y colapso circulatorio, secundario a médula, con depresión respiratoria y colapso circulatorio, secundario a depresión vasomotoradepresión vasomotora

Debido a que la producción de Co2 continúa, se produce acidosis Debido a que la producción de Co2 continúa, se produce acidosis respiratoriarespiratoria

La falla respiratoria es la causa de muerte en los casos de intoxicaciónLa falla respiratoria es la causa de muerte en los casos de intoxicación

– Trastornos ácido baseTrastornos ácido base Alcalosis respiratoria y acidosis renal compensatoriaAlcalosis respiratoria y acidosis renal compensatoria Los bajos niveles de CO2 llevan a disminución en la reabsorción tubular de Los bajos niveles de CO2 llevan a disminución en la reabsorción tubular de

bicarbonato y bicarbonato y la excreción renal de Na la excreción renal de Na++, K, K++ y agua = deshidratación con y agua = deshidratación con hipernatremia (por mayor pérdida de agua)hipernatremia (por mayor pérdida de agua)

También puede haber pérdida de KTambién puede haber pérdida de K++

SalicilatosSalicilatos Efectos metabólicosEfectos metabólicos

– Metabolismo de CH´sMetabolismo de CH´s Grandes dosis producen hiperglucemia y glucosuria, depleción hepática y muscular de Grandes dosis producen hiperglucemia y glucosuria, depleción hepática y muscular de

glucógeno (por descarga de epinefrina)glucógeno (por descarga de epinefrina) Reducen metabolismo aeróbico de la glucosa, Reducen metabolismo aeróbico de la glucosa, la actividad de glucosa-6-fosfatasa y la actividad de glucosa-6-fosfatasa y

promueven la secreción de glucocorticoidespromueven la secreción de glucocorticoides

– Metabolismo del nitrógenoMetabolismo del nitrógeno Balance nitrogenado negativo, (aminoaciduria)Balance nitrogenado negativo, (aminoaciduria) Activación adrenocortical puede contribuir al balance nitrogenado negativo por Activación adrenocortical puede contribuir al balance nitrogenado negativo por

incremento del catabolismo de proteínasincremento del catabolismo de proteínas

– Metabolismo de lípidosMetabolismo de lípidos la lipogénesis por bloqueo parcial de la incorporación de acetato a los ácidos grasosla lipogénesis por bloqueo parcial de la incorporación de acetato a los ácidos grasos También inhiben la lipólisis estimulada por epinefrina en células grasas y desplaza los También inhiben la lipólisis estimulada por epinefrina en células grasas y desplaza los

ácidos grasos de cadena larga desde sus sitios de unión en las PPácidos grasos de cadena larga desde sus sitios de unión en las PP Esto produce un incremento en la entrada y aumento en la oxidación de ácidos grados Esto produce un incremento en la entrada y aumento en la oxidación de ácidos grados

en músculo, hígado y otros tejidos y a una en músculo, hígado y otros tejidos y a una en las [ ] plasmáticas de ácidos grasos, en las [ ] plasmáticas de ácidos grasos, fosfolípidos y colesterolfosfolípidos y colesterol

La oxidación de cuerpos cetónicos también se incrementanLa oxidación de cuerpos cetónicos también se incrementan

SalicilatosSalicilatos Efectos metabólicosEfectos metabólicos

– Efectos endocrinosEfectos endocrinos Estimulan la secreción de esteroides por efecto sobre el hipotálamo e Estimulan la secreción de esteroides por efecto sobre el hipotálamo e

incrementa transitoriamente las [ ] plasmáticas de corticosteroides libres por incrementa transitoriamente las [ ] plasmáticas de corticosteroides libres por su desplazamiento desde PPsu desplazamiento desde PP

Los efectos antiinflamatorios terapéuticos de los salicilatos son Los efectos antiinflamatorios terapéuticos de los salicilatos son independientes de estos efectosindependientes de estos efectos

– Tratamiento de la intoxicaciónTratamiento de la intoxicación Rápida evaluación y terapia de sostén Rápida evaluación y terapia de sostén ABC de la vía áreaABC de la vía área Descontaminación: Carbón activado para evitar la absorción GIDescontaminación: Carbón activado para evitar la absorción GI

– HCO3 para mantener PH 7.5 y 7.55 y PH urinario más de 8HCO3 para mantener PH 7.5 y 7.55 y PH urinario más de 8– Hemodiálisis si no mejora o cifras plasmáticas de más de 1000mcgr/mlHemodiálisis si no mejora o cifras plasmáticas de más de 1000mcgr/ml– Monitoreo palsmático de KMonitoreo palsmático de K++, salicilatos, glucosa y pH, salicilatos, glucosa y pH de glucosa en SNC puede ocurrir aún con glucosa sanguínea normal de glucosa en SNC puede ocurrir aún con glucosa sanguínea normal

(proporcionar glucosa sí existe alteración del estado mental)(proporcionar glucosa sí existe alteración del estado mental)

DiflunisalDiflunisal

Diflunisal es un derivado difluorofenil del ácido salicílicoDiflunisal es un derivado difluorofenil del ácido salicílico Se absorbe por vo [ ] plasm. Pico 2-3 hrsSe absorbe por vo [ ] plasm. Pico 2-3 hrs 99% PP99% PP 90% se excreta como glucorónido, la tasa de eliminación90% se excreta como glucorónido, la tasa de eliminación Dosis 500-750mg/d: ½ plasma de 8-12hrsDosis 500-750mg/d: ½ plasma de 8-12hrs Inhibidor competitivo de COX y más potente antiinflamatorio que Inhibidor competitivo de COX y más potente antiinflamatorio que

aspirinaaspirina Usos:Usos:

– OAD y trastornos musculoesqueléticosOAD y trastornos musculoesqueléticos

Derivados del para-Derivados del para-aminofeno:acetaminofénaminofeno:acetaminofén

El acetaminofén es el metabolito activo de la fenacetinaEl acetaminofén es el metabolito activo de la fenacetina Mucho efecto analgésico y antipirético, menos antiinflamatorioMucho efecto analgésico y antipirético, menos antiinflamatorio Se asocia a daño hepático (dosis menores a 2 grs/d)Se asocia a daño hepático (dosis menores a 2 grs/d) Poco efecto antiinflamtorio:Poco efecto antiinflamtorio:

– Por pobre capacidad de inhibir a la COX en presencia de altas [ ] de peroxidos Por pobre capacidad de inhibir a la COX en presencia de altas [ ] de peroxidos en los sitios de inflamaciónen los sitios de inflamación

– No tiene efecto sobre sistema cardiovascular o respiratorio, plaquetas o No tiene efecto sobre sistema cardiovascular o respiratorio, plaquetas o coagulacióncoagulación

– No efectos sobre trastornos ácido base, uricosúricos, GINo efectos sobre trastornos ácido base, uricosúricos, GI

Farmacocinética y metabolismoFarmacocinética y metabolismo– Excelente biodisponibilidad,Excelente biodisponibilidad,– [ ] plasmáticas pico es de 30 a 60min, ½ plasma de 2 hrs[ ] plasmáticas pico es de 30 a 60min, ½ plasma de 2 hrs– Unión 20-50% PPUnión 20-50% PP– 90 a 100% de la droga puede recuperarse en la orina el primer día a dosis 90 a 100% de la droga puede recuperarse en la orina el primer día a dosis

terapéutica terapéutica


Farmacocinética y metabolismoFarmacocinética y metabolismo– Primariamente después de conjugación con ácido glucorónido (60%), ácido Primariamente después de conjugación con ácido glucorónido (60%), ácido

sulfúrico (35%) o cisteína (3%), pequeñas cantidades de metabolitos sulfúrico (35%) o cisteína (3%), pequeñas cantidades de metabolitos hidroxilados y desacetilados hidroxilados y desacetilados

– Una pequeña proporción de acetaminofén se transforma por CYP (N-Una pequeña proporción de acetaminofén se transforma por CYP (N-hidroxilación) para formar N-acetil-p-benzoquinoneimine, un intermediario de alta hidroxilación) para formar N-acetil-p-benzoquinoneimine, un intermediario de alta reactvidad (NAPQI) = este reacciona con grupos sulfihidrilo en glutatión = en reactvidad (NAPQI) = este reacciona con grupos sulfihidrilo en glutatión = en grandes cantidades este metabolito depleta de glutatión hepático, aumenta la grandes cantidades este metabolito depleta de glutatión hepático, aumenta la reacción con los grupos sulfihidrilo en las proteínas hepáticas y contribuye reacción con los grupos sulfihidrilo en las proteínas hepáticas y contribuye significativamente a los efectos tóxicos de sobredosificaciónsignificativamente a los efectos tóxicos de sobredosificación

UsosUsos– Analgésico, antipirético, no exceder de 4000mg/dAnalgésico, antipirético, no exceder de 4000mg/d

ToxicidadToxicidad– Rash (urticaria) y otras reacciones: muy raroRash (urticaria) y otras reacciones: muy raro– Necrosis hepática fatalNecrosis hepática fatal– NT renal e hipoglucemia ( raros)NT renal e hipoglucemia ( raros)


ToxicidadToxicidad– Mediado por NAPQI (por saturación de vías de conjugación, incrementa Mediado por NAPQI (por saturación de vías de conjugación, incrementa

la N-hidroxilación mediada por CYP ) y depleción glutatiónla N-hidroxilación mediada por CYP ) y depleción glutatión

HepatotoxicidadHepatotoxicidad– 10-15gr, 20-25 = fatal10-15gr, 20-25 = fatal– Alcohol = mayor riesgo de toxicidadAlcohol = mayor riesgo de toxicidad Transaminasas a las 12-36 hrs, pico a 72-96hrsTransaminasas a las 12-36 hrs, pico a 72-96hrs– Manifestaciones clínicas de daño hepático 2 a 4/d después de la Manifestaciones clínicas de daño hepático 2 a 4/d después de la

ingesta (dolor subcostal, ictericia, hepatomegalia, coagulopatía)ingesta (dolor subcostal, ictericia, hepatomegalia, coagulopatía)

Manejo de la sobredosis por acetaminofénManejo de la sobredosis por acetaminofén– Daño hepático ocurre en más del 90% de los pacientes con dosis de Daño hepático ocurre en más del 90% de los pacientes con dosis de

300mcgrs/ml a las 4 hrs o 45mcgrs/ml 15 hrs después de la ingestión300mcgrs/ml a las 4 hrs o 45mcgrs/ml 15 hrs después de la ingestión– N-acetilcisteína = destoxifica NAPQI, repleta la sintetasa y conjuga N-acetilcisteína = destoxifica NAPQI, repleta la sintetasa y conjuga

directamente con NAPQI sirviendo como un substituto del glutatióndirectamente con NAPQI sirviendo como un substituto del glutatión– Vigilar la función respiratoria, hipoglucemia, falla renal y hepáticaVigilar la función respiratoria, hipoglucemia, falla renal y hepática

Derivados del ácido acético: Derivados del ácido acético: indometacina, sulindac, etodolacindometacina, sulindac, etodolac

IndometacinaIndometacina– Inhibidor no selectivo de la COX-2Inhibidor no selectivo de la COX-2– Antiinflamatorio, antipirético y analgésicoAntiinflamatorio, antipirético y analgésico– Inhibidor más potente de la COX que aspirina (pero más irritante)Inhibidor más potente de la COX que aspirina (pero más irritante)– Inhibe la motilidad de PMN y biosíntesis de mucopolisacáridosInhibe la motilidad de PMN y biosíntesis de mucopolisacáridos

Farmacocinética y metabolismoFarmacocinética y metabolismo– Excelente biodisponibilidad, [ ] pico en 1 o 2 hrsExcelente biodisponibilidad, [ ] pico en 1 o 2 hrs– Unión a PP 90%Unión a PP 90%– 10-20% excretada sin cambios en orina10-20% excretada sin cambios en orina– Mayormente se convierte a metabolitos inactivosMayormente se convierte a metabolitos inactivos

InteraccionesInteracciones– Antagoniza los efectos natriuréticos y antihipertensivos de furosemide y Antagoniza los efectos natriuréticos y antihipertensivos de furosemide y

diuréticos taizídicosdiuréticos taizídicos


IndometacinaIndometacina– Usos: No de primera línea para fiebre o analgésicoUsos: No de primera línea para fiebre o analgésico– 20 veces más potente que aspirina20 veces más potente que aspirina– Más útil en espondilitis anquilosante, OAD, gotaMás útil en espondilitis anquilosante, OAD, gota– Cierre del conducto arterioso (complicaciones renales en neonatos) = Cierre del conducto arterioso (complicaciones renales en neonatos) =

debe vigilarse la función renaldebe vigilarse la función renal

Eventos adversos comunesEventos adversos comunes– GI (diarrea, pancreatitis aguda), cefalea frontal (con uso a largo plazo)GI (diarrea, pancreatitis aguda), cefalea frontal (con uso a largo plazo)– Vértigo, mareo, confusión Vértigo, mareo, confusión – Convulsiones, depresión, psicosis, alucinaciones y suicidioConvulsiones, depresión, psicosis, alucinaciones y suicidio– Cuidado en pacientes con epilepsia, trastornos psiquiátricos y EPCuidado en pacientes con epilepsia, trastornos psiquiátricos y EP


Sulindac:Sulindac:– 50% menos potente que indometacina50% menos potente que indometacina– Metabolito sulfide es 500 veces más potente que sulindacomo inhibidor Metabolito sulfide es 500 veces más potente que sulindacomo inhibidor

de la COXde la COX– Menos efectos GIMenos efectos GI– No altera las [ ] de PG renalesNo altera las [ ] de PG renales– 90% de absorción por vo90% de absorción por vo– [ ] pico en plasma 1 a 2 hrs, metabolito sulfide 8 hrs [ ] pico en plasma 1 a 2 hrs, metabolito sulfide 8 hrs – Sufre dos biotransformaciones: es oxidado a sulfona y entonces Sufre dos biotransformaciones: es oxidado a sulfona y entonces

reversiblemente reducido a sulfide. El sulfide es formado extensamente reversiblemente reducido a sulfide. El sulfide es formado extensamente por la flora intestinalpor la flora intestinal

– ½ sulindac es 7 hrs, sulfide es 18 hrs, extensa unión a PP½ sulindac es 7 hrs, sulfide es 18 hrs, extensa unión a PP– Usos: AR, OAD; espondilitis anquilosante, gota aguda, prevención Ca Usos: AR, OAD; espondilitis anquilosante, gota aguda, prevención Ca

de colón en pacientes con poliposis familiar adenomatosade colón en pacientes con poliposis familiar adenomatosa– Efectos GI en 20% de los pacientes, 10% de efectos al SNC (similares Efectos GI en 20% de los pacientes, 10% de efectos al SNC (similares

a indometacina)a indometacina)

Tolmetín, Ketorolaco y diclofenacoTolmetín, Ketorolaco y diclofenaco Tolmetín y ketorolaco: estructuralmente relacionado al derivado de Tolmetín y ketorolaco: estructuralmente relacionado al derivado de

ácido acético heteroarilácido acético heteroaril Diclofenaco: derivado del ácido fenilacético (agente antiinflamatorio)Diclofenaco: derivado del ácido fenilacético (agente antiinflamatorio)

Tolmetín:Tolmetín:– Antiinflamatorio, analgésico y antipiréticoAntiinflamatorio, analgésico y antipirético– Buena absorción VO, extensa unión a PP y ½ cortaBuena absorción VO, extensa unión a PP y ½ corta– Extenso metabolismo hepático, metabolitos excretados en orina,Extenso metabolismo hepático, metabolitos excretados en orina,– Acumulación de la droga en líquido sinovial comienza a las 2 hrs y Acumulación de la droga en líquido sinovial comienza a las 2 hrs y

persiste por 8 hrspersiste por 8 hrs– Usos: OAD, AR juvenil, espondilitis anquilosante, Usos: OAD, AR juvenil, espondilitis anquilosante, – Efectos adversos en 25-40% de pacientes, 5-10% suspende el txEfectos adversos en 25-40% de pacientes, 5-10% suspende el tx– GI (15%)GI (15%)

Tolmetín, Ketorolaco y diclofenacoTolmetín, Ketorolaco y diclofenaco Ketorolaco:Ketorolaco:

– Potente analgésico, moderado efecto antiinflamatorioPotente analgésico, moderado efecto antiinflamatorio– De los pocos aprobados por vía parenteralDe los pocos aprobados por vía parenteral– Inhibe la agregación plaquetaria y ulceración gástricaInhibe la agregación plaquetaria y ulceración gástrica– Vía ocular efecto antiinflamatorio por vía tópicaVía ocular efecto antiinflamatorio por vía tópica– Rápido inicio de acción,, extensa unión a PP, corta duración de acción, Rápido inicio de acción,, extensa unión a PP, corta duración de acción, – Biodisponibilidad oral de 80%Biodisponibilidad oral de 80%– Excreción urinaria 90% de la droga, 10% excretada sin cambios y Excreción urinaria 90% de la droga, 10% excretada sin cambios y

remanentes como conjugado glucorónidoremanentes como conjugado glucorónido– Tasa de eliminación esta reducida en viejos y en falla renalTasa de eliminación esta reducida en viejos y en falla renal– Alternativa a opioidesAlternativa a opioides– Efectos adversos: somnolencia, mareo, dispepsia, náusea, dolor GI, Efectos adversos: somnolencia, mareo, dispepsia, náusea, dolor GI,

dolor en el sitio de inyeccióndolor en el sitio de inyección

Tolmetín, Ketorolaco y diclofenacoTolmetín, Ketorolaco y diclofenaco Diclofenaco:Diclofenaco:

– Su potencia contra COX-2 es más grande que indometacina, naproxén Su potencia contra COX-2 es más grande que indometacina, naproxén u otros AINESu otros AINES

– Reduce la [ ] intracelular de AA libre en leucocitosReduce la [ ] intracelular de AA libre en leucocitos– Se absorbe de manera rápida por VO, extensa unión a PP y ½ cortaSe absorbe de manera rápida por VO, extensa unión a PP y ½ corta– Se acumula en líquido sinovialSe acumula en líquido sinovial– Metabolizado en hígado por CYP2C a 4-hidroxidiclofenaco (principal Metabolizado en hígado por CYP2C a 4-hidroxidiclofenaco (principal

metabolito) y otras formas hidroxiladasmetabolito) y otras formas hidroxiladas– Después de gluconidación y sulfación los metabolitos son excretados Después de gluconidación y sulfación los metabolitos son excretados

en orina (65%) y bilis (35%)en orina (65%) y bilis (35%)– Usos: AR, OAD, espondilitis anquilosante, vía oftálmica,Usos: AR, OAD, espondilitis anquilosante, vía oftálmica,– Combinado con misoprostolCombinado con misoprostol– Efectos adversos: GI (20%), 2% suspenden el tratamiento, Efectos adversos: GI (20%), 2% suspenden el tratamiento,

transaminasemia (15%), transaminasemia (15%),

Derivados del ácido propiónicoDerivados del ácido propiónico Utiles en AR, OAD, espondilitis anquilosante, artritis por gota Utiles en AR, OAD, espondilitis anquilosante, artritis por gota

aguda, tendinitis, bursitis, dismenorrea primariaaguda, tendinitis, bursitis, dismenorrea primaria Ibuprofeno, Naproxén, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofén, Ibuprofeno, Naproxén, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofén,

oxaprozinoxaprozin Inhibidores no selectivos de la COXInhibidores no selectivos de la COX Naproxén: efectos inhibitorios sobre la función de leucocitosNaproxén: efectos inhibitorios sobre la función de leucocitos

Ibupofeno:Ibupofeno:– Se absorbe por vo, se une a PP, Se absorbe por vo, se une a PP, – Metabolismo hepático (90% a hidroxilato o derivados de carboxilato) y Metabolismo hepático (90% a hidroxilato o derivados de carboxilato) y

los metabolitos se excretan por vía renallos metabolitos se excretan por vía renal– ½ 2 hrs½ 2 hrs– Mejor tolerado que aspirina, 5-15% efectos GIMejor tolerado que aspirina, 5-15% efectos GI– Trombocitopenia, rash, cefalea, mareo, visión borrosa, retención de Trombocitopenia, rash, cefalea, mareo, visión borrosa, retención de

líquidos ( por efectos oculares debe suspenderse el tratamiento)líquidos ( por efectos oculares debe suspenderse el tratamiento)

Derivados del ácido propiónicoDerivados del ácido propiónico Naproxén:Naproxén:

– Se Absorbe completamente por voSe Absorbe completamente por vo– [ ] plasmática pico en 2 a 4 hrs[ ] plasmática pico en 2 a 4 hrs– Por vía rectal se absorbe más lento que por voPor vía rectal se absorbe más lento que por vo– ½ 14 hrs en jóvenes, ancianos más por ½ 14 hrs en jóvenes, ancianos más por de FR de FR– Metabolitos excretados casi por completo en orinaMetabolitos excretados casi por completo en orina– Cerca del 30% de la droga sufre 6-desmetilación, y la mayoría de este Cerca del 30% de la droga sufre 6-desmetilación, y la mayoría de este

metabolito y el naproxén, se excreta como glucorónido u otros conjugadosmetabolito y el naproxén, se excreta como glucorónido u otros conjugados– Se une extensamente a PP (90%)Se une extensamente a PP (90%)– Efectos adversos: igual que indometacina, pero con menor severidadEfectos adversos: igual que indometacina, pero con menor severidad– Menos común: prurito, ictericia, falla renal, angioedema, trombocitopenia, Menos común: prurito, ictericia, falla renal, angioedema, trombocitopenia,

agranulocitosisagranulocitosis

Otros: KetoprofenoOtros: Ketoprofeno– Además de la inhibición de la COX, estabiliza la membrana lisosomal y Además de la inhibición de la COX, estabiliza la membrana lisosomal y

antagoniza la acción de bradicininaantagoniza la acción de bradicinina– Conjugado con ácido glucorónido en hígado y los conjugados excretados en la Conjugado con ácido glucorónido en hígado y los conjugados excretados en la

orinaorina

Ácidos enólicos (Oxicams)Ácidos enólicos (Oxicams) Inhiben a COX-1 y COX-2Inhiben a COX-1 y COX-2 Meloxicam: Inhibidor selectivo de COX-2Meloxicam: Inhibidor selectivo de COX-2 Piroxicam:Piroxicam:

– AntiinflamatorioAntiinflamatorio– Puede inhibir la activación de neutrofilos, inhibición de proteoglicanasa Puede inhibir la activación de neutrofilos, inhibición de proteoglicanasa

y colagenasa en cartílagoy colagenasa en cartílago– 20% efectos adversos y 5% suspenden20% efectos adversos y 5% suspenden– Se absorbe completamente por VO, [ ] en plasma 2 a 4 hrs, ½ plasma Se absorbe completamente por VO, [ ] en plasma 2 a 4 hrs, ½ plasma

50 hrs50 hrs– 99% unión a PP, menos 5% excretada en orina sin cambios, mayor 99% unión a PP, menos 5% excretada en orina sin cambios, mayor

transformación metabólica es por la CYP mediante hidroxilacióntransformación metabólica es por la CYP mediante hidroxilación– Usos: AR, AOD. Por su lento inicio de acción y el retardo en alcanzar Usos: AR, AOD. Por su lento inicio de acción y el retardo en alcanzar

su estado estable poco utilizado para analgesia agudasu estado estable poco utilizado para analgesia aguda– Cuidado con litio: puede reducir la excreción renal de este fármacoCuidado con litio: puede reducir la excreción renal de este fármaco– Estado estable: 7 a 12 díasEstado estable: 7 a 12 días

Ácidos enólicos (Oxicams)Ácidos enólicos (Oxicams) Meloxicam:Meloxicam:

– Uso para OADUso para OAD– Inhibidor de COX-2Inhibidor de COX-2– Menos irritación gástrica que piroxicamMenos irritación gástrica que piroxicam

Otros:Otros:– NamubetonaNamubetona

Analgésicos y antipiréticos

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