ASPECTOS FARMACO- “LÓGICOS” DEL TADE

El ponente, declara no tener conflictos reales o potenciales de interés relacionados con la materia objeto de esta presentación.

Pedro CerveraServicio de farmacia. Hospital la Pedreracervera.p@gmail.com

2

José Oriol Estrada Cuxart. Anales dels indicadors de seguretat i eficàcia per a l'avaluació del programa de tractament antibiòtic endovenós d'una unitat d'hospitalització a domicili. 2010

¿Cómo lo llamamos?

Principals termes emprats a la literatura per designar el TAPAD

Mendoza 2005 AID Antibioterapia Intravenosa en DomicilioGalperine 2006 APA l’Antibiothérapie par Voie Parentérale AmbulatoireWilliams 1995 CoPAT Community Based Parenteral Anti Infective Therapy‐ ‐

Steinmetz 2001 HIAT Home Intravenous Antibiotic TherapyDalovisio 2000 HIVA Home Intravenous AntibioticWilliams 1995 HIVAT Home Intravenous Antibiotic TherapyDall 2003 HOPAT Hospitalist Outpatient Antibiotic TherapyGraham 1991 IVT Home Intravenous TherapySeaton 1997 NIPIVT Noninpatient Intravenous Antibiotic TherapyNathwani 2000 OHPAT Outpatient and Home Parenteral Antibiotic TherapyTice 2000 OPAT Outpatient Antimicrobial TherapyConlon 1996 OPIVAT Outpatient Intravenous Antibiotic Therapy

Nathwani 2000 OPIVITA Outpatient Intravenous Infusión Therapy Association

Mirón 2008 TADE Tratamiento Antibiótico Domiciliario EndovenosoSuau 2008 TAEA Terapia Antimicrobiana Endovenosa AmbulatoriaRegalado 2006 TAID Tratamiento Antibiótico Intravenoso a DomicilioTice 2006 TAIVA Terapia Antimicrobiana Intravenosa AmbulatoriaGirón 2004 TAIVD Tratamiento Antibiótico Intravenoso DomiciliarioLaupland 2002 TAP Tractament Antibiòtic ParenteralGarde 2005 TAPA Tratamiento Antibiótico Parenteral Ambulatorio

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Algunos conceptos

4

Objetivos:

1º

2º Buenas prácticas

El fármaco ideal es el que requiere administración poco frecuente, es estable en solución, presenta el mínimos efectos secundarios, (flebitis) y es efectivo frente al patógeno. (Poretz 1998)

El antibiótico de elección…

5

La selección del antibiótico es diferente de la de la terapia en el hospital. La administración una vez al día del fármaco tiene muchas ventajas. Debe considerarse la posibilidad de efectos adversos y la estabilidad una vez reconstituido. (Tice 2004)

No solo debe tener en cuenta factores como la seguridad, efecto terapéutico y coste/efectividad, sino también las pautas de dosificación (por la potencial interrupción de las actividades diarias del paciente) y la estabilidad del fármaco (que modifica la forma de administración). (Williams1998)

6

La selección del Ab presenta

algunas singularidades

respecto a la administración en las plantas

del hospital.

2008

2010

“A grandes rasgos podríamos englobar esas singularidades en 3 apartados:

1. Del tipo de infección: todas.• La limitación estaráF determinada por el hecho de que la

seguridad y la eficacia del tratamiento no resulten comprometidas o la necesidad en ocasiones de iniciar tratamiento empírico.

• AMPLIO ESPECTRO

2. De las características físicoquímicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas del fármaco.

• ADMINISTRACIÓN EN DOSIS ÚNICA DIARIA• TIEMPO DE INFUSIÓN BREVE

3. De las condiciones propias del paciente, del domicilio y del equipo de TADE.

7

9

Semivida:condiciona el nº de administraciones/día

Riesgo de flebitis: condiciona la seguridad

Estabilidad y dilución: condiciona la utilidad en domicilio

Tice AD. Practice Guidelines for Outpatient Parenteral Antimicrobial Therapy CID 2004

Física:• coloración/decoloración,

precipitación, coalescencia

Química: • hidrólisis, oxidación, fotolisis

Microbiológica:• contaminación bacteriana

ESTABILIDAD

10

11

Estabilidad físico/química

12

Estabilidad físico/química

Berthoin K y cols. Stability of meropenem and doripenem solutions for administration by continuous infusion. J Antimicrob Chemother 2010

(*) Doripenem parece más estable sólo a concentraciones bajas debido a los límites de solubilidad.

13

La merma de fármaco es continua

en el tiempo

Se considera estable si se mantiene al

menos el 90% de la dosis

Por norma, a mayor concentración

menor estabilidad

14

siempre hay excepciones……

Berthoin K y cols. Stability of meropenem and doripenem solutions for administration by continuous infusion. J Antimicrob Chemother 2010

La estabilidad del meropenem puede mejorar:

Cuando la temperatura <25 ºCCuando se utiliza concentración es <4 g/100 ml.

15

Tras 12 horas de incubación

% d

e la

con

cent

raci

ón o

rigin

al

Controlar la temperatura puede

ser más difícil, especialmente en

países tropicales y en situaciones en

las que los recipientes

utilizados para bolsas de infusión se colocan cerca

del paciente

Vella-Brincat JW, Begg EJ, Gallagher K et al. Stability of benzylpenicillin during continuous home intravenous therapy. J Antimicrob Chemother 2004

16

En algunos casos, la

temperatura es factor

determinante en la frecuencia de

administración (incluso puede

limitar su empleo en el domicilio)

Vella-Brincat JW, Begg EJ, Gallagher K et al. Stability of benzylpenicillin during continuous home intravenous therapy. J Antimicrob Chemother 2004

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1º periodo:Sujeto a la cintura del paciente

o 2º periodoRetirado durante la noche y colocado en la cama

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“La estabilidad del producto es el

parámetro, y a su vez, el limitante más

importante.

Condicionará en muchos casos la

adopción de alternativas a la

administración de los antimicrobianos, como podría ser la utilización de bombas de infusión

o los programas de autoadministración”

Imipenem - cilastatin sodium

http://www.stabilis.org

19

20

SEGURIDAD

Alergia

Reacc. adversas durante la infusión

Flebitis

21

Tice AD. Practice Guidelines for Outpatient Parenteral Antimicrobial Therapy CID 2004

Tabla 6. Frecuencia de efectos adversos debidos a la administración de terapia antimicrobiana intravenosa en domicilio (OPAT)

Suspensión anticipada 4,4% de los episodios.

Destaca la gentamicina (8%) por

afectación vestibular y renal.

Importancia de supervisar la primera dosis en el hospital

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Uslusoy E. Predisposing factors to phlebitis in patients with peripheral intravenous catheters: A descriptive study. J Am Acad Nurse Pract 2008

Estudio descriptivo 568 catéteres periféricos

Variables independiente que explican la aparición de flebitis

catéter con flebitis %

catéter sin flebitis %

Duración del catéter 0–24 h 41,8 58,225–48 h 54,7 45,349–72 h 65,0 35,0>73h 68,6 31,4 p <0.001

Tipo de Fluido Isotónico 44,7 55,1Isotónico +ClK 63,6 36,4Hipertónico 72,4 26,7 p < 0.001

Frecuencia de administración 1-3 /día 40,4 59,6

4-6/día 60,6 39,47-9/día 69,8 30,2>10 67,8 32,2 p<0.05

catéter con flebitis %

catéter sin flebitis %

Duración del catéter 0–24 h 41,8 58,225–48 h 54,7 45,349–72 h 65,0 35,0>73h 68,6 31,4 p <0.001

Tipo de Fluido Isotónico 44,7 55,1Isotónico +ClK 63,6 36,4Hipertónico 72,4 26,7 p < 0.001

Frecuencia de administración 1-3 /día 40,4 59,6

4-6/día 60,6 39,47-9/día 69,8 30,2>10 67,8 32,2 p<0.05

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Entre el 20-80% de los pacientes

ingresados*

F. Mecánica F. Química

F. Infecciosa

Panadero A y cols A dedicated intravenous cannula for postoperative use: effect on incidence and severity of phlebitis. Anaesthesia 2002

F L E B I T I S

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OSMOLARIDAD: Factor dependiente de la naturaleza de la sustancia y su concentración. Disminuye cuanto más diluida está.

Se considera isotónicas las soluciones en el rango de 250 a 350 mOsm/kg.

• Riesgo bajo de flebitis con <450 mOsm/kg.• Riesgo moderado entre 450-600 mOsm/kg • Riesgo alto >600 mOsm/kg.

Factores de riesgo de FLEBITIS QUÍMICA

Disolvente/concentración pH Osm Os

Ampicillina - Sulbactam SF 100ml 9 (8 - 10) ~400 x

Disolvente/concentración pH Osm Os

Ampicillina - Sulbactam SF 100ml 9 (8 - 10) ~400 x

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Factores de riesgo de FLEBITIS QUÍMICA

pH: Diferencia del fluidos respecto del pH sanguíneo.

• pH 7-7,4 reduce significativamente la incidencia de flebitis.

• Lamentablemente, pocos fármacos son estables a pH 7

• Se acepta por vía periférica las soluciones en el rango de pH 5-9

Disolvente/concentración pH Osm pH

Amikacina SF 5mg/ml 3.5-5.5 349 xDoxiciclina 100mg-200mg SF 1mg/ml 1.8-3.3 310 xVancomicina 1-1.25g SF 250 ml 2.5-4.5 290 xVancomicina 500mg SF 100 ml 2.5-4.5 291 x

Disolvente/concentración pH Osm pH

Amikacina SF 5mg/ml 3.5-5.5 349 xDoxiciclina 100mg-200mg SF 1mg/ml 1.8-3.3 310 xVancomicina 1-1.25g SF 250 ml 2.5-4.5 290 xVancomicina 500mg SF 100 ml 2.5-4.5 291 x

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Factores de riesgo de FLEBITIS QUÍMICA

Factor intrínseco del fármaco: Efecto tóxico per se sobre las células endoteliales

Disolvente/concentración pH Osm Int

Amfotericina B G5% 0.1mg/ml 5.7 256 xAmfotericina B lipos G5% 1-2mg/ml 5 - 6 ~280 xAmpicillina - Sulb SF 100ml 9 (8 - 10) ~400 xAzitromicina SF 2mg/ml 6.4 - 6.8 ~280 xCaspofungina SF 0.28-0.35 mg/ml 6.6 xEritromicina SF 1g/250 ml 7(6.5 - 7.7) 290 xImipenem/cilastatina SF 5mg/ml 6.5-7.5 310 xLevofloxacino 500 mg G5% 100 ml 3.8-5.8 ~250 xMeropenem SF 5mg/ml 7.3 - 8.3 ~300 xMeticillina 2- 3 g SF 100 ml 7.6 (6-8.5) 371 - 415 xNafcillina 1 - 3 g SF 100 ml 6-8.5 361 - 398 xOxacillina 1 - 2 g SF 100 ml 6-8.5 321 - 356 x

Disolvente/concentración pH Osm Int

Amfotericina B G5% 0.1mg/ml 5.7 256 xAmfotericina B lipos G5% 1-2mg/ml 5 - 6 ~280 xAmpicillina - Sulb SF 100ml 9 (8 - 10) ~400 xAzitromicina SF 2mg/ml 6.4 - 6.8 ~280 xCaspofungina SF 0.28-0.35 mg/ml 6.6 xEritromicina SF 1g/250 ml 7(6.5 - 7.7) 290 xImipenem/cilastatina SF 5mg/ml 6.5-7.5 310 xLevofloxacino 500 mg G5% 100 ml 3.8-5.8 ~250 xMeropenem SF 5mg/ml 7.3 - 8.3 ~300 xMeticillina 2- 3 g SF 100 ml 7.6 (6-8.5) 371 - 415 xNafcillina 1 - 3 g SF 100 ml 6-8.5 361 - 398 xOxacillina 1 - 2 g SF 100 ml 6-8.5 321 - 356 x

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Tice AD. Practice Guidelines for Outpatient Parenteral Antimicrobial Therapy CID 2004

La aparición de flebitis química es relativamente previsible, condiciona la preparación adecuada del fármaco (ficha técnica) el volumen y en algunos casos el dispositivo o el tipo de acceso: periférico/ PICC o Central.

28

“Antibióticos como ceftriaxona, levofloxacino, ertapenem o

daptomicina cuentan con esta importante ventaja para su

administración en el domicilio y son de elección a igualdad de espectro

antimicrobiano”.

Administración en dosis única diaria conlleva:

• menor manipulación• minimiza el riesgo de

infecciones del catéter• menor interferencia en

las actividades diarias.• reducen las cargas

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T1/2= 4

T1/2= 2

T1/2= 1

La semivida del producto (condiciona la posología

dosis diarias infundidas) y la sensibilidad (CMI) son

dos factores que en mayor medida condicionan la

elección

La integración de los parámetros farmacocinéticos con la CMI nos da tres parámetros PK/PD que cuantifican la actividad de un antibiótico:

• la relación pico/CMI, (Cma/CMI)• el T> CMI, y • la relación 24h-AUC/CMI. • La relación de pico/MIC. El T> CIM

(tiempo por encima de CMI) es el porcentaje de un intervalo de dosificación en la que el nivel sérico excede el CMI. La relación 24h-AUC/MIC se determina dividiendo la 24-hora-AUC por la CMI.

30

31

FÁRMACOS OBJETIVO INDICADOR

Tipo IConcentration-dependiente yEfecto persistente prolongado

AminoglucosidosDaptomicinaFluoroquinolonasKetolidos

Maximizar la concentración

24h-AUC/CIMCmax/CIM

Tipo IITiempo-dependiente yEfecto persistente mínimo

CarbapenemsCefalosporinasEritromicinaLinezolidPenicillinas

Maximizar el tiempo de exposición

T>CMI

Tipo IIITiempo-dependiente yEfecto persistente moderado a prolongado.

AzitromicinClindamicinQuinolonasTetraciclinesVancomicin

Maximizar la cantidad de fármaco

24h-AUC/CMI

FÁRMACOS OBJETIVO INDICADOR

Tipo IConcentration-dependiente yEfecto persistente prolongado

AminoglucosidosDaptomicinaFluoroquinolonasKetolidos

Maximizar la concentración

24h-AUC/CIMCmax/CIM

Tipo IITiempo-dependiente yEfecto persistente mínimo

CarbapenemsCefalosporinasEritromicinaLinezolidPenicillinas

Maximizar el tiempo de exposición

T>CMI

Tipo IIITiempo-dependiente yEfecto persistente moderado a prolongado.

AzitromicinClindamicinQuinolonasTetraciclinesVancomicin

Maximizar la cantidad de fármaco

24h-AUC/CMI

Infusión

Dosis/pautaFunción renal

normalEstabilidad Instrucciones y ajuste en IR

Cefepima

Contínuo 24h 6g IV c/24h cambiar cada 12h

Administrar bolo 2g IV en 30' y a continuación iniciar la perfusión de 6g IV en infusión continua durante 24h. (2g IV en 8h, cada 8h).

CrCl >60 mL/min: 2 g IV c/8h en 8 horasCrCl 30-60 mL/min: 2 g IV c/12h en 12 horasCrCl <30 mL/min o HD/CVVHD: infusión intermitente con ajuste renal

Ceftazidima

Contínuo 24h 6g IV c/24h cambiar cada 8h

Administrar bolo 2g IV en 30' y a continuación iniciar la perfusión de 6g IV en infusión continua durante 24h. (2g IV en 8h, cada 8h).

CrCl >60 mL/min: 2 g IV c/8h en 8 horasCrCl 30-60 mL/min: 2 g IV c/12h en 12 horasCrCl <30 mL/min o HD/CVVHD: infusión intermitente con ajuste renal

Piperacilina-tazobactam

Extendida 12h 4,5g IV c/6h estable 24h Administrar 4.5 g IV en 4 horas, en lugar de en 30 minutos.

CrCl >40 mL/min: 4.5 g IV c/6h en 4 horasCrCl 20-40 mL/min: 3.375 g IV c/6h en 4 horasCrCl <20 mL/min o HD/CVVHD: infusión intermitente con ajuste renal

Contínuo 24h 20,25g IV

c/24h estable 24h Administrar bolo de 3.375 g IV en 30 minutos y a continuación 20.25 g IV en infusión continua durante 24 horas (3.375 g IV en 4 horas cada 4 horas)

CrCl >40 mL/min: 3.375 g IV c/4h en 4 horasCrCl 20-40 mL/min: 3.375 g IV c/6h en 6 horasCrCl <20 mL/min o HD/CVVHD: infusión intermitente con ajuste renal

Meropenem

Contínuo 24h 2g IV c/8h estable 4 horas Administrar 2g IV en 3 horas en lugar de en 30'

CrCl >51 mL/min: 2 g IV c/8h en 3 horasCrCl 26-50 mL/min: 1 g IV c/8h en 3 horasCrCl <26 mL/min o HD/CVVHD: infusión intermitente con ajuste renal

Johns Hopkins Hospital Antimicrobial Stewardship Program 2010

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Extended / Continuous Infusion Beta-lactams for Gram-Negative Infections

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Registro TADE (04-07-2011 a 05-04-2013)

Nathwani D. Ambultatory antimicrobial use: the value of an outcomes registry. JAC 2002

Antibióticousos

%admin/d

ía estabilidad (h)(n=2.197)Ertapenem 554 25% 1 6Ceftriaxona 506 23% 1 24Piperacil – tazo 224 10% 3-4 24Ceftazidima 111 5% 2-3 24Daptomicina 101 5% 1 12Meropenem 99 5% 3 8Levofloxacino 96 4% 1 no requiereCefepima 80 4% 2 24Gentamicina 55 3% 1 no requiereTobramicina 49 2% 1 no requiereTeicoplanina 40 2% 1-2 24Vancomicina 39 2% 1-2 24Imipenem - cilast 33 2% 3-4 10Metronidazol 24 1% 2-3 no requiereCloxacilina 20 1% 3-4 24Ciprofloxacino 19 1% 2-3 no requiereCaspofungina 14 1% 1Fluconazol 13 1% 1 no requiereLinezolid 12 1% 2 no requiere

Antibióticousos

%admin/d

ía estabilidad (h)(n=2.197)Ertapenem 554 25% 1 6Ceftriaxona 506 23% 1 24Piperacil – tazo 224 10% 3-4 24Ceftazidima 111 5% 2-3 24Daptomicina 101 5% 1 12Meropenem 99 5% 3 8Levofloxacino 96 4% 1 no requiereCefepima 80 4% 2 24Gentamicina 55 3% 1 no requiereTobramicina 49 2% 1 no requiereTeicoplanina 40 2% 1-2 24Vancomicina 39 2% 1-2 24Imipenem - cilast 33 2% 3-4 10Metronidazol 24 1% 2-3 no requiereCloxacilina 20 1% 3-4 24Ciprofloxacino 19 1% 2-3 no requiereCaspofungina 14 1% 1Fluconazol 13 1% 1 no requiereLinezolid 12 1% 2 no requiere

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ESTABILIDAD

SEGURIDAD

Perfil Pk/Pd

RECURSOS & LIMITACIONES

paciente-domicilio-cuidadorhumanos, técnicoshorarias, geográficas …

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Ficha técnica:

La ficha técnica es el documento oficial en el que se recogen las indicaciones y condiciones de uso de un medicamento.

El uso de medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas viene regulado por el Real Decreto 1015/2009

Es conveniente disponer de protocolos precisos.

36

37

38

SECCIÓN II. APLICACIONES DEL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO DOMICILIARIO ENDOVENOSO

1. Neumonías adquiridas en la comunidad e infecciones pleurales.

2. Neumonías nosocomiales 3. Exacerbación de la enfermedad respiratoria crónica de causa

infecciosa, bronquiectasias y agudizaciones en la fibrosis quística

4. Infecciones urológicas5. Gastroenteritis infecciosa6. Infecciones intraabdominales7. Abscesos hepáticos e infecciones de la vía biliar. 8. Infecciones de piel y tejidos blandos 9. Infecciones del sistema nervioso central 10. Infecciones osteoarticulares 11. Endocarditis. Infecciones asociadas a catéter 12. Infecciones en pacientes con netropenia

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A modo de conclusión:

• La selección del antimicrobiano en el HaD (y su empleo) no siempre es la misma que en hospitalización tradicional (HT).

• Ser una alternativa a la HT implica confirmar que los resultados clínicos son al menos tan buenos como esta. Hay evidencias que lo avalan.

• La singularidad y difusión del TADE, obligan a replantear algunos aspectos relativos al antibiótico y su empleo, en ocasiones, diferente al que establece la Ficha Técnica.

• Disponemos de guías excelentes, pero deben adaptarse en cada caso a las particularidades locales.

• La industria -sin duda- nos proporcionará nuevos recursos cada vez más específicos

• El registro y análisis de nuestros resultados es imprescindible para introducir mejoras.

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