ALERGIA - FISIOPATOLOGIA · •Desarrollo de nuevas alergias en el transcurso del tratamiento Dr...

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Dr Valero SantiagoFebrero 2006

www.alergomurcia.com

Evidencias cientEvidencias cientííficasficasde la eficacia y seguridad de las vacunas de la eficacia y seguridad de las vacunas

especespecííficas para la rinitis y el asma alficas para la rinitis y el asma aléérgicorgico

Dr. Antonio LuDr. Antonio Luíís Valero Santiagos Valero SantiagoUnidad de Alergia Unidad de Alergia

Servicio de NeumologServicio de Neumologíía y Alergia Respiratoria. ICTa y Alergia Respiratoria. ICTBarcelona (EspaBarcelona (Españña)a)



ALERGIA - FISIOPATOLOGIAALERGIA - FISIOPATOLOGIA

Exposición

Periodo de latenciaPeriodo de latencia

SensibilizaciSensibilizacióónn

SSííntomasntomas

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ALERGIA ALERGIA -- DIAGNOSTICODIAGNOSTICO

ALERGIA RESPIRATORIAALERGIA RESPIRATORIA

•• TEST CUTANEOSTEST CUTANEOS

•• DETERMINACION DE IgE ESPECIFICADETERMINACION DE IgE ESPECIFICA

•• TEST DE PROVOCACIONTEST DE PROVOCACION



ALERGIA ALERGIA -- DIAGNOSTICODIAGNOSTICO

ALERGIA RESPIRATORIAALERGIA RESPIRATORIA

•• TEST CUTANEOSTEST CUTANEOS•• DETERMINACION DE IgE ESPECIFICADETERMINACION DE IgE ESPECIFICA

SENSIBILIZACIONSENSIBILIZACION

•• TEST DE PROVOCACIONTEST DE PROVOCACIONSINTOMASSINTOMAS

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ALERGIA - TRATAMIENTO

EVITAR ALERGENO

TRATAMIENTOETIOLOGICO

TRATAMIENTO SINTOMATICO

1º

2º



INMUNOTERAPIA ESPECIFICA

Consiste en la administraciConsiste en la administracióón gradual n gradual

de concentraciones crecientes de una de concentraciones crecientes de una

vacuna alergvacuna alergéénica a un sujeto alnica a un sujeto aléérgicorgico

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INMUNOTERAPIA CON ALERGENOS

1980 1990 2000

Extractos alergénicos Estandarízación Alergenos mayoritariosP/V - PNU U. biológicas Recombinantes

IT Subcutánea IT Subcutánea IT Subcutánea IT Oral IT Sublingual IT Sublingual

IT Nasal

Evolución Inmunoterapia con alergenosEvolución Inmunoterapia con alergenos



Documento ARIA Documento ARIA Consenso 2001Consenso 2001

Recomendaciones para Recomendaciones para inmunoterapiainmunoterapia

ArtArtíículo de opiniculo de opinióón de la OMS (1998)n de la OMS (1998)

““ Vacunas terapVacunas terapééuticas para las uticas para las enfermedades alenfermedades aléérgicasrgicas””

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ARIA Recomendaciones para

inmunoterapia

Se reconoce plenamente a la IT como Se reconoce plenamente a la IT como un tratamiento que depende del alergeno, un tratamiento que depende del alergeno, y no de la enfermedad.y no de la enfermedad.Se suprime la distinciSe suprime la distincióón artificial entre n artificial entre la IT en la rinitis y en el asma.la IT en la rinitis y en el asma.



IntervenciIntervencióónn RAE RAE RAPRAPadulto niadulto niñño adulto nio adulto niññoo

AntiAnti--HH11 oraloral AA AA AA AA

AntiAnti--HH11 intranasalintranasal AA AA AA AA

CC CC intranasalintranasal AA AA A A AA

Cromona intranasalCromona intranasal AA AA AA AA

ITS ITS subcutsubcutááneanea AA AA AA AA

ITS ITS sublingualsublingual / nasal/ nasal AA AA AA

EvitaciEvitacióónn de de alergenosalergenos DD DD DD DD

ARIAARIAFuerzaFuerza de la evidencia para de la evidencia para tratartratar la la rinitisrinitis

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Monitorización eficacia

MMéétodos cltodos clíínicosnicosRegistro de sRegistro de sííntomas y medicacintomas y medicacióónnEvaluaciEvaluacióón mn méédicadica

MMéétodos de laboratorio todos de laboratorio ( in vivo e in ( in vivo e in vitrovitro))Pruebas cutPruebas cutááneas y de provocacineas y de provocacióónnDeterminaciones de laboratorioDeterminaciones de laboratorio




Monitorizacion seguridad

A pesar de ser un tratamiento seguro, no A pesar de ser un tratamiento seguro, no esta totalmente exento de efectos esta totalmente exento de efectos secundariossecundarios

Registro de reacciones adversasRegistro de reacciones adversas(Locales y sist(Locales y sistéémicas)micas)

Unidades de inmunoterapiaUnidades de inmunoterapia

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INMUNOTERAPIA INMUNOTERAPIA ESPECIFICAESPECIFICA

Indicaciones y contraindicacionesIndicaciones y contraindicaciones



INMUNOTERAPIA ESPECIFICAINDICACIONES

•• Enfermedad clEnfermedad clíínicamente relevante IgE mediadanicamente relevante IgE mediada

•• Espectro limitado de alergia Espectro limitado de alergia ( 1 ( 1 óó 2 alergenos relevantes)2 alergenos relevantes)

•• Valorar beneficio Valorar beneficio –– riesgoriesgo

No control con medidas ambientalesNo control con medidas ambientales

No control con escasa medicaciNo control con escasa medicacióón o mal toleradan o mal tolerada

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INMUNOTERAPIA ESPECIFICAINMUNOTERAPIA ESPECIFICAINDICACIONESINDICACIONES

ll Las indicaciones de IT para rinitis y asma, atendiendo Las indicaciones de IT para rinitis y asma, atendiendo

a que la enfermedad ala que la enfermedad aléérgica afecta a mrgica afecta a múúltiples ltiples

óórganos, no deben de ser separadas.rganos, no deben de ser separadas.

ll Debe de introducirse en fases tempranas de la Debe de introducirse en fases tempranas de la

enfermedad alenfermedad aléérgica.rgica.

ll Uso de alergenos estandarizadosUso de alergenos estandarizados

ll Voluntad del pacienteVoluntad del paciente



INMUNOTERAPIA ESPECIFICACONTRAINDICACIONES

ABSOLUTASABSOLUTAS

•• Enfermedades malignas, Enfermedades malignas, autoinmunesautoinmunes e e inmunosupresiinmunosupresióónn

•• enfermedad renal o hepenfermedad renal o hepáática crtica cróónica.nica.

•• ContraindicaciContraindicacióón de adrenalina n de adrenalina ((Hipotiroidismo,enfHipotiroidismo,enf coronarias, HPT severa) coronarias, HPT severa)

•• Tratamientos con betaTratamientos con beta--bloqueantesbloqueantes

•• alteraciones psicolalteraciones psicolóógicas importantesgicas importantes

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INMUNOTERAPIA ESPECIFICACONTRAINDICACIONES

RELATIVASRELATIVAS

•• Edad (< 3 aEdad (< 3 añños os -- 50 a50 añños )os )

•• Embarazo (inicios)Embarazo (inicios)

•• Severidad enfermedad alSeveridad enfermedad aléérgicargica

( asma severo o inestable)( asma severo o inestable)

•• Dermatitis Dermatitis atatóópicapica severasevera



INMUNOTERAPIA INMUNOTERAPIA SUBCUTANEASUBCUTANEA

Eficacia y seguridadEficacia y seguridad

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AbramsonAbramson M., M., PuyPuy R. & R. & WeinerWeiner J. J. ImmunotherapyImmunotherapy in in asthmaasthma: : anan updatedupdated systematicsystematic reviewreview. . AllergyAllergy 1999, 54, 1999, 54, 10221022--1041.1041.

WHO Position Paper: allergen immunotherapy: therapeuticvaccines for allergic diseases. Allergy 1998;53(Suppl):1–42.

AbramsonAbramson MJ, MJ, PuyPuy RM, RM, WeinerWeiner JM.JM.Allergen immunotherapy for asthma (Cochrane Review). In: Allergen immunotherapy for asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford.Issue 1, 2002. Oxford.

RossRoss RN, Nelson HS, RN, Nelson HS, FinegoldFinegold I. I. EffectivenessEffectiveness ofof specificspecificimmunotherapyimmunotherapy in in thethe treatmenttreatment ofof asthmaasthma: a meta: a meta--analysisanalysis ofofprospectiveprospective, , randomizedrandomized, , doubledouble--blindblind, placebo, placebo--controlledcontrolledstudiesstudies. . ClinClin TherTher 2000;22:3292000;22:329––341.341.

RossRoss RN, Nelson HS, RN, Nelson HS, FinegoldFinegold I. I. EffectivenessEffectiveness ofof specificspecificimmunotherapyimmunotherapy in in thethe treatmenttreatment ofof allergicallergic rhinitisrhinitis: : anan analysisanalysisofof randomizedrandomized, , prospectiveprospective, single, single-- oror doubledouble--blindblind, placebo, placebocontrolledstudiescontrolledstudies. . ClinClin TherTher 2000;22:3422000;22:342––350.350.



INMUNOTERAPIA SUBCUTANEA: eficaciaINMUNOTERAPIA SUBCUTANEA: eficacia

• Clínica:< síntomas y < medicaciónRinitis y AsmaÁcaros, pólenes, epitelios, alternaria, himenópteros

• PrevenciónNuevas sensibilizacionesAsma

• Largo plazo3-6 años después

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INMUNOTERAPIA SUBCUTANEA: fracasoINMUNOTERAPIA SUBCUTANEA: fracaso

• Inadecuado diagnostico: alergenos relevantes

• Extracto no estandarizado

• No dosis optima

• No cumplimentación del tratamiento

•No realización de medidas de control ambiental

•Desarrollo de nuevas alergias en el transcurso del tratamiento



EFECTOS ADVERSOS

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EFECTOS ADVERSOS

•• Reacciones locales: lugar de inyecciReacciones locales: lugar de inyeccióónn

•• Reacciones sistReacciones sistéémicas: smicas: sííntomas a distanciantomas a distancia

•• Reacciones inmediatas (primeros 30 Reacciones inmediatas (primeros 30 ‘‘))

•• Reacciones tardReacciones tardíías (> 1 h )as (> 1 h )



Reacciones locales: lugar de inyecciReacciones locales: lugar de inyeccióónn

•• Reacciones inmediatas (primeros 30 Reacciones inmediatas (primeros 30 ‘‘))DiDiáámetro > 5 metro > 5 cmcm (edema , eritema y prurito)(edema , eritema y prurito)Volver a dosis anteriorVolver a dosis anterior

•• Reacciones tardReacciones tardíías (> 1 h )as (> 1 h )DiDiáámetro > 10 metro > 10 cmcmVolver a dosis anteriorVolver a dosis anterior

FrFríío local y antihistamo local y antihistamíínicosnicosDuraciDuracióón > 48 horas corticoides n > 48 horas corticoides vovo

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Reacciones sistReacciones sistéémicas: smicas: sííntomas a distanciantomas a distancia

•• Reacciones inmediatas (primeros 30 Reacciones inmediatas (primeros 30 ‘‘) mas ) mas frecuentes con extractos frecuentes con extractos depotdepot

Grado IGrado I: reacciones no espec: reacciones no especííficasficasGrado IIGrado II: rinitis y/o asma leve: rinitis y/o asma leveGrado IIIGrado III: Reacciones sist: Reacciones sistéémicas sin riesgo vitral micas sin riesgo vitral (asma, rinitis, urticaria/(asma, rinitis, urticaria/angioedemaangioedema))Grado IVGrado IV: : ShockShock anafilanafiláácticoctico

•• Reacciones tardReacciones tardíías (> 1 h ) menos frecuentes as (> 1 h ) menos frecuentes y graves (urticaria , asma)y graves (urticaria , asma)



Reacciones sistReacciones sistéémicas: Tratamientomicas: Tratamiento

Grado IGrado I: : AntihistamAntihistamíínicos, analgnicos, analgéésicossicos

Grado IIGrado II: : AntihistamAntihistamíínicos, Broncodilatadoresnicos, Broncodilatadores

Grado IIIGrado III: : Adrenalina 0.30 lugar de inyecciAdrenalina 0.30 lugar de inyeccióón y n y 0.50 en otro brazo (ni0.50 en otro brazo (niñños 0.1ml /10 os 0.1ml /10 kgkg peso), peso), broncodilatadores, corticoides sistbroncodilatadores, corticoides sistéémicos, micos, antihistamantihistamíínicos.nicos.

Grado IVGrado IV: : Adrenalina, corticoides, antihistamAdrenalina, corticoides, antihistamíínicos, nicos, fluidoterapiafluidoterapia, oxigenoterapia, ........, oxigenoterapia, ........

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EFECTOS ADVERSOS : Actitud IT

•• Reacciones inmediatas sistReacciones inmediatas sistéémicasmicas

Grado IGrado I: No modificar : No modificar

Grado IIGrado II: Reiniciar frasco: Reiniciar frasco

Grado IIIGrado III: Retirar; Reiniciar IT: Retirar; Reiniciar IT

Grado IVGrado IV: Retirar : Retirar

•• Reacciones tardReacciones tardíías sistas sistéémicasmicas



INMUNOTERAPIA

COMITÉ DE INMUNOTERAPIA DE LA

S.E.A. I.C.

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INMUNOTERAPIA: SEGURIDAD

Estudio espaEstudio españñol multicol multicééntrico Comitntrico Comitéé de Inmunoterapiade InmunoterapiaSEAIC : 484 pacientes ( abril 1996 SEAIC : 484 pacientes ( abril 1996 -- abril 1997)abril 1997)

68 % asma leve68 % asma leve--moderado con o sin rinitismoderado con o sin rinitis31 % rinitis31 % rinitis

61 % 61 % áácaroscaros 39 % 39 % polenespolenes

•• Extractos estandarizados Extractos estandarizados -- pauta convencionalpauta convencional•• Administradas en UNIDADES de IT.Administradas en UNIDADES de IT.•• Seguimiento de 2 aSeguimiento de 2 añños a partir de la dosis mos a partir de la dosis mááxima de xima de

cada pacientecada paciente



Total de dosis:Total de dosis: 17.526 dosis17.526 dosisPeriodo de iniciaciPeriodo de iniciacióón: n: 7.385 7.385

15.6 % reacciones adversas15.6 % reacciones adversas

52% iniciaci52% iniciacióón n -- 48 % mantenimiento48 % mantenimiento

105 locales 105 locales -- 53 sist53 sistéémicasmicas( 18 pacientes) 3 precedidas de reacciones locales( 18 pacientes) 3 precedidas de reacciones locales


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•• MMáás reacciones sists reacciones sistéémicas: micas: fase de mantenimientofase de mantenimiento

•• Mas frecuente reacciones sistMas frecuente reacciones sistéémicas con micas con áácaros.caros.

•• Fase inmediata (30 minutos de control).Fase inmediata (30 minutos de control).

•• Revierten con tratamiento sin complicacionesRevierten con tratamiento sin complicaciones




““ El procedimiento clEl procedimiento clíínico recomendado nico recomendado

por las gupor las guíías internacionales es adecuado as internacionales es adecuado

y nos lleva a pensar que su cumplimiento y nos lleva a pensar que su cumplimiento

hace que la inmunoterapia sea un hace que la inmunoterapia sea un

tratamiento segurotratamiento seguro ””

CONCLUSION: seguridad

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SEGURIDAD IT SC

•• Reacciones sistReacciones sistéémicas: 0.5micas: 0.5--2.9 % pacientes2.9 % pacientes

•• 0.050.05--0.6% dosis administradas0.6% dosis administradas

•• Reacciones adversas 14 % de los pacientes Reacciones adversas 14 % de los pacientes

tratadostratados

•• Estudio en niEstudio en niñños con asma severo : 5.6% os con asma severo : 5.6%

anafilaxisanafilaxis



INMUNOTERAPIA INMUNOTERAPIA SUBLINGUALSUBLINGUAL

Eficacia y seguridadEficacia y seguridad

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INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL

• Mismas indicaciones que la IT Subcutánea

• Indicada en adultos y niños

• Eficaz con dosis altas

• Dosis acumuladas:

MÍNIMO > 50 - 100 x ITSC


• IT Subcutánea: Eficaz pero con riesgo deexacerbación de síntomas o de reaccionesadversas (eventualmente graves)

• Interés de vías de administración másseguras: Inmunoterapia local

Evolución de LA IT Subcutánea a la IT Sublingual

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IntervenciIntervencióónn RAE RAE RAP RAP adulto niadulto niñño adulto nio adulto niññoo

Anti-H1 oral A A A A

Anti-H1 intranasal A A A A

CC intranasal A A A A

Cromona intranasal A A A A

ITS subcutánea A A A A

ITS sublingual / nasal A A A

Evitación de alergenos D D D D

Fuerza de la evidencia para tratar la rinitis


3

6

8

13

02468

101214

EAACI 93 WHO 98 ESPACI 98 ARIA 2001

Ensayos DCCP en ITSL

20



MetaanálisisSublingual immunotherapy for allergic rhinitis

Wilson et al.

The Cochrane Library, Issue 2, 2003

Revisión de 22 Estudios DCCP6 ácaros, 15 pólenes, 1 epitelio959 pacientes



Sublingual immunotherapy for allergic rhinitisWilson et al.

The Cochrane Library, Issue 2, 2003

““La IT sublingual es un tratamiento seguroLa IT sublingual es un tratamiento seguroque reduce significativamente los sque reduce significativamente los sííntomasntomasy la medicaciy la medicacióón en la rinitis aln en la rinitis aléérgicargica””

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Efficacy and safety of sublingual immunotherapy

Giovanni Passalacqua, Laura Guerra, Mercedes Pasquali, CarloLombardi, Giorgio Walter Canonica.

Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93:3–12.

• Revisión desde 1986-2003 (noviembre)

• 25 Estudios DCCP


• La mayorLa mayoríía de los trabajos muestran a de los trabajos muestran eficacia tanto en Rinitiseficacia tanto en Rinitis--Conjuntivitis Conjuntivitis como en Asmacomo en Asma

•• La eficacia es dosisLa eficacia es dosis--dependientedependiente: :

Dosis bajas poco eficacesDosis bajas poco eficacesMayores 50Mayores 50--100 x dosis subcut100 x dosis subcutááneanea

EFICACIA DE LA IT SUBLINGUAL

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Subcutánea vs Sublingual

• Se han realizado 5 estudios

• Un estudio abierto (Alternaria), tres estudios

controlados con placebo (2 gramíneas, 1 ácaros).

• Solo uno ha sido diseñado a doble ciego,

randomizado, controlado con placebo y con

doble enmascaramiento (abedul).



Subcutánea vs Sublingual

No diferencias estadNo diferencias estadíísticamente significativas entre el sticamente significativas entre el tratamiento de IT Subcuttratamiento de IT Subcutáánea y sublingual.nea y sublingual.(reducci(reduccióón de sn de sííntomas y medicacintomas y medicacióón de rescate)n de rescate)

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SEGURIDADSEGURIDAD

EstudiosEstudios postautorizacipostautorizacióónn en IT sublingualen IT sublingual

Almagro et al. (Almagro et al. (AllergolAllergol. et . et ImmunopatolImmunopatol.., 1995), 1995)

522 522 pacientespacientes

44.021 44.021 dosisdosis / 0,15 % R.A. LEVES/ 0,15 % R.A. LEVES

50% 50% pruritoprurito oraloral

Menos frecuentesMenos frecuentes: rinorrea, : rinorrea, constipaciconstipacióónn

90% 90% levesleves que no que no precisan tratamientoprecisan tratamiento

ToleranciaTolerancia: : juzgada comojuzgada como «« MUY BUENAMUY BUENA »»


SEGURIDADSEGURIDAD

EstudiosEstudios postautorizacipostautorizacióónn en IT sublingualen IT sublingual

LombardiLombardi et al. (et al. (AllergyAllergy 20012001))

198 pacientes adultos198 pacientes adultos

IT durante 3 aIT durante 3 aññosos

RA 7.5% de los pacientesRA 7.5% de los pacientes

0.52 / 1000 dosis0.52 / 1000 dosis

Moderada intensidad:Moderada intensidad:

4 urticarias 4 urticarias -- 2 Gastrointestinales2 Gastrointestinales

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SEGURIDAD Y TOLERANCIA

• NingNingúún efecto adverso con compromiso vitaln efecto adverso con compromiso vital

•• NO reacciones sistNO reacciones sistéémicas severas en los micas severas en los úúltimos ltimos 15 a15 añños.os.

•• Reacciones adversas: rarasReacciones adversas: raras

LOCALES Y LEVES: LOCALES Y LEVES: MayorMayorííaaPrurito bucal, molestias gastrointestinalesPrurito bucal, molestias gastrointestinales

SISTSISTÉÉMICAS Y LEVES: MICAS Y LEVES: ExcepcionalesExcepcionales



Dosis optima: eficacia / reacciones adversas

Noninjection routes for immunotherapyGW Canonica, MD, G Passalacqua

J Allergy Clin Immunol 2003

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