1

Taller :

Farmacología del

Dolor Inflamación Fiebre

Grupos de Fármacos:

AINEs

Opioides

Corticoides

AINEs:

Antiinflmatorios No Esteroideos

Aspirina (AAS) más de 100 años de uso

Son los fármacos más consumidos

Por prescripción o venta libre

venta libre ejemplos:

(aspirina, ibuprofeno, naproxeno, paracetamol)

2

¿cómo actúan?

AINEs inhiben las Prostaglandinas

COX 1-2 LO

Prostaciclina PGI2

antiagregante

Tromboxano TXA2

agregante

Leucotrienos LT

hipersensibilidad

AA

Prostaglandinas PGE-PGD-PGF2

Protección gástrica flujo sanguineo renal ductus permeable

COX 2 AINE inflamación antiinflamatorio Dolor analgésico Fiebre antipirético

AINEs

Efectos beneficiosos

Analgésico Antiinflamatorio Antipirético Antiagregante

(antifebril) (sólo AAS)

3

Hay muchos AINEs comercializados en la Argentina,

Pero todos tienen efectos similares

A.A.S Aceclofenac Acemetacina Ac.meclofenámico Ac. mefenamico Ac. flufenamico Ac. niflumico Ac. tioprofenico Celecoxib Clonixinato Dexibuprofeno Dexketoprofeno Diflunisal

Diclofenac Dipirona Etodolac Etoricoxib Fenbufen Fenoprofen Flurbiprofen Ibuprofeno Isoxicam Indometacina Ketoprofeno Ketorolac

Meloxicam Nabumetona Naproxeno Nimesulida Oxaprozin Paracetamol Piroxicam Pirprofen Sulindac Suprofen Talniflumato Tenoxicam Tolmetin

AINEs esenciales para la OMS

2011

AAS PARACETAMOL IBUPROFENO

(o similares ej.

naproxeno)

4

AINEs

Efectos adversos

GI

Alteración

De coagulación

(recordar AAS)

Embarazo:

cierre del ductus

Alergia

fallo renal

hepatopatías

AINEs: Riesgo CV

Efectos adversos

(en los últimos 10 años aprendimos que

también pueden aumentan el riesgo CV)

Especialmente: etoricoxib, celecoxib

o AINEs típicos en dosis altas y por varios meses

! Efectos trombóticos !

(IAM – ACV)

5

Efectos Adversos Graves por AINEs

Los más frecuentes son los GI

Casos x millón/hab/año

HDA 150

Alergias 3

Hepatitis 2

Agranulocitosis 0.5

Sind. St. Johnson 0.5

Los Efectos Adversos GI

son el mayor problema

Toxicidad Gastrointestinal

Epigastralgias

Gastritis

Pirosis

Úlceras endoscópicas

Úlcera sintomática

Úlcera complicada

Hemorragia GI

Perforación

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Morbimortalidad por

complicaciones GI

debido a AINEs

Datos de EE.UU - N Engl J Med 1999;340:1888-99

16.500 muertes

107.000 hospitalizaciones

2000 millones US$

Factores de Riesgo para

Efcetos adversos GI por AINEs

Edad: > 65 años

Dosis ↑

Tipo de AINE

Antecedentes

H. Pylori

Uso de otros fármacos

(úlceras, hemorragia GI

(corticoides, AINEs)

7

AINES: Complicaciones GI Graves:

No todos tienen el mismo Riesgo GI

11,711

10,39

8

76

4,83,53,5

2,31

DICLOFENAC DIFLUNISAL FENOPROFENO ASPIRINA SULINDAC NAPROXENO INDOMETACINA PIROXICAM KETOPROFENO TOLMETIN AZAPROPAZONA

(*) El Ibuprofeno fue tomado como valor de referencia : 1

Ranking de Riesgo

BMJ 1996; 312: 1563-1566

IBUPROFENO (*)

Meta-análisis de 12 estudios de Casos y Controles

¿Cómo disminuir el riesgo de las

complicaciones GI cuando se

administra AINEs?

Pacientes:

Bajo riesgo: Sin FR Nada

Moderado Riesgo: 1 o 2 FR Omeprazol 20 mg

Alto Riesgo: 3 o más FR Mejor No usarlos

8

Alergia a los AINEs

Incidencia: baja en niños - 2-20% en adultos

Pacientes con Antededentes de Alergia a un AINE

El paracetamol podría ser una alternativa

NO DEBE RECIBIR AINEs

AINEs y embarazo

Riesgo 1. Feto Cierre del ductus

Hemorragias

Más seguro en Embarazo y Lactancia:

Paracetamol

2. Madre Mayor hemorragia periparto

Riesgo de Aborto

9

riesgo de Fallo renal:

(especialmente en pacientes: con enfermedades renales previas,

Deshidratados, hipotensos

Otros Efectos Adversos:

Edema

Puede descompensar una HTA o ICC

Efectos renales de los AINEs

1ra Línea Analgésica por su Excelente:

relación beneficio-riesgo-costo

Eficacia Analgésica similar o levemente menor

Puede combinarse con otros AINEs

RESPETAR LA DOSIS MÁXIMA

ADULTOS: 4 gramos/día - (8 comprimidos 500 mg)

Paracetamol

Dosis más altas originan lesión hepática

10

Sobredosis por paracetamol (accidental o provocada)

Causa de Insuficiencia Hepática

Hospitalizaciones por lesión hepática

Muertes

Los pacientes No deberían tomar alcohol

Cuando reciben Paracetamol

En países desarrollados

Primera causa de intoxicación en pediatría

Controvertida

Por su Riesgo

Agranulocitosis

Alergias severas

Buen antipirético

y

Analgésico

Disponible por varias vía

Disponible IV

Barata

Dipirona

11

Ketorolac

Dosis máxima

Tiempo máximo

IV 90 mg

Oral 90 mg/d

IV 2 días

Oral 5 días

Contraindicaciones

< 16 años > 65 años

Se utiliza mucho como analgésico sin embargo, es uno de los AINEs Con más riesgo gastrointestinal

En Argentina la ANMAT dice:

¿Cuál AINE Usar?

¿qué dosis y cuanto tiempo? La Más baja posible, el Menor tiempo posible

Ibuprofeno

Naproxeno

Celecoxib

Diclofenac

Luego del paracetamol,

el Ibuprofeno en dosis de hasta 1200 mg/día

Presenta bajo riesgo GI y CV

12

En NIÑOS

Excepto Paracetamol

No se recomiendan Usar AINEs en:

< 6 meses

< 7 kilos

AINEs:

Riesgo Cardiovascular

Coxibs: (celecoxib, etoricoxib) ↑ RCV

Diclofenac en dosis de 150 md/día ↑ RCV

Ibuprofeno en dosis mayores de 2400 mg/día ↑ RCV

Naproxeno en dosis de 1000 mg/día ↓RCV coxibs

Resto de AINEs no hay suficientes datos

13

AINEs para uso IV

Diclofenac

Ketorolac

Dipirona

Ketoprofeno

(Algunas marcas de ibuprofeno

Mirar bien prospecto!!)

Fiebre

Síndrome caracterizado por aumento de la temperatura corporal

que puede ir acompañado de vasoconstricción periférica, taquicardia,

pérdida del apetito, dolores musculares difusos, somnolencia y decaimiento general

Definición del problema

Epidemiología:

Más frecuente en niños que en adultos

23% de las consultas en pediatría

Segundo diagnóstico en Centros de atención primaria

14

Fiebre

Identificar la causa

Disminuir la Temperatura para lograr confort del paciente

Objetivos Terapéuticos:

Estrategias terapéuticas:

No Farmacológicas: Educación de los padres - ropas livianas –

Hidratación – paños tibios

Farmacológicas: > 38° Paracetamol o ibuprofeno

Paracetamol: 15 mg/kg/ dosis (gotas: 5 mg/gota - Jarabe: 100 mg/5ml)

Ibuprofeno: 10 mg/kg/ dosis (jarabes: 2% y 4%)

Fiebre

Esquema fisiopatológico

fármacos

15

Fiebre

SITUACION DE SALUD N° 5

El niño J.G de 4 años de edad presenta un cuadro febril de 38.2 grados acompañado por

tos y rinitis de secreciones claras. Su pediatra le diagnostica un cuadro infeccioso

viral de vías aéreas superiores y le prescribe dipirona como antipirético.

Realice un análisis crítico de dicha conducta. Establezca una conducta racional.

Dipirona: No es la primera opción debido a sus riesgos

No farmacológicas:

Farmacológicas >38°: Paracetamol: 15 mg/kg/dosis o

Ibuprofeno: 10 mg/kg/dosis

Objetivos: identificar la causa

Disminuir la Temperatura para lograr confort del paciente

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AINEs y efecto analgésico

Menor eficacia analgésica que los opioides

Similar eficacia analgésica entre ellos

Eficacia en dolores leves a moderados

“Efecto techo” (no pasar de las dosis máximas recomendadas)

DOLOR:

Definición del Problema de Salud:

“experiencia sensorial y emocional desagradable que,

se asocia con daño tisular o describimos

en términos de dicho daño”

Definición de la Asociación Internacional para el studio del Dolor.

Evolución: aguda o crónica

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DOLOR: EPIDEMIOLOGÍA

Todas las personas experimentan dolor en algún momento de su vida

Es una de las causa más frecuentes de consulta al médico

20% de la población vive con dolor crónico (OMS)

Migraña: 20 % de mujeres

67% de pacientes con cáncer y 80% cáncer avanzado

50% dolor moderado o intenso en 1 día del PO

52% de trabajadores refieren dolor en las últimas 2 semanas

Pérdidas de días laborables: por cefaleas, lumbalgias, artrosis y otros ME

Muy Alto Costo para el sistema de Salud

Problema de salud pública

70% de pacientes con dolor crónico manifiestan tener dolor a pesar del

tratamiento. Frecuentemente es mal tratadoo

Fisiopatología

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DOLOR: Evaluación y Monitoreo:

Escalas de Intensidad del Dolor

Escalas numéricas : Verbal o Escrita: 0 a 10

Nada leve moderado intenso

0 1-3 4 a 6 7 a 10

“Es el quinto signo vital”

El personal de salud debe evaluar su Intensidad

Escala visual análoga: (EVA)

Escalas de Intensidad del Dolor

Escalas numéricas Verbal: 0 a 10

Escrita: 0 a 10

Escalas descriptivas Simples

Nada leve moderado intenso

0 1-3 4 a 6 7 a 10

Dolor Significativo: 5 o más

El dolor interfiere con las actividades cotidianas

movimientos simples, el humor, el sueño.

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Escalas de Intensidad del Dolor

en niños de 4-6 años

AINEs son útiles en

dolores leves a moderados :

dismenorreas

odontalgias

cólico renal o biliar

Cefaleas

Artrosis

Músculos esqueléticos

Postoperatorios

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AINEs

en dolores intensos

deben acompañar a otras medidas o

fármacos

(sólos no son suficientes)

Algunos tipos de dolor No responden adecuadamente

a los AINES

Por ejemplo:

Neuropatía diabética

Neuralgia postherpética (culebrilla)

Fibromialgia

Dolor: Recomendaciones

British Pain Society Medicines and Healthcare products Regulatory Agency - 2006

Dolores agudos y crónicos leves a moderados:

lumbalgias - dismenorreas – Artrosis- Postoperatorio

Tratamiento Escalonado

I paracetamol

II sustituir por ibuprofeno

III sumar paracetamol e ibuprofeno

IV continuar con paracetamol y cambiar de AINE

V Agregar un opioide “débil” ej. Tramadol

21

ESCALERA ANALGESICA OMS

Tratamiento del Dolor por Cáncer

1986

1

Paracetamol y/o AINEs (± coadyuvantes)

2

Opioide Débil + Paracetamol y/oAINEs (± coadyuvantes)

3

Opioide Fuerte + Paracetamol y/o AINEs (± coadyuvantes)

PRIMER ESCALON:

Paracetamol o AINEs

• Paracetamol

• Ibuprofeno

• Naproxeno

• Diclofenac

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ANALGESICOS ADYUVANTES

Son fármacos utilizados primariamente en otras indicaciones

que pueden tener efecto analgésico en algunos cuadros de dolor

(se mencionan a título informativo)

Antidepresivos (amitriptilina, duloxetina)

Anticonvulsivantes (Carbamazepina, gabapentina, pregabalina)

Corticoides

Opioides

23

Sitio de acción de Opioides:en el SNC

Opioides: Farmacocinética

Diferentes Vías de administración

Biodiponiblidad oral variable

Metabolismo hepático

Eliminación renal

Gran Variabilidad interindividual

24

Morfina

Piedra angular en el tratamiento del dolor

“Estandar de Oro”

Alto metabolismo primer paso hepático

Biodisponibilidad 30%

¿Recuerda el concepto de biodisponibilidad?

Si recibo 10 mg vía oral:

¿Cuál es la dosis equivalente IV?

25

El Sr. A., de 50 años con diagnóstico

reciente de cáncer de próstata con

metástasis consulta por dolor en caderas,

pared torácica y hombros debido a las

metástasis óseas. EVA: 8

Ud. decide iniciar con morfina 10mg

¿Por qué vía prescribe la morfina?

Caso clínico

Opioides: Vías de admnistración

Oral: de Elección IM: Dolorosa - Absorción errática - Evitar

IV continua o intermitente en pacientes

internados con un acceso IV

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Opioides: Vías de admnistración

Subcutanea: intermitente o continua útil en

pacientes que NO pueden utilizar la vía oral

Opioides: Vías de admnistración

Transdérmica: Parches de Fentanilo o buprenorfina:

Lenta – dolor crónico

27

Opioides: Vías de admnistración

Peridural y subaranoidea

(otras Vías: Rectal- sublingual)

Dosis Equianalgésicas (en mg)

oral Opioide sc / iv / im

200 Codeina 120

7.5 Hidromorfona 2-3

30 Morfina 10

20 Oxicodona -

- Fentanilo 0.1-0.25

28

Principios de Administración

de Opioides P

Tiempo

Analgésicos a intervalos fijos “Por el reloj”

4 8 12 16 20 24

P

Tiempo

Dosis de carga Mantenimiento

Rescate

Principios de la administración

Titular la dosis

Oral: 5 a 10 mg de morfina

incremento gradual: 20-50%

– No tienen efecto techo.

¿“Por el reloj” o “según necesidad”?

29

Opioides “Débiles” Segundo Escalón OMS

• Dextropropoxifeno

• Codeína

• Tramadol

• Nalbufina

Opioides Débiles

30

Retiro del Dextropropoxifeno

El dextropropoxifeno es un opioide débil

Muy utilizado en Argentina con dipirona (Klosidol)

En noviembre del 2010 la FDA decide el retiro del dextropropoxifeno.

La Agencia Europea de Medicamentos había resuelto en 2009 el retiro

La ANMAT en la Argentina el 7/02/2011 informa:

Retiro del Dextropropoxifeno

31

TERCER ESCALON: Opioides “Fuertes”

• Morfina

• Fentanilo

• Metadona

• Oxicodona

• Buprenorfina

Opioides: Vías de admnistración

Subcutanea: intermitente o continua

32

Opioides: Vías de admnistración

Transdérmica: Lenta – dolor crónico

Opioides: Vías de admnistración

Peridural y subaranoidea

(Rectal-Intranasal- sublingual)

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Dosis Equianalgésicas (en mg)

oral Opioide sc / iv / im

200 Codeina 120

7.5 Hidromorfona 2-3

30 Morfina 10

20 Oxicodona -

- Fentanilo 0.1-0.25

Opioides: Principios de Administración

Tienen Margen terapéutico Estrecho

Titular la dosis de acuerdo a respuesta del paciente P

Tiempo Analgésicos a intervalos fijos

“Por el reloj”

4 8 12 16 20 24

P

Tiempo Dosis de carga Mantenimiento

Rescate

Morfina Común: cada 4 horas

Morfina de liberación prolongada: cada 8 o 12 horas

34

Opioides: Efectos Adversos

Depresión Respiratoria Es el más grave por el alto riesgo de muerte

Por depresión del centro respiratorio

No combinar con otros depresores

No es un problema “titulando bien”

En pacientes internados se debe monitorear

la frecuencia respiratoria frecuentemente

35

Constipación o Estreñimiento

Efecto adverso más frecuente en tratamientos crónicos

No desarrolla tolerancia

Debe prevenirse

El personal de salud debe indicar medidas no farmacológicas para

prevenir y tratar la constipación

Tolerancia a Opioides

Definición: “necesidad de aumentar la dosis para lograr

el efecto”

Diferentes Tolerancias:

Depresión respiratoria, sedación, nausea >>

analgesia > constipation.

Tolerancia a la Analgesia con opoides raramente es

un problema Clínico.

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Dependencia

Definición:

desarrollo de un síndrome de abstinencia debido a la suspension brusca del opioide o a un antagonista

Todos los pacientes la pueden desarrollar con el uso continuado de opioides

No es un problema clínico si disminuimos lentamente. (disminución: 20- 50% la dosis diaria)

Puede haber Dependencia sin Adicción

Adicción a Opioides

Uso Compulsivo

Pérdida de control

Continuo uso a pesar del daño a Si mismo y a los

demás

Debe diferenciarse de Dependencia

Aunque coexisten muchas veces

La adicción a Opioides es un problema frecuente y grave

Que genera alta morbimortalidad

37

Adicción a Opioides

El riesgo de adicción en pacientes en tratamiento por dolor por cáncer es extremadamente bajo .

La Adicción No debe ser considerado un problema en el tratamiento de:

dolor por cáncer

dolores agudos como PO o quemados

SI, representa un serio Riesgo en el tratamiento del dolor crónico no oncológico: (cefaleas, lumbalgias, artrosis, dolor neuropático)

Por esto los opioides se reservan como última alternativa

Adicción a Opioides: Riesgo en el Dolor crónico No oncológico

Ultima alternativa!!!

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Nausea y Vómitos

Por acción sobre el centro del vómito (SNC)

Frecuentes al comienzo del tratamiento

Desarrolla Tolerancia (7 - 10 días)

La Profilaxis no es necesaria

Si puede ser necesario Tratamiento

Sedación y alteraciones Cognitivas

Frecuente en el inicio del tratamiento o cuando se sube

la dosis

Desarrolla tolerancia en unos días o semanas

El personal de salud debe monitorear el grado de sedación del paciente

Un paciente muy sedado que no responde está en riesgo de

Depresión respiratoria potencialmente fatal

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Opioides: Otros Efectos Adversos

• Prurito

• Retención Urinaria

Opioides: otras indicaciones

• Tos: codeína-dextrometorfan

• Diarrea: difenoxilato- Loperamida

• Disnea: Morfina

40

Opioides: Antagonistas

• Naloxona

• Ampollas de 1 ml

• diluir a 10 ml y administrar 1 a 2 ml de

acuerdo a respuesta del paciente

Siempre que se administran opioides

El personal de Salud debe tener cerca

la NALOXONA para tratar las sobredosis

Ejemplos de Escalas que se utilizan en salas donde se cuidad pacientes

En tratamiento analgésico con Opioides

41

Opioides en Resumen

Por la Escalera

Por la Boca

Por el Reloj

Para el individuo

Grupo farmacológico:

Glucocorticoides

42

Glucocorticoides

Hormonas secretadas por la Corteza Suprarrenal.

Principal glucocorticoide:

CORTISOL (hidrocortisona)

EJE HIPOTALAMO-HIPOFISO-SUPRARENAL

HIPOTALAMO

CORTICOIDES

CORTISOL

HIPOFISIS

ACTH: hormona adrenonocorticotrofica

Corteza suprarrenal

CRH: hormona liberadora de corticotrofina

Aldosterona

Glucocorticoide

Mineralocorticoide

43

GC

GC

Regula Síntesis

De proteínas

específicas GC

ADN Transcripción

Rc

Rc GC

GUCOCORTICOIDES (GC)

Membrana celular

Citoplasma celular

Núcleo celular

Efectos lentos:

Horas o días

Acciones del cortisol en gran número de sistemas y

órganos • Disminución de la respuesta inflamatoria

• Disminución de las respuestas inmunológicas

• Altera el metabolismo de Hidratos de carbono, lípidos, proteínas y hueso

• Altera el Equilibrio hidroelectrolítico

• Altera el funcionamiento del SNC

Esto explica su utilidad en muchas enfermedades

y

su gran número de efectos adversos

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Efectos Adversos: dosis/tiempo dependiente

Acción Efecto adverso

Disminución de ACTH Supresión/ insuficiencia suprarrenal

Disminución de respuesta inmunológica Mayor susceptibilidad las infecciones

Aumento de la liberación de glucosa por el hígado y ↓ utilización por tejidos

Hiperglucemia

Aumento del catabolismo óseo Osteosporosis, fracturas patológicas

Redistribución de lípidos Obesidad central y miembros delgados

Catabolismo Proteico Debilidad y atrofia muscular Disminución del crecimiento de niños

Más reabsorción de Na+ y agua Hipertensión arterial y edemas

Altera el funcionamiento del SNC Alteraciones del comportamiento Irritabilidad, nerviosismo, neurosis psicosis

Opacidad del cristalino Cataratas

En combinación con AINEs ↑ riesgo de Úlcera péptica/hemorragia GI

Efecto adverso: Síndrome de Cushing

45

Efecto adverso:

Además puede haber:

Acné

Hirsutismo

Dermopatía

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Terapia sustitutiva

Acción antiinflamatoria

Acción antialérgica

Acción inmunosupresora

Neoplasias

Estimulación de la síntesis del surfactante

Principales Usos terapéuticos

Principales Glucocorticoides :

Cortisol (Hidrocortisona)

Prednisona – prednisolona

Metilprednisolona

Betametasona

Dexametasona

Triamcilonona Inhalados: Budesonide- fluticasona

47

Formas de presentación

• Comprimidos

• Ampollas IV-IM

• Cremas

• Polvo

• Gotas (oculares-oticas)

• Aerosoles: (asma)

Vías de administración Oral

Intramuscular (I.M) …ojo!! los preparados

De depósito NO se pueden dar IV (leer el prospecto)

Por ejemplo Duo decadron que contiene 2 sales de

Dexametasona una de las cuales es insoluble en sangre

Intravenosa (I.V)

Intraarticular (I. A)

Inhalatoria: nasal - oral

Oftálmica

Ótica

48

Vías de administración

Intravenosa (I.V)

Más usados:

Hidrocortisona

Dexametasona

Metilprednisolona

CORTICOIDES: potencia, equivalencias

Glucocorticoides potencia dosis mg

Cortisol 1 20

Prednisona 4 5

Prednisolona 4 5

M-prednisolona 5 4

Triamcinolona 5 4

Betametasona 25 0.75

Dexametasona 25 0.75

¿Cuántos mg de prednisona debo dar para tener el mismo efecto

Antiinflamatorio que con 100 mg de hidrocortisona?

25 mg