III AÑO DE MEDICINA

FARMACOLOGÍA

DR. IVAN CASTILLO

Papaver somniferum, adormidera o Amapola

Cultivada por los Sumerios 3400 AC

Paracelsos: OPIO (jugo)

Serturner: MORFINA

Alder Wright: Heroína

Sistema endógeno con representación anatómica y funcional

Funciones en:

◦ Nocicepción

◦ Comportamiento

◦ Apetito

◦ Stress y shock

ENCEFALINAS: Dos tipos: metionina-encefalina y leucina-

encefalina

Efectos Analgésicos

Encéfalo y Médula espinal, SNP, SNA, sistema

límbico, tracto gastrointestinal

Rol inhibidor y neuromodulador del SNC:

sensibilidad, dolor, euforia,

ENDORFINAS:

Beta-endorfina

Eje hipotálamo-hipófisis

Modulación de respuestas subjetivas al dolor

Liberados en situación de stress

Interactúan con receptores específicos y saturables del SNC

Nombre Inicial Nombre actual

Mu (μ) OP3

Kappa (κ) OP2

Sigma (σ)

Delta (δ) OP1

Epsilon (ε)

ORL1 OP4 (R. huerfano)

RECEPTORES MU

Respuestas analgésicas supraespinal

Depresión respiratoria

Miosis

Dependencia física

Euforia

Localización: área periacueductal, tálamo medio, área gris periventricular (zonas del dolor)

RECEPTORES MU

Activados por opioides endógenos, morfina y parcialmente por buprenorfina

Mu-1: alta afinidad; analgesia

Mu-2: baja afinidad; depresión respiratoria

RECEPTORES KAPPA:

Respuesta analgésica espinal, sedación, miosis, y ligera depresión respiratoria

Localización: capas profundas de la corteza, median respuestas del tálamo

RECEPTORES DELTA

Analgesia supraespinal y depresión respiratoria, activación del músculo liso, secreciones endo y exocrinas y actividad neuronal en el tubo digestivo

Localización predominan en TGI, pero también en el sistema límbico

RECEPTORES EPSILON

Activado selectivamente por benzomorfan y beta-endorfina

Rol?

RECEPTORES SIGMA

Disforia, alucinaciones, estimulación vasomotora y respiratoria

Sus efectos no son bloqueados totalmente por naloxona

Receptores opioides?

Receptor OP3

μ

Receotor OP1

δ

Receptor OP2

κ

Receptor ORL1 OP4

Opioides endógenos

Betaendorfina (+) Dinorfina A (+)

Encefalina

Betaendorfina Encefalinna Dinorfina A

Dinorfina A (++)

Betaendorfina (++)

Encefalina

Nociceptina FQ/orfanina

Sistema efector

Gi (modulación de AMPc)

Gi/o (apertura de canal de K+)

Go (cierre canal de Ca++)

Gi (modulación de AMPc)

Gi/o (apertura de canal de K+) Go (cierre canal

de Ca++)

Gi (modulación de AMPc)

Gi/o (apertura de canal de K+) Go (cierre canal

de Ca++)

Gi (modulación de AMPc)

Gi/o (apertura de canal de K+) Go (cierre canal

de Ca++)

Agonistas de uso clínico

Morfina (+++) Metadona (+++)

Morfina (+) Metadona (+)

Morfina (++) Metadona (?)

Antagonistas de uso clínico

Naloxona (---) Naltrexona (---)

Naloxona (--) Naltrexona (--)

Naloxona (--) Naltrexona (--)

Opiáceo: toda sustancia derivada del opio con o sin actividad similar a la morfina

Opioide: cualquier sustancia endógena o exógena capaz de interactuar con receptores opioides

Naturales

Semisintéticos

Sintéticos

NATURALES:

A) Fenantrénicos: estimulante del músculo liso y analgesia

Morfina

Tebaína

Codeína

B) Benzilisoquinolónicos: relajación del músculo liso, sin efecto analgésico

Papaverina

Noscapina

Narceína

SEMISINTÉTICOS:

Dionina

Heroína

Hidromorfona

Oximorfona

Metilhidromorfinona

Apomorfina

Dehidroxicodeinona

Oxicodona

SINTÉTICOS:

Meperidina

Tramadol

Metadona

Dextro-propoxifeno

Pentasozina

Nalbufina

Buprenorfina

Fentanilo

Alfentanilo

Sufentanilo

Agonistas Puros: ◦ se fija y estimulan a los receptores μ

◦ Morfina, heroína, fentanilo, metadona

Agonistas-antagonistas: ◦ Más de un receptor pero en receptores μ pueden ser

agonistas parciales o antagoistas ◦ Pentazocina

Agonistas parciales ◦ Afinidad por el receptor μ, pero una actividad intrínseca

menor

◦ Buprenorfina

Antagonistas puros ◦ Naloxona, Naltrexona

Absorción vía oral lenta, efectos menos intensos, pero más duraderos

Morfina: sc, ev, im

No hay acumulación en tejidos y a las 24 hrs casi no hay fármacos

Metabolización hepático por conjugación

Excreción vía renal

Comienzo de acción a los 30’

Duración 4 – 5 hrs

ANALGESIA

Selectiva

Todo tipo de dolor, intensidad y de cualquier localización

Afectan el sistema aferente conductor y el sistema eferente modulador

Modifican además el componente afectivo del dolor (“sufrimiento”)

ANALGESIA

Acción periférica (mu, kappa y delta)

Efecto local intraarticular, perineural, intrapleural

ACCIÓN PSICODISLÉPTICA Psicotrópico, modifica el carácter de la

sensación dolorosa

Disforia o euforia

Exalta la imaginación

Favorece la actividad onírica

Agitación psicomotora

HIPOTÁLAMO

Ligera hipotermia

Inhiben la liberación de hormona liberadora de gonadotrofinas y cortisol

PUPILA

Constricción pupilar

Receptores kappa del núcleo pretectal pupilar del III par

No se desarrolla tolerancia a este efecto

RESPIRACIÓN Clara y permanente depresión por acción

directa en el centro respiratorio

Es directamente proporcional a la dosis

Dura alrededor de 24 hrs

Mediado por receptores mu y kappa

Inhiben la respuesta del centro respiratorio al CO2

RESPIRACION

Inhibe centro pontinos y medulares (ritmicidad de la respiración)

2 – 3 respiraciones por minuto

Disminuye el efecto desagradable de la disnea

TOS

Inhibición del centro de la tos

Propiedad de todos los opioides

CENTRO DEL VÓMITO

Vómitos y estados nauseosos

Estimulación de la zona quimiorreceptora gatillo

Efecto inhibido por naloxona y neurolépticos

Efecto en el 40% de los pacientes (náuseas) y 16% vómitos

Aparato Cardiovascular

Pocos efectos en la presión arterial y ritmo cardiaco

Vasodilatación arteriolar y redistribución del flujo y disminución de los barorreceptores

No tiene efectos depresores en el miocardio

TRACTO GASTROINTESTINAL

Estomago: aumentan la secreción de HCL y retardan el vaciamiento gástrico

Intestino delgado: disminuyen las contracciones peristálticas propulsivas, aumenta el tono de la válvula ileocecal

Bilis: disminuye la secreción pancreática y biliar

Intestino grueso: disminución de la peristalsis y aumento del esfínter anal: CONSTIPACION

URETER Y VEJIGA

Incremento del tono y contracciones del uréter y el detrusor y del esfínter

Retención urinaria

PIEL

Rubicundez y prurito

Efectos μ δ κ σ

Analgesia supraespinal + - - -

Analgesia espinal posible + + ?

Euforia + ? - -

Disforia - ? + Posible

Sedación posible ? + -

Depresión respiratoria + + - -

Tolerancia + + + +

Anorexia posible ? + ?

Aumento de umbral convulsivo

+ + + +

Miosis + posible + -

Efectos μ δ κ σ

NEUROVEGETATIVOS

Taquicardia - - - +

Bradicardia + posible posible -

Hipotensión posible + + -

Hipomotilidad intestinal + posible - -

HORMONALES

Aumento de prolactina + posible - -

Aumento de GH posible + ? ?

Disminución de TTT + + ? ?

Dolor agudo intenso:

◦ Cólico Renal

◦ Infarto agudo al miocardio

◦ Traumatismos agudos

Dolor crónico

Indicaciones Fármacos Vía de administracióm

1er escalón Dolor leve o moderado

Paracetamol AINEs

Oral

2do escalón Dolor intenso Dolor leve o moderado no aliviado por fcos del 1er escalon

Opioides débiles: Codeina

Tramadol Dihidrocodeína

Dextropropoxifeno

Oral

3er escalón Dolor canceroso

Opioides potentes Morfina

Metadona Buprenorfina

Fentanilo

Oral Sublingual

Rectal Intravenosa

Transdérmica

4to escalón Intolerancia gástrica Estados confusionales Agonía

Morfina Subcutánea Espinal (epidural

e intratecal9

1. Antitusígenos: codeína, hidrocodona

2. Antidiarreicos: difenoxilato, loperamida

3. Delirio agravado por dolor

4. Anestesia

5. Terapias farmacológicas de desintoxicación

NALOXONA:

Farmacocinética ◦ Vías: IM, IV, ET, SC

◦ Metabolismo hepático y excreción urinaria

◦ V ½ 1 -3 hrs.

Farmacodinamia: ◦ Bloqueo de receptores μ κ

Indicaciones: ◦ Intoxicación

◦ Terapéutica psiquiátrica