Analgésicos: AINES, Opioides y no...
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Analgésicos:
AINES, Opioides
1
AINES
2
3
Antiinflamatorios no esteroideos
Inhibición de la
producción de
prostaglandinas al inhibir
COX (reversible) y PLA2
– No inhiben la LOX, no
inhiben formación de
leucotrienos
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COX
COX 1
Constitutiva
Riñon
Tubo gastrointesti
nal
Plaquetas : TXA2
COX 2
Inducible
Inflamación: macrofagos y
plaquetas
Endotelio vascular: prostaciclina
(antitrombótica)
COX 3
SNC
Efecto antipirético
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Antiinflamatorios no esteroideos
• La Aspirina acetila de forma
irreversible, covalente la COX 1 y 2
(> dosis para inhibir COX2)
– Hasta que se sintetizan
nuevamente (plaquetas)
– La COX 2 acetilada sintetiza el
ácido 15R
hidroxieicosatetraenoico que
puede ser metabolizado por 5-
LOX para generan 5-lipoxina A4
que tiene propiedades
antiinflamatorias
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Mecanismo de acción del paracetamol
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• Inhibe las dos COX 50%
• Actividad antiinflamatoria Pobre
• Antipirético COX 3
Paracetamol ó
Acetaminofén
Efectos farmacológicos
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Antipiréticos
• En estados febriles
Analgésicos
• Dolor de intensidad leve a moderada
Antitinflamatorios
• Excepción del paracetamol
• Enfermedades musculoesqueléticas
Antiplaquetario
• COX1 de plaquetas
• ASA: Evitan la formación de TXA2
Farmacología: Clasificación
AINES
No selectivos
Derivados del ácido salicílico
Derivados de las pirazolonas
Derivados del paraaminofenol
Derivados del ácido propiónico
Derivados del ácido acético
Derivados del ácido enólico (oxicams)
Derivados del ácido antranílico
Selectivos COX 2
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AINES no slectivos
AINES No selectivos
Derivados del ácido salicílico
Ácido acetilsalicilico (irreversible)
Acido salicilico (unión a COX reversible)
Sulfasalacina
Salicilato de metilo
Diflunisal
Salsalato
Olsalacina
Derivados de las pirazolonas
Metamizol o dipirona Propifenazona
Fenilbutazona
Oxifenbutazona
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AINES no selectivos
AINES No selectivos
Derivados del ácido propiónico
Ibuprofeno
Naproxeno
Fenoprofeno
Ketoprofeno
Flurbiprofeno
Oxaprocina
Derivados del ácido antranílico
Ácido mefenámico
Ácido meclofenámico
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AINES no selectivos
AINES: Derivados del ácido acético
Indolacéticos
Indometacina (Inhibidores
selectivos de COX-2)
Etodolaco (Inhibidores
selectivos de COX-2)
Pirrolacéticos
Tolmetina, ketorolaco, sulindaco
Fenilacéticos
Diclofenaco
Naftilacético
Nabumetona
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AINES no selectivos
AINES
Derivados del ácido enólico
Oxicams :
AINE con vida media larga que permite su administración una sola
vez en el día
Piroxicam Tenoxicam Meloxicam (inhibidor selectivo de la COX-2)
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AINES selectivos COX 2
AINES
No selectivos Selectivos COX 2
Mayor tolerabilidad digestiva
Meloxicam
Nimesulida
Etodolaco
Coxibs:
Celecoxib , Rofecoxib,
Etoricoxib , Valdecoxib
Lumiracoxib , Parecoxib
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Farmacocinética de AINES
Absorción rápida
Cmáx 2-3h
La mayoría son ácidos, Excepto namubetona
Ingestión de alimento retarda la absorción
y la biodisponibilidad sólo de sulindac, fenoprofeno
Inhibidores de la bomba de protones retrasan de manera variable la absorción pero no la reducen
Efecto de primer paso (Diclofenaco, namubetatona)
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Farmacocinética
Unión extensa a proteínas plasmáticas 95-99% (albúmina) - Interacciones
Distribución liquido sinovial
• 50% de las plasmática: piroxicam , ibuprofeno, naproxeno
• 100% Indometacina
• > Tolmetina
Celecoxib muy lipofílico, se acumula en el tejido adiposo, se transporta a SNC
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Farmacocinética
• T1/2
– Ibuprofeno, diclofenaco, paracetamol: 1-4h
– Piroxicam: 50 h – 75 h (ancianos)
– Coxibs:
• Celecoxib 6-12 h
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Farmacocinética
• Metabolitos activos: benbufeno, namubetona, ácido meclofenámico, sulindaco
• Casi todos presentan algún grado de circulación enterohepática
Metabolismo hepático
• En insuficiencia renal : derivados del ácido propiónico naproxeno y ketoprofeno, los metabolitos pueden hidrolizarse para formar el metabolito activo , prolongando su eliminación
Excreción renal
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Indicaciones terapéuticas
Fiebre: todos
Dolor : todos
• Leve - moderado
Antiinflamatorios: excepto paracetamol
• Procesos reumáticos
• Espondilitis anquilosante, gota, artritis reumatoidea
Profilaxis tromboembólica: ASA
Enfermedad inflamatoria intestinal: Sulfasalicina
Queratolítico: Derivados del ácido salicíclico
Cierre del conducto arterioso
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AINEs y embarazo
• Cierre del Ductus arterioso
– Su permeabilidad depende de las
prostaglandinas
• Prolongan la gestación
– PPGE y PGF inician el borramiento del cuello
del útero
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Derivados del ácido salicílico
21
Derivados del ácido salicílico
Fármaco Abs Depuración
Derivados del ácido
salicílico
Estómago e intestino
delgado por difusión pasiva
Depende de pH
Piel
Renal, depende del
pH
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Indicaciones terapéuticas
Efectos Indicaciones terapéuticas
Antiagregante plaquetaria,
analgésica, antipirética,
antiinflamatoria (dependiente de
dosis)
Fiebre
Dolor
Síndromes articulares
Antiagregante plaquetario
Enfermedad inflamatoria intestinal
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>niños Altas dosis
140mg/kg
200mg/kg en 2-6 años
>4 gr día o menos en
ptes con factores de
riesgo
Necrosis
centrolobulillar
Derivados del paraaminofenol: paracetamol
Derivados del paraaminofenol: paracetamol
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Efectos Indicaciones terapéuticas RAM
Analgésico
Antipirético
No antiinflamatorio
Fiebre
Dolor
Alergias
Hepatotoxicidad
Derivados de las pirazolonas
• Metamizol o dipirona
• Propifenazona
• Fenilbutazona
• Oxifenbutazona
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Antipiréticos y antiinflamatorios
2 gr IV cada 8 H NOOO
1 gr IV cada 6 horas
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Fármaco Abs Metabolismo
Dipirona Bien por vía oral Metabolitos activos
(4-metilamino, 4-
aminoantipirina)
RAM
Agranulocitosis
Anemia aplásica (> dosis)
Náuseas, vómito, irritación gástrica, xerostomía, hipotensión, reacciones de hipersensibilidad y reacciones anafilácticas
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La urticaria, angioedema y anafilaxia inducida por
AINES son un tipo de reacción de hipersensibilidad que
se presenta más frecuentemente con pirazolonas que
con otros AINES
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Reacciones adversas de AINES
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Gastropatía por
AINEs
(-) PGI2, PGE2
Aumento vía LOX
(-) COX2 riesgo
3 veces menor
Paciente de mayor riesgo :
• Ancianos
• Falla cardíaca
• Hipertensión
• Enfermedad renal crónica
• Artritis reumatoide
• EPOC
• Infarto de miocardio previo
• Enfermedad cerebrovascular o enfermedad
vascular periférica
Los eventos cardiovasculares pueden
ocurrir dentro de una semana de inicio
del tratamiento analgésico
Reacciones adversas de AINES
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Gastropatía por
AINEs
(-) PGI2, PGE2
Aumento vía LOX
(-) COX2 riesgo
3 veces menor
Gastropatía por AINES
Reacciones adversas: Nefrotoxicidad
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Gastropatía por
AINEs
(-) PGI2, PGE2
Aumento vía LOX
(-) COX2 riesgo
3 veces menor
Hepatotoxicidad
Reacciones adversas: Hipersensibilidad
Rinorrea
Rubor
Edema angioneurótico
Urticaria
Asma
Edema laríngeo
Choque
Asma
NINGÚN AINE si antecedente
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Opioides
35
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Morfeo
• Opio
– 1803 aislada morfina
– Después 20 componentes diferentes • Papaverina,
codeina, tebaína
• Opiáceos
– Alcaloides
• Opioide
– Sustancias endógenas o sintéticas
• Actualmente indistinto
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Fisiología
Sistema opioide endógeno
Péptidos endógenos Receptores opioides
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Precursores opioides
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Mecanismo de acción
Receptores
Receptores
µ: MOR
µ1, µ2, µ3
Abre canales de potasio
Principal diana
Delta: DOR
Delta 1, Delta 2
Abre canales de potasio
Kappa: KOR
Kappa 1, 2, 3
Cierra los canales de calcio
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OP1,2,3 según la Union Interacional de farmacología según el
orden de clonación)
SNC, ganglios de la raiz dorsales, estructuras suoraespinales
Efecto de los opioides sobre la neurotransmisión
– Asta Posterior de la médula espinal donde inhiben la transmisión del estímulo doloroso
– Los opioides reducen la liberación de neurotransmisores como la sustancia P y la sensibilización a su acción
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Actividad de los opioides sobre los receptores
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Clasificación fármacos opioides
Cla
sifi
cació
n
Agonistas puros Morfina, metadona, fentanilo, codeína,
dihridocodeína, oxicodona
Agonistas parciales Buprenorfina
Agonistas/antagonistas Nalorfina, pentazocina,
nalbufina
Opioides atípicos Tramadol
Antagonistas Naloxona, naltrexona
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Farmacocinética
Vía oral
• Pacientes ambulatorios
Biodisponibilidad variable
• Morfina 25% VO por efecto de primer paso hepático
• Codeína, metadona 60%
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Formas farmacéuticas
Caramelos de fentanilo: Absorción en mucosa oral (chupado), Efectos analgésicos en 15 min
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Formas farmacéuticas
• Vía transdérmica: parches trasdermicos de liberación sostenida
– Fentanilo, Buprenorfina (derivado de la tebaína)
– Los niveles plasmáticos se mantienen estables al menos por 48h
– Efecto analgésico inicia en 12-16 h
– Una vez retirado el parche concentraciones plasmáticas hasta incluso 24 h
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Formas farmacéuticas
• Sublingual
– Buprenorfina
– Efectos rápidos al eludir el primer paso hepático
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Vías de administración
Vías parenterales
• Analgesia rápida
• Subcutánea
• Intramuscular
• Intravenosa
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Vías de administración
– Epidural o intratecal
• Dolor posquirurgico, dolor
crónico
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Sistemas portátiles de liberación
constante
Distribución
• Morfina
• UPP <35% Poco liposoluble
• Codeína
• Heroína
• Metadona
• Buprenorfina
• Fentanilo
Más lipofílicos >UPP
• Heroína
• Fentanilo
• Codeína
• Escaso morfina
Paso BHE máximo
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Farmacocinética
Metabolismo hepático
Morfina: conjugación con ácido glucurónico
Morfina 3 glucuronido y morfina 6
glucurónido (2x mas potente que morfina)
Codeína
10% morfina CYP2D6
Heroína
Metabolito activo 6-monoacetilmorfina
6- monoacetilmorfina se hidroliza a morfina
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Farmacocinética
Excreción
• Renal
• Morfina: completa en 24h en forma de M3G y pequeña proporción en heces
• Codeína y heroína se eliminan como morfina
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Reduzca la dosis inicial en 50% si el paciente es >60 años, hipotenso, desnutrido,
trauma mayor, insuficiencia renal crónica o patología crónica
Acciones farmacológicas
• Analgesia: MOR, KOR, DOR
• Euforia
• Somnolencia
• Depresión respiratoria
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> Si se consumen sin dolor
Acciones farmacológicas: efectos respiratorios D
epre
sión r
esp
irato
ria
Central
Reducción de la sensibilidad de los centros respiratorios al
CO2
A dosis analgésicas
Procesos patológicos que afecten la función respiratoria
Otros depresores del sistema nervioso central
Mayor riesgo fármacos muy liposolubles
Disminuye la ansiedad en disnea
Antitusivo (dextrometorfano, codeína): centro tusígeno en
el bulbo raquídeo
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Factores que incrementan la susceptibilidad a depresión
respiratoria por opioides
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Efectos gastrointestinales
Activación directa de receptores en el sistema GI
• Reducen la motilidad
• Retardan el vaciamiento gástrico
• Loperamida
• Contracción del esfínter de oddi
Activación de receptores MOR en el área postrema
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RAM
Miosis
Convulsiones (dosis altas)
• Inhibición de las interneuronas inhibidoras
• Sindrome de abstinencia
Mioclonías
Alucinaciones
Boca seca
Aumento tono ureteral
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RAM
Tolerancia
Dependencia
• Los opioides promueven la liberación de dopamina , Activación de circuitos de recompensa
Rigidez
• Dosis altas fentanilo
Estreñimiento
Náuseas, vómito
60
RAM
• Vasodilatación, hipotensión Dosis altas o
pacientes susceptibles
• H1: vasodilatación (prurito) Estimulan la liberación de
histamina
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Tramadol
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Análogo de la codeína
• Agonista de receptores MOR, KOR, DOR menor 10 veces
Inhibe recaptación de serotonina y noradrenalina
En dolores moderados, en severos menos efectivos que otros opioides
Menos frecuente depresión respiratoria y dependencia, mas frecuente convulsiones, síntomas serotoninérgicos
Toxíndrome opioide: Miosis (no tramadol), Bradicardia, hipotensión, Depresión respiratoria, Alteración del
estado de conciencia, Disminución de motilidad intestinal
– Neonatos a 5 años 0.1 mg/kg, repetir c/ 2-3 min según respuesta.
– >5 años o >20 kg: 0,4-2 mg dosis y repetir c/ 2-3 min.
– Infusión contínua que es 2/3 de la dosis.
– Pacientes con dependencia a opioides la dosis debe ser menor (iniciar con dosis de 0,1 mg).
Naloxona
Antagonista opioide MOR
Vida media corta
Baja biodisponibilidad oral,
uso IV
Naltrexona
• Antagonista opioide mas eficaz por vía oral
• Duración de acción 24 h
• Tratamiento adicción
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66
Muchas gracias…