Corticoides - Uricosuricos 2008
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Actualizaciones en
corticoterapia
Rubén F. Iannantuono
Médico Especialista en Farmacología.
Ex Subdirector de la Carrera de Médico Especialista en Farmacología.
1ra. Cátedra de Farmacología. Fac. de Medicina. UBA
Vicepresidente Comité Independiente de Etica para Ensayos en Farmacología Clínica (FEFyM).
Actualizaciones en
corticoterapia• Origen y características• Farmacocinética• Mecanismo de acción• Acciones y efectos farmacológicos• Potencia y duración de acción• Efectos adversos• Precauciones y contraindicaciones• Interacciones medicamentosas• Usos
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Esteroidogénesis adrenal, mostrando los productos principales (mayúsculas) de cada capa de la corteza y las trofinas que controlan su secreción. Las enzimas de síntesis desmolasas e hidroxilasas son complejos multienzimáticos de citocromos P450 o CYP (CYP scc, desmolasa de la cadena lateral del colesterol; CYP aldo complejo, multienzimático de síntesis de aldosterona; CYP número, C del esteroide donde tiene lugar la hidroxilación). Red/Isom, es el complejo 3 reductasa-5 isomerasa y 11 DH, es la 11 deshidrogenasa.
C o leste ro lC YP scc
C YP 21 C YP 21 C YP 21
C YP aldo
C YP aldo
C YP aldo
C YP 11 C YP 11
11 D H
R ED / ISOM R ED / ISOM R ED / ISOM R ED / ISOM
C YP 17 desm olasa
C YP 17 desm olasa
C YP 17
C YP 17
C YP scc
Angiotensina II
AC TH
AC TH
Angiotensina II
CA PA FASC IC ULAR Y RETICULA R
CA PA GLO MER ULAR
P regne no lona
P roges te rona
D es ox ico rtic oste rona(D O C )
C ortic oste rona
18 H O C o rticos te rona
A LD O S T E R O N A
P regne no lona
P roges te rona
D O C
C ortic oste rona
17 H O P regneno lon a
17 H O P rogeste rona
11 D esox ico rtso l
C O RT IS O L
C ortis ona
D E H ID R O E P IA N D R O S T E R O N A(D H E A )
A N D R O S TE N O D IO N A
vía 4vía 5
CorticosteroidesCorticosteroidesActualizaciones en corticoterapia
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Glucocorticoides naturales
O
C O
CHOH2
OH
O
Cortisona
HO
C O
CHOH2
OH
O
1 9
8
7
18
19
21
20
6
5
4
3
2
16
17
1514
13
12
11
10
Cortisol o Hidrocortisona
A B
C D
Actualizaciones en corticoterapia
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
a) Deshidrogenación entre los C1 y C2: se obtienen los D1 derivados,
prednisolona y prednisona, de la hidrocortisona y cortisona
respectivamente.
b) Metilación en el C6 o en el C16 de los anteriores: se obtienen,
metilprednisolona y meprednisona (metilprednisona) respectivamente.
c) Halogenación simple en el C9 de los metilados, (1) con flúor:
dexametasona y betametasona; (2) con cloro: beclometasona; (3) o de
los no metilados con flúor: triamcinolona.
Actualizaciones en corticoterapia
CorticosteroidesCorticosteroides
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
d) Halogenación doble en el C9 más el C6 o el C21: (1) con flúor:
fluocinolona, diflorasona, flumetasona; (2) con flúor y cloro: clobetasol,
halcinonida.
e) Halogenación triple: se obtiene fluticasona.
f) Agregado de heterociclos: se obtienen cortivazol, budesonida y
deflazacort.
Actualizaciones en corticoterapia
CorticosteroidesCorticosteroides
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
O
C O
CH O H2
CH 3
O H
OM et ilprednisona
HO
C O
CH O H2
F
O H
O H
O
T r iamcinolona
HO
C O
CH O H2
O H
O
Prednisolona
HO
F
C O
CH O H2
CH o F3
CH 3
R
O H
O
O
N
N1 9
21
6
5
4
3
32
2
16 16
17 1711
Pr incipales modifi caciones químicaspresent es en los der ivados sint ét icos
F o C l
S R
o
si tios de es ter ific ación
1 d eriv ad os
Si e l á to m oes O los
c o m p ue sto sse lla m a n
a c e tonid a s
N o O
AD
C O
CH C l2
O H
OClobetasol
HO
F
CH 3
F
HO
C O
CH O H2
F
CH 3
O H
O
Difl orasona
F
HO
C O
CH C l2
O
CH 3
CH 3
H alcinonida
O
O
HO
C O
CH O H2
O
CH 3
Budesonida
O
OHO
C O
CH O2
O
CH 3
CH 3
Defl azacor t
O
O
N
HO
C O
S
CH F2
F
F
CH 3
O H
O
Flut icasona
HO
C O
CH O H2
F
CH 3
O H
O
Dexamet asonaBetamet asona
(metilo 16 )
(metilo 16 )
HO
C O
CH O H2
Cl
CH 3
O H
O
Beclomet asona
Cor t ivazol
C O
CH O2CH 3
CH 3
CH 3
O H
OH
O
N
N
Actualizaciones en corticoterapia
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Drogas liposolubles
Para la aplicación por otras vías se han desarrollado ésteres
(diacetato y dipropionato) que aumentan o disminuyen dicha
propiedad, para los preparados de depósito,
valerato para la aplicación tópica dérmica,
fosfato y succinato para la aplicación IV.
Actualizaciones en corticoterapia
CorticosteroidesCorticosteroides
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Farmacocinética
10 0
10
30 6
horas
Con
cent
raci
ón r
elat
iva
(%)
1
Hidrocortisona(1,5 hs)
PrednisolonaMetilprednisona
(2,2 hs)
DexametasonaBeclometasona
Fluticasona(3 hs)
BetametasonaTriamcinolona
(5 hs)
Desacetildeflazacort(1,9 hs)
Budesonida(2,5 hs)
Actualizaciones en corticoterapia
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Los glucocorticoides utilizados para efectos sistémicos, tienen suficiente
biodisponibilidad como para ser efectivos por vía oral.
Su volumen de distribución es de 0,8-1,2 L/kg. El del deflazacort es un
poco mayor.
Se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas (más del 80% a una
globulina ligadora de corticosteroides (alta afinidad, baja capacidad) o a
albúmina (baja afinidad, alta capacidad); cuando los niveles de droga
son bajos, predomina la unión a la globulina específica. El deflazacort se
diferencia por su menor fracción unida a proteínas (40%).
Corticoides: Farmacocinética
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Se eliminan por biotransformación hepática (reducción de las cetonas
en C3 y C20), dando hidroderivados inactivos; excepto las acetonidas
y el deflazacort.
Los glucocorticoides naturales también son reducidos en 4 dando los
hexahidroderivados, cortol y cortolona.
Algunos glucocorticoides son prodrogas que rápidamente se
transforman en el metabolito activo por desesterificación o reducción
de la cetona del C11.
La excreción urinaria de glucocorticoides sin metabolizar es mínima
(ellos o sus metabolitos se conjugan con ácido glucurónico o sulfato
para dar compuestos de fácil excreción e inactivos).
Corticoides: Farmacocinética
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Entre un 25 y 60% de la dosis del glucocorticoide inhalado alcanza el
tracto respiratorio; el resto, al ser deglutido, presenta un importante
efecto de primer paso hepático que determina una baja biodisponibilidad
y menores efectos sistémicos.
La beclometasona es metabolizada ampliamente por esterasas
pulmonares y a nivel hepático: sólo un 10 al 15% se elimina por orina.
Lo mismo ocurre con la budesonida que es metabolizada principalmente
a nivel hepático y sólo un 30% de la fluticasona inhalada alcanza la
circulación sistémica.
Corticoides: Farmacocinética
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Las formas de aplicación cutánea tienen escasa absorción, sin embargo
persisten en la piel porque conforman depósitos.
La absorción aumenta en grado variable dependiendo del tipo de
pacientes, de la cronicidad en la aplicación, del tamaño del área, del
estado de la piel y por el uso de vendajes oclusivos.
El corticoide aplicado en estos casos puede ser suficiente como para
alterar el eje HPA y determinar insuficiencia adrenal.
Corticoides: Farmacocinética
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Prodrogas glucocorticoideas y
sus metabolitos activosprodroga metabolito activo
Prednisona Prednisolona
Meprednisona Metilprednisolona
Deflazacort Deflazacort 21-OH(desacetildeflazacort)
Actualizaciones en corticoterapia
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
El mecanismo de acción principal de los glucocorticoides es genómico,
similar al de otras hormonas esteroides.
El receptor para glucocorticoides (GR) es una proteína de activación
transcripcional perteneciente a la superfamilia de receptores para
hormonas esteroides, tiroideas, vitamina D y ácido retinoico, cuya
estructura monomérica consta de siete sectores y que se dimeriza
para actuar.
Corticoides: mecanismos de acción
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
unión al GRE(inducción de proteínas de
activación o represión)
unión y secuestro de prot eínasintensifi cadoras de la transcr ipción como AP- 1 y CREB(represión)
RN A pol I I
Complej otranscr ipcional:
T FBs, SRC- 1, pCI P
Lipo cortinaI B
Enzim asgluconeogenéticas
m RNA
No exp resión de:M etalopro teinas as(colagenasa)COX-2
O LI GOMERO 9S(alta afi nidad por GC)
MO N O MERO LI BREDE O T RO CO MPLEJ O
hsp90
hsp70p23
inmunofi linas
GR
Molibdato
REC EPTO R C HAPERO NIZADO
HO MODI MERO 4S(alta afi nidad por DN A)
HO MODI MERO sin GC(activo, relevancia fi siológica dudosa)
REC EPTO R LIBRE SE TRANSLO C A AL NUC LEO
REC EPTO R DESNATURALIZA DO
MO N O MERO DESPLEGA DO(pierde par te de su conf ormación terciaria
deja de ser afi n por el GC y se separaalta afi nidad por la hsp)
AP- 1
C HAPERO NIZAC IO N Y RETO RNO AL C ITO SO L(pr oceso con gasto de AT P)
FO LDO SO MA
Corticoides: mecanismos de acción
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
La hidrocortisona tiene una afinidad 10 veces mayor para MR que para
GR. Sin embargo, su potencia es mayor para los efectos
glucocorticoides por lo siguiente:
La isoenzima de tipo II 11- deshidrogenasa existe en el túbulo renal y
cataliza la reacción en el sentido de la deshidrogenación; por
consiguiente en el túbulo renal, la hidrocortisona es rápidamente
transformada en cortisona, que carece de afinidad por MR.
La isoenzimas tipo I tiene alta actividad en corteza suprarrenal e
hígado, cataliza la reacción en ambas direcciones e interviene en la
biotransformación de los glucocorticoides (por ejemplo, activa la
prodroga prednisona a su metabolito activo prednisolona).
Corticoides: mecanismos de acción
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
La interacción GR - CREB explica un fenómeno positivo de los
glucocorticoides en los pacientes asmáticos tratados con agonistas 2-
adrenérgicos. Los niveles de CREB se incrementan cuando los
asmáticos se tratan con dosis altas de agonistas 2 inhalatorios
generando down-regulation homóloga de adrenoceptores 2 y menor
respuesta a estos broncodilatadores. Los glucocorticoides inhalatorios
previenen tal down-regulation asegurando la continuidad de la
respuesta al agonista 2.
Corticoides: mecanismos de acción
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
El resultado inhibitorio de los glucocorticoides no sólo se evidencia por
represión génica; parte de las proteínas inducidas son inhibitorias y
explican el principal mecanismo antiinflamatorio e inmunosupresor, la
síntesis del IB inhibe al NF-B, que es mensajero de las citokinas
inflamatorias. La producción de algunos autacoides y tal vez, la
inhibición de la degranulación mastocitaria depende de la lipocortina.
La lipocortina inhibe la FLA2 y ello evita la liberación de AA y la
formación de PAF.
Corticoides: mecanismos de acción
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Existen evidencias de efectos no genómicos de los esteroides:
El complejo receptor GABAA tiene un sitio de reconocimiento de
esteroides donde la progesterona potencia el efecto del GABA.
El binding de dexametasona a membranas de hepatocito y algunos
efectos de esta droga pueden evidenciarse antes de que sea
detectable un aumento en los niveles de mRNA.
Sin embargo, hasta el momento no se han identificado receptores
de membrana para glucocorticoides.
Este mecanismo explicaría los efectos sobre el SNC y la
recaptación extraneuronal.
Corticoides: mecanismos de acción
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
•Tienen una mayor potencia glucocorticoide.
•Carecen de efectos mineralocorticoides.
•Presentan una mayor t½ de eliminación.
Actualizaciones en corticoterapia
CorticosteroidesCorticosteroidesSintéticos
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Actualizaciones en corticoterapia
Antiinflamatorios
Antialérgicos
Inmunosupresores e inmunomoduladores
Endócrinos
Metabólicos
Hematológicos
Sobre el sistema nervioso autónomo
Sobre el sistema nervioso central
Cardiovasculares
Gastrointestinales
Acciones y efectos
farmacológicos
CorticosteroidesCorticosteroides
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Inhibición de la producción de citokinas.
Los glucocorticoides inhiben la producción y secreción de distintas
citokinas y quimiokinas proinflamatorias (fundamentalmente IL-1, IL-2,
IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-a, IFN-g y GM-CSF) por interferencia
directa sobre las cascadas y los mecanismos genómicos que
determinan su producción.
Corticoides: efectos antiinflamatorios
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Inhibición de la acumulación de células
macrofágicas y de neutrófilos en los sitios de
inflamación.
Además de la inhibición de las citokinas; los glucocorticoides
reprimen la expresión de las moléculas de adhesión por parte del
endotelio y la síntesis del activador de plasminógeno por los
neutrófilos, que convierte al plasminógeno en plasmina (fibrinolisina),
elementos que facilitan la migración de los leucocitos a los focos
flogógenos.
Corticoides: efectos antiinflamatorios
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Inhibición de la liberación de autacoides y de
enzimas lisosomales en las reacciones de
fase aguda.
Los glucocorticoides son importantes represores de las enzimas de
producción de autacoides como el PAF (acilhidrolasas) , NO (iNOS)
y PG (COX-2).
También impiden la estimulación de la producción de proteínas de
fase aguda y metaloproteinasas por las citokinas. Los corticoides
inhiben la FLA2 y la liberación de AA, paso limitante de la síntesis de
eicosanoides y atenúan la producción de RLO durante el estallido
respiratorio.
Corticoides: efectos antiinflamatorios
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Interfieren con muchos más mecanismos de la inflamación que los
AINE y no aumentan la síntesis de LT. En los modelos de dolor no
inflamatorio, los glucocorticoides no son analgésicos. En el dolor
debido a inflamación, producen analgesia como efecto secundario
de la disminución de la inflamación. Al inhibir la producción de IL-1,
TNF-a y otros piretógenos endógenos, los glucocorticoides
conducirán a una disminución de la temperatura en los cuadros
febriles que se asocian a muchas reacciones inflamatorias
(infecciosas o no) o alérgicas.
Corticoides: efectos antiinflamatorios
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Inhibición de la respuesta de los mastocitos a
la IgE.
Por acción corticoide se interrumpe la degranulación y liberación de
histamina y la transformación posterior de los gránulos remanentes en
cuerpos lipoideos. Esto puede deberse a una acción mediada por
estímulos -adrenérgicos (los glucocorticoides inhiben la recaptación
extraneuronal de catecolaminas) o a una acción directa sobre la
señalización mastocitaria (efecto estabilizante membranar).
Corticoides: efecto antialérgico
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Supresión de la citotoxicidad espontánea, la
mediada por células T y las reacciones de
hipersensibilidad retardada.
Los corticoides frenan la expansión clonal linfocitaria por
la inhibición de la secreción de citokinas.
Corticoides: efecto antialérgico
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
• Leve disminución de los niveles de
inmunoglobulinas, sin decremento de la producción de
anticuerpos específicos.
• Disminución del clearance de las células
recubiertas por anticuerpos (efectuado por las
células reticuloendoteliales).
• Aumento de los neutrófilos circulantes.
Corticoides: efecto antialérgico
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Son las únicas drogas antialérgicas eficaces en todas las etapas
y en todo tipo de reacción alérgica.
Su efecto no es inmediato, por lo que en reacciones alérgicas
agudas que pongan en peligro la vida del paciente (por ejemplo,
shock anafiláctico, edema de glotis) debería comenzarse el
tratamiento con adrenalina.
En el asma bronquial, resultan fármacos muy eficaces por su efecto
antiinflamatorio y antialérgico, impidiendo la acción de los LT y
actuando en forma sinérgica con agonistas -adrenérgicos
Corticoides: efecto antialérgico
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Los glucocorticoides serían más
inmunoreguladores que supresores:
No suprimen la secreción de las citokinas IL-4, M-CSF y TGF-;
activan la expresión de receptores para casi todas las citokinas (en
especial la gp130 subunidad común en varios receptores para estas
sustancias) y optimizan el curso temporal de la respuesta de los
linfocitos T al estímulo de la IL-2.
Corticoides: efecto inmunosupresor
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Los corticoides sobre el curso temporal de la respuesta inmune y la expresión de receptores para las citokinas:
La IL-1 y otras citokinas afectan directamente al hipotálamo
estimulando la secreción de CRH;
Los linfocitos tienen su propia 11- deshidrogenasa inducida por
citokinas a fin de activar o desactivar el cortisol según demanda y
son capaces de segregar péptidos símil ACTH.
Corticoides: efecto inmunoregulador
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Efecto sustitutivo:
• Cuando falla la producción de cortisol por la corteza adrenal, los
glucocorticoides exógenos son efectivos para reemplazarlo.
• La hidrocortisona es el glucocorticoide ideal para la terapia
sustitutiva por ser el naturalmente producido por el organismo.
Corticoides: efecto endócrino
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Efectos neuroendócrinos:Los glucocorticoides inhiben tanto la secreción de la hormona
liberadora de corticotrofina (CRH) a nivel hipotalámico y de la de
ACTH a nivel hipofisario.
Se suma la represión de la expresión del gen de proopiomelanocortina
(POMC).
Si la inhibición se prolonga en el tiempo (más de 10 días) por
administración exógena del fármaco glucocorticoide, el ritmo
circadiano se altera y se atrofia la corteza adrenal. Al suspender la
administración, la corteza adrenal atrofiada no se encuentra en
condiciones de responder al aumento de ACTH sérica, produciéndose
una insuficiencia adrenal secundaria (síndrome de supresión).
Corticoides: efecto endócrino
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
La producción del sindrome de supresión es tiempo
dependiente:
• Dosis muy alta de corticoides, únicas o por uno, dos o tres días,
como las que se usan en el tratamiento del rechazo agudo o en
los tratamientos de algunos tumores, no van seguidas de
síndrome de supresión.
• Tratamientos de más de 10 días, aun con dosis bajas, van
seguidas de síndrome de supresión si el tratamiento se
suspende bruscamente.
• La supresión de un tratamiento de glucocorticoides debe ser
tanto más lenta cuanto mayor fue su duración.
Corticoides: efecto endócrino
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Estimulación de la gluconeogénesis a partir de aminoácidos y de la
inhibición de la utilización periférica de la glucosa: catabolismo
proteico.
La combinación del aumento de pasaje de la glucosa desde el
hepatocito a la sangre con la disminución de la utilización periférica de
la glucosa, llevan a una disminución de tolerancia a la glucosa y
tendencia a la hiperglucemia.
Metabolismo de proteínas, de glúcidos y del calcio:
Corticoides: efecto metabólico
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo de glúcidos y proteínas.
Glucosa
PROTEOLISIS
Aminoácidos
GLUCONEOGENESIS
+
+
Acciones delos glucocorticoides
Corticoides: efecto metabólico
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Efecto hipocalcemiante, debido en parte a la disminución de la
absorción intestinal y de la reabsorción renal de calcio.
Osteoporosis (suma de lo anterior y de una probable acción a nivel de
IL-6, TGF- y en menor medida TNF- e IL-1 que intervienen en el
turn-over óseo).
Corticoides: efecto metabólico
Metabolismo de proteínas, de glúcidos y del calcio:
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
El catabolismo de las proteínas explica la contraindicación de los
glucocorticoides en patologías musculares como la miastenia gravis o
en la osteoporosis.
Corticoides: efecto metabólico
Metabolismo de proteínas, de glúcidos y del calcio:
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Metabolismo de lípidos
Los glucocorticoides facilitan el efecto lipolítico de las catecolaminas,
con el consiguiente aumento de los ácidos grasos libres en plasma.
Tratamientos prolongados: adelgazamiento marcado en los
miembros y acumulación de tejido adiposo en la espalda, abdomen,
cara y zona supraclavicular.
Corticoides: efecto metabólico
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Metabolismo hidroelectrolítico
Efecto excretor de K+ y ahorrador de Na+, similar al de la aldosterona.
La hipokalemia resultante, aumenta la eliminación de H+, por ello las
dosis elevadas de glucocorticoides pueden desencadenar alcalosis
hipokalémica.
Corticoides: efecto metabólico
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Los glucocorticoides causan modificaciones características en el hemograma:
Hiperglobulia en tratamientos prolongados.
Neutrofilia que puede observarse con una sola dosis por aumento de la
liberación desde la médula ósea y disminución de su salida a la periferia.
Eosinopenia a nivel periférico, conservándose normales y aun
aumentados en la médula ósea.
Linfopenia por redistribución de los linfocitos que afecta más a los T que a
los B lo que contribuye al efecto inmunosupresor por acumulación de las
células inmunocompetentes en zonas de depósito inmunes y no en las de
inflamación activa en personas normales. En cambio, tienen un importante
efecto linfolítico sobre tumores de origen linfático, lo que justifica su uso
como antineoplásicos.
Corticoides: efecto hematológico
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Efectos hematológicos de los glucocorticoides
30
3
60
6
7
5
4
2
1
PM N E osinófi los Linf ocit os
0
0
Leuc
ocit
os (
mile
s/L)
Hem
atoc
rito
(%
)
BasalCon Glucocor t icoides
Actualizaciones en corticoterapia
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Algunos glucocorticoides (por ejemplo, hidrocortisona), pero no
todos, pueden inhibir la captación extraneuronal de catecolaminas
produciendo supersensibilidad postsináptica. Este fenómeno tiene
las características de un efecto no genómico.
Los glucocorticoides por un efecto genómico producen up-regulation
de adrenoceptores 2 en los efectores periféricos.
El aumento de densidad de receptores 2, junto con los efectos
antiinflamatorio y antialérgico, explican la eficacia terapéutica de los
glucocorticoides en el asma bronquial y la potenciación de los
efectos de los agonistas 2.
Corticoides: efecto sobre el sistema nervioso autónomo
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Generalmente, pueden considerarse como estimulantes, pudiendo
producir excitación, cuadros confusionales y alucinaciones (psicosis
corticoidea); pero hay pacientes en los que se puede producir un
cuadro depresivo. No se conoce el mecanismo involucrado, se piensa
en una acción extragenómica.
Corticoides: efecto sobre el sistema nervioso central
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Efecto del tratamiento crónico conglucocorticoides sobre la respuesta al estrés
0
15 0
30 0
Sec
reci
ón d
e co
rtis
ol (
mg/
día) Basal
S t ress
Control T ratamiento
Actualizaciones en corticoterapia
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
La administración prolongada de corticoides produce hipertensión
arterial que se explica por la retención de agua y Na+ (efectos
mineralocorticoides) sumado a la inhibición de la recaptación de las
catecolaminas. Además los glucocorticoides estimulan la
producción hepática de angiotensinógeno.
Corticoides: efectos cardiovasculares
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Asociado a AINEs, el riesgo de complicaciones digestivas serias
(sangrado, perforación, hospitalización o muerte) se duplica respecto al
riesgo debido a AINE solos. Estos pacientes, principalmente si están
incluidos dentro del subgrupo de alto riesgo de sangrado (por ejemplo,
por hemorragia digestiva previa), deben recibir profilaxis antiulcerosa con
misoprostol, agentes anti-H2 u omeprazol.
Corticoides: efectos gástricos
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Diferencia de acción entre los distintos
glucocorticoides
Todos los corticoides provocan el mismo efecto, sin embargo
cada compuesto tiene diferente potencia gluco y
mineralocorticoide, latencia y duración de acción.
Corticoides: diferencia entre preparados
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Diferencia de acción entre los distintos
corticoides
De acuerdo a la duración de acción se los clasifica como:
De acción corta (entre 6 y 12 horas): hidrocortisona.
De acción intermedia (entre 12 y 36 horas): prednisolona,
meprednisona, triamcinolona y deflazacort.
De acción prolongada (entre 36 y 72 horas): dexametasona y
betametasona.
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Corticoides: diferencia entre preparados
compuesto potencia glucocorticoide
potencia mineralocorticoide
dosis equivalente (mg)
Cortisona 0,8 0,8 25
Hidrocortisona 1 1 20
Deflazacort 3,3 0 6
Prednisolona 4 0,8 5
Meprednisona 5 0,5 4
Triamcinolona 5 0 4
Dexametasona 30 0 0,75
Betametasona 35 0 0,60
Características de algunos glucocorticoides de uso sistémico Corticoides: diferencia entre preparados
Usos endócrinos:La hidrocortisona por ser el esteroide natural se utiliza como
terapia de reemplazo en la insuficiencia adrenal (20 a 30
mg/día aplicados las 2/3 partes por la mañana y el resto entre
las 16 y 17 hs para respetar la producción de la glándula y el
ritmo circadiano). En casos de estrés puede incrementarse
hasta los 300 mg/día.
En la hiperplasia adrenal congénita (déficit de la
esteroidogénesis: menor síntesis de cortisol y mayor de
andrógenos), se usa la meprednisona a dosis de 4 mg/día o
menos administrada a las 23 hs con el objeto de suprimir la
secreción androgénica matinal. En la poliquistosis ovárica
se persigue el mismo fin.
Corticoides: Indicaciones
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Usos no endócrinos:
• Procesos reumáticos y colagenopatías.
• Ataque agudo de gota.
• Enfermedades alérgicas y picadura de insectos.
• Shock: anafiláctico, séptico.
• Asma bronquial: crisis y preventivo.
• Dermatopatías: eczemas, dermatitis exfoliativa, pénfigo, psoriasis.
• Afecciones oculares: iritis, uveítis, corioretinitis, iridociclitis,
conjuntivitis alérgica.
Corticoides: Indicaciones
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Usos no endócrinos:
• Inmunosupresión: en transplantes y colagenopatías.
• Síndrome nefrótico.
• Sarcoidosis.
• Enfermedades neurológicas con componente autoinmune.
• Hipercalcemia.
• Antineoplásico en leucemias.
• Tratamiento coadyuvante : de infecciones, procesos
neoplásicos, ACV, edema cerebral.
Corticoides: Indicaciones
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Efectos adversos Los corticoides afectan a casi todo el organismo por ello
las reacciones adversas son múltiples y variadas, desde
aquellas no serias pero sí displacenteras como la
apariencia cushingoide a otras que ponen en peligro la
vida del paciente como las infecciones severas. Algunas
son asintomáticas por mucho tiempo como la
osteoporosis para luego requerir atención médica.
Los efectos adversos pueden ser clasificados en:
•Agudos
•Crónicos
Actualizaciones en corticoterapia
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Una reacción adversa aguda importante es la estimulación del SNC
que conduce a cuadros psicóticos.
La supresión brusca de la terapia corticoidea luego de su aplicación
prolongada induce un cuadro de insuficiencia suprarrenal aguda.
Corticoides: Efectos adversos agudos
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Hipercorticismo iatrogénico que se desarrolla luego de la terapia por
más de 10 días, supresión del eje HPA, aspecto cushingoide (menos
frecuentemente Cushing franco), hiperglobulia, tendencia a infecciones,
osteoporosis, pérdida de masa muscular, trastornos psíquicos,
trastornos digestivos, retención de agua y sodio (con el consiguiente
riesgo de aumento de la presión arterial y/o insuficiencia cardíaca, en
pacientes predispuestos), alteraciones cutáneas, etc.
Corticoides: Efectos adversos crónicos
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Los glucocorticoides pueden producir cataratas y aumento de presión
intraocular.
Los glucocorticoides son drogas de elevado riesgo fetal. Existe riesgo
de síndrome de supresión en el neonato si la madre ha recibido un
tratamiento prolongado y se ha comprobado bajo peso del neonato y de
la placenta.
Corticoides: Efectos adversos crónicos
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Los efectos adversos de los corticoides inhalados se asocian con
problemas locales como disfonía (observada en casi el 50% de los
pacientes) y candidiasis oral (sintomática en casi el 5% de los pacientes);
sin embargo las personas que reciben grandes dosis diarias presentan
efectos sistémicos comparables a los corticoides orales,
fundamentalmente trastornos del eje HPA, efectos oculares, musculares,
óseos y atrofia cutánea.
Los corticoides tópicos dérmicos presentan atrofia dérmica por el uso
prolongado y aparición de infecciones locales.
Corticoides: Efectos adversos crónicos
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Dermatológicos:Atrofia cutánea y púrpura, estríasAcné, hirsutismo, hipertricosisAlopeciaAspecto cushingoide
Renales:HipokalemiaRetención de sodio, edemas
Oculares:Presión intraocular elevada, glaucomaCataratas, exoftalmos
Genitourinarios y reproductivos:Amenorrea, infertilidadRetardo en el crecimiento intrauterino
Cardiovasculares:Hipertensión arterialAlteraciones de los lípidos séricosEnfermedad arterioesclerótica precoz
Oseos y musculares:OsteoporosisNecrosis aséptica o avascularMiopatía
Gastrointestinales:Gastritis, enfermedad ulceropépticaPancreatitisPerforación visceral
Neuropsiquiátricos:Euforia, disforia, depresiónInsomnio, acatisiaPsicosisHipertensión endocraneana
Sistema inmune:Infecciones oportunistas, herpes zosterIncremento del riesgo de infección
Endócrinos:Supresión del HPAInsuficiencia adrenal agudaIntolerancia a la glucosa, diabetes
Corticoides: Efectos adversos
ACTHSupresión suprarrenal
Gluconeogénesis Depósito de glucógeno en el hígado Disminución de la utilización de glucosa por el hígadoDiabetes
Disminución de las respuestas inmunológicas:Mayor susceptibilidad a las infecciones
Catabolismo proteicoAtrofia muscularSupresión del crecimiento en niños
Catabolismo óseoOsteoporosis
AnimoPsicosis
Acido gástrico y pepsinaEnfermedad ulceropéptica
Reabsorción de sodio Excreción de K+/H+
Retención de sodio y aguaHipokalemiaHipertensiónDebilidad muscular
Corticoides: Efectos adversos
Paracetamol: aumento del riesgo de toxicidad hepática por un
aumento de la producción del metabolito tóxico del paracetamol por
inducción enzimática.
AINEs: Posible aumento del riesgo de úlcera gastroduodenal o de
hemorragias.
Barbitúricos y difenilhidantoína: aumentan el catabolismo con
disminución de su efecto.
Corticoides: Interacciones medicamentosas
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Diuréticos de asa, tiazidas e inhibidores de la anhidrasa carbónica:
aumentan la excreción de potasio potenciando la hipokalemia.
Estrógenos: alteran la unión a proteínas y aumentan la síntesis de
CBG lo que lleva a un retardo de su metabolismo e incremento de
acciones benéficas y tóxicas de los glucocorticoides.
Andrógenos: aumento del riesgo de edema y de desarrollo de acné.
Corticoides: Interacciones medicamentosas
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Antiácidos: puede estar disminuida la absorción de betametasona,
dexametasona o de meprednisona. Sólo es importante cuando se
utilizan bajas dosis de corticoides y durante un tiempo corto.
Anticolinérgicos: aumento de la presión intraocular (en tratamiento
prolongados).
Corticoides: Interacciones medicamentosas
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Anticoagulantes orales: Aumento o disminución del efecto de los
ACO. Se recomienda monitoreo antes, durante y a la finalización del
tratamiento con glucocorticoides.
Hormonas tiroideas: aceleran el catabolismo de los corticoides. Por
ello se debe tratar primero la insuficiencia adrenal y luego el
hipotiroidismo.
Corticoides: Interacciones medicamentosas
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Insulina y antidiabéticos orales: los glucocorticoides incrementan el
requerimiento diario de estas drogas.
Antidepresivos tricíclicos: Se pueden potenciar los efectos a nivel del
SNC de los glucocorticoides.
Digitálicos: puede potenciarse el riesgo de arritmias por hipokalemia.
Corticoides: Interacciones medicamentosas
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Acido fólico: tratamientos prolongados con corticoides aumentan los
requerimientos.
Isoniazida: se incrementa el metabolismo hepático y/o la excreción de
isoniazida.
Bloqueantes neuromusculares: por hipokalemia puede estar
aumentado el tiempo de bloqueo de los agentes no despolarizantes.
Corticoides: Interacciones medicamentosas
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Contraindicaciones:
• Insuficiencia cardiaca congestiva grave.
• Hipertensión arterial severa.
• Cuadros epilépticos.
• Psicosis (o antecedentes de ellas).
• Tromboembolismo reciente.
• Infecciones sistémicas (ej.: tuberculosis o micosis sin el
tratamiento correspondiente).
Actualizaciones en corticoterapia
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Contraindicaciones:
• Glaucoma
• Osteoporosis
• Miastenia gravis
• Diabetes mellitus (complicada o descompensada)
• Embarazo y lactancia
• Lesiones e infecciones herpéticas
• Ulcera péptica (contraindicación relativa)
Actualizaciones en corticoterapia
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Cuatro formas básicas de administración:
Sistémica: por vía oral o parenteral
(p. ej., hidrocortisona, prednisolona, metilprednisona, deflazacort,
triamcinolona, dexametasona y betametasona).
Inhalatoria:(p. ej., beclometasona, budesonida, mometasona y
fluticasona).
Tópica: (p. ej., clobetasol, diflorasona, halcinonida, triamcinolona y
ésteres de la betametasona).
Intraarticular: (p. ej., ésteres de la triamcinolona y
betametasona).
Corticoides: Farmacocinética
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Contraindicaciones
Salvo que no pueda indicarse otra medicación, los corticoides no deberían utilizarse:
Por vía intraarticular en:
• Antes de un artroplastia por el riesgo de infecciones;
• En pacientes portadores de una coagulopatía hemorrágica por el riesgo
de hemorragias intra y extra articular;
• En una fractura intra-articular porque aumentan el tiempo de
cicatrización;
• En infecciones periarticulares o con antecedentes porque pueden
exacerbar el cuadro o reactivar el mismo;
• En osteoporosis porque pueden exacerbar localmente el cuadro;
• En articulaciones inestables.
Contraindicaciones
Salvo que no pueda indicarse otra medicación, los corticoides no deberían utilizarse:
En la profilaxis del sindrome de distress respiratorio del recién nacido:
• Amnionitis;
• Hemorragia uterina;
• Infecciones;
• Insuficiencia placentaria;
• Queratitis viral materna;
• Ruptura prematura de membranas (aumenta el riesgo de infección en la
madre).
Potencia Nombre Genérico y %
Débil Hidrocortisona 1%, 2,5%Fluocortina 0,75%
Intermedia
Clobetasona, butirato 0,05%Flumetasona 0,02%Fluocinolona, acetónido 0,01%Triamcinolona 0,04%
Alta
Betametasona, valerato 0,1%Betametasona,dipropionato 0,05%Beclometasona, dipropionato 0,025%Budesonido 0,025%Mometasona 0,1%
Muy Alta
Clobetasol 0,05%Diflorasona 0,05%Diflucortolona, valerato0,3%Fluocinolona, acetónido 0,2%Halcinónido 0,1%Halometasona 0,05%
Corticoides tópicos
El criterio de uso de un medicamento u otro depende de su potencia como molécula y del vehículo en la que está disuelto (excipientes).
La grasitud de las formas farmacéuticas para adminsitración tópica de corticoides es, de mayor a menor, la siguiente:
ungüento > pomada > gel > crema > loción
Potencia Nombre Genérico y %
Débil Hidrocortisona 1%, 2,5%Fluocortina 0,75%
Intermedia
Clobetasona, butirato 0,05%Flumetasona 0,02%Fluocinolona, acetónido 0,01%Triamcinolona 0,04%
Alta
Betametasona, valerato 0,1%Betametasona,dipropionato 0,05%Beclometasona, dipropionato 0,025%Budesonido 0,025%Mometasona 0,1%
Muy Alta
Clobetasol 0,05%Diflorasona 0,05%Diflucortolona, valerato0,3%Fluocinolona, acetónido 0,2%Halcinónido 0,1%Halometasona 0,05%
Corticoides tópicos
El criterio de uso de un medicamento u otro depende de su potencia como molécula y del vehículo en la que está disuelto (excipientes).
Los excipientes de más a menos grasos son :
ungüento > pomada > gel > crema > loción
Con estos criterios se tratarán:
• Enfermedades con poca inflamación y en la cara con
corticoides débiles como molécula y en forma de crema o
loción.
• En lesiones intensas y cronificadas de extremidades se
suelen utilizar moléculas muy potentes y en forma de
ungüentos.
Corticoides tópicos
Horario de administración:
Respecto al horario de administración de los glucocorticoides, no está
clara la ventaja o desventaja de mantener el ritmo circadiano (pico a las
6-8 de la mañana). Faltan ensayos terapéuticos que demuestren que
con esta táctica se consiguen mejores resultados y/o menor frecuencia o
intensidad de reacciones adversas.
Corticoides: DosificaciónCorticoides: Dosificación
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
Días alternos:
Los tratamientos por vía oral (especialmente) y prolongados requerirían
el uso de corticoides en días alternos por la mañana para minimizar la
supresión del eje HPA.
Esta forma de dosificación no es útil en el tratamiento de neoplasias,
alteraciones hematológicas, colitis ulcerosa y otras enfermedades
graves.
También se ha visto en asma y artritis reumatoidea una exacerbación de
la enfermedad en el segundo día.
Corticoides: DosificaciónCorticoides: Dosificación
Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005
En Urgencias:
De acción rápida. Luego si se requiere tratamiento prolongado, se pueden
elegir los de acción más prolongada.
En los tratamientos prolongados:
Se suele recomendar los corticoides de duración Intermedia (p. ej., en dosis
matutina y en días alternos).
Los de acción prolongada como no emulan la secreción orgánica normal, llevan
a la atrofia suprarrenal y no se suelen utilizar en terapias prolongadas.
La potencia mineralocorticoide es un factor importante a la hora de seleccionar
el corticoide para tratamientos prolongados (retención de líquidos).
Corticoides: Criterios de selecciónCorticoides: Criterios de selección
•la rapidez de su acción
•la potencia de su acción
•los efectos colaterales asociados
ENFERMEDAD
Costo por tratar Costo por no tratar
Reacciones adversas Evolución natural dela enfermedad
CorticosteroidesCorticosteroides
Fármacos hipouricemiantes
Las manifestaciones clínicas de la gota incluyen:
1. Ataques recurrentes de artritis aguda,
2. Depósitos de tofos,
3. Urolitiasis de ácido úrico,
4. Depósito de cristales de urato monosódico en los
riñones (nefropatía por uratos) y,
5. Cristalización aguda de ácido úrico en los túbulos
renales (nefropatía hiperuricémica o por ácido úrico).
Indicaciones de los hipouricemiantes
1. Ataques frecuentes e incapacitantes de artritis
gotosa, a pesar del tratamiento profiláctico.
2. Gota tofácea.
3. Urolitiasis de ácido úrico.
4. Cálculos renales recurrentes de oxalato de calcio,
en el contexto de hiperuricosuria.
5. Marcada sobreproducción de ácido úrico.
6. Antes del tratamiento citotóxico de enfermedades
linfoproliferativas y mieloproliferativas, para
prevenir la nefropatía aguda por ácido úrico.
O
NH
NH
N
N
N
H
H 3C
H 3C
H3C
H 3C
H 3C
O
OH
O
O
O
O
CH 3
CH 3
C O L C H IC IN A
A L O P U R IN O L
COO -
N
SO 2
P R O B E N E C ID
Estructura química de las drogas hipouricemiantes y antigotosas.
Hipouricemiantes
Los fármacos pueden disminuir la uricemia:
•Inhibiendo la síntesis (alopurinol)
•Acelerando la excreción (uricosúricos).
El alopurinol y su metabolito primario, el oxipurinol, son inhibidores de la xantino oxidasa.
En concentraciones bajas, el alopurinol es un sustrato para la enzima y un inhibidor competitivo competitivo de ella; en concentraciones elevadas, un inhibidor no competitivo. El oxipurinol (aloxantina), el metabolito del alopurinol formado por la acción de la xantino oxidasa, es un inhibidor no competitivo de la enzima.
Vía de síntesis de ácido úrico y su transformación espontánea en uratos solubles en medios más alcalinos. Se muestra el sitio de
acción del alopurinol.
AM P IM P
Adenosina Inosina
Hipoxantina
Xantina
Acido úrico
N uc le o tid a sa N uc le o tid a sa
Purinafo sfo rila sa
Xa ntinoo xid a sa
Xa ntinoo xid a sa
e sp o ntá ne op K = 5 ,7 5a
Ad e no sind e a m ina sa
Ad e no sind e a m ina sa
NH 3
H 2 2O
H 2 2O
NH 3
G M P
G uanosina
G uanina
Urato + H +
N uc le o tid a sa
G ua na sa
Purinafo sfo rila sa
A LO PU RI N O L
Alopurinol
La reducción de la concentración sérica de ácido úrico
se observa en 2 a 3 días, lográndose la concentración
normal en 1 a 3 semanas. Al suspender el tratamiento
la uricemia retorna a los valores pretratamiento en 1 a
2 semanas.
Alopurinol
Otros efectos:
El alopurinol inhibiría la producción de radicales libres
derivados del oxígeno, vía inhibición de la xantino
oxidasa, y por consiguiente, el daño celular que se
produciría al reperfundir un órgano luego de un período
de isquemia.
Alopurinol•Absorción rápida, con una fracción biodisponible del 67-
81%.
•Unión a proteínas plasmáticas prácticamente nula.
•Vd similar al volumen del agua del organismo.
•Biotransformación a oxipurinol, con una t½ de 1 a 1,6
horas al comienzo del tratamiento y sólo un 10% sin
metabolizar por riñón.
Alopurinol•El oxipurinol tiene una t½ de 12 a 30 hs y se excreta
lentamente por riñón, por lo que la dosis de la droga
madre debe reducirse en pacientes con insuficiencia
renal.
•El alopurinol y el oxipurinol son dializables.
•El alopurinol como el oxipurinol se excretan por leche
materna.
Reacciones adversas
1. Hipersensibilidad en el 5% de los pacientes con
función renal normal y aumenta en los pacientes con
insuficiencia renal.
2. Intolerancia digestiva.
3. Raramente, pueden presentarse leucopenia,
trombocitopenia o ictericia transitoria.
4. Aumento de la frecuencia de ataques agudos de gota,
al comienzo del tratamiento, debido a la movilización
de los uratos de las articulaciones. Se lo previene con
colchicina.
Reacciones adversas
1. Se ha descripto la aparición de granulomas hepáticos.
No se han comunicado trastornos fetales ligados al
alopurinol en humanos, pero su riesgo fetal no está
establecido.
2. No se recomienda en mujeres que amamantan.
3. No se han realizado estudios apropiados, limitando su
uso en el tratamiento antineoplásico o en algunos
trastornos congénitos del metabolismo de las purinas
(por ejemplo, Enfermedad de Lesch-Nyhan).
Alopurinol - dosis
Dosis usual: 300 mg/día, por vía bucal, pudiendo oscilar
entre 100 y 800 mg/día.
Se recomienda la ingesta luego de las comidas.
Uricosúricos
La mayor parte de ácido úrico que se filtra por el glomérulo renal
se reabsorbe en el tubo contorneado proximal donde, también, se
secreta el equivalente al 5 a 10% de la masa filtrada.
Tanto la reabsorción como la secreción están mediadas por
proteínas transportadoras (antiportes) que valiéndose del gradiente
de Na+ mueven los ácidos orgánicos.
Los uricosúricos son drogas ácidas que pueden ser
transportadas por el mismo antiporte que el ácido úrico,
inhibiendo competitivamente su reabsorción y, por lo
tanto, aumentando su eliminación.
Efecto de los fármacos sobre la secreción y reabsorción tubular renal de ácido úrico.
REA BSO RCIO N
SE CRECIO N
U RI CO S U RI CO S
U RI CO S U RI CO S
A I N E A CI DO S BA RBI T U RI CO SVA RI O S DI U RET I CO S - LA CT A M I CO SA CI DO S O RGA N I CO S :ácido láct ico ET A N O L
a d o sis te ra p é utic a s c o m p ite n
a d o sis sub te ra p é utic a s
a um e nta la p ro d uc c ió n
To d a d ro g a q ue c o m p ite a e sten ive l d e te rm ina HIPERURIC EM IA:
LUZ TUBULARPLASM A
Se diferencian entre sí por la disminución de la
uricemia que se alcanza con dosis terapéuticas y por
su duración de acción.
Las tiazidas y los salicilatos disminuyen el efecto
hipouricemiante.
Uricosúricos
Probenecid
Se une al transportador de ácidos de la membrana
basolateral, pero es transportado lentamente, lo que
determina su duración de acción prolongada. Inhibe la
secreción tubular de numerosos fármacos o metabolitos
de fármacos, incluidas penicilinas, sulbactam y algunas
cefalosporinas,
Probenecid
Se absorbe en forma rápida y completa por vía oral,
Tiene alta unión a proteínas
Se biotransforma en hígado a metabolitos con
actividad uricosúrica.
Presenta cinética de eliminación dosis dependiente,
con una t½ de 3 a 8 horas luego de la primera dosis,
aumentando en la terapia prolongada a 6 a 12 hs.
Se secreta, en parte, por bilis y un 5 a 10% de la dosis
se excreta sin metabolizar por riñón.
Sulfinpirazona
Derivado de la fenilbutazona, sin efecto
antiinflamatorio.
Corta duración de acción (8 hs).
Tiene efecto antiagregante plaquetario a dosis más
bajas que las uricosúricas,
Sulfinpirazona Se absorbe en forma rápida y completa por vía oral
Alta unión a proteínas
Biotransformación hepática a metabolitos activos
Se elimina 95% por riñón (25% sin metabolizar) y 5% por
heces.
Las interacciones con otras drogas son similares a las del
probenecid.
Inhibe el metabolismo de sulfonilureas y de los
anticoagulantes orales (hipoglucemia y hemorragia).
Benzbromarona
Unico uricosúrico que puede utilizarse en pacientes con
función renal disminuida.
No compite por la secreción de ácido úrico, sino
solamente por la reabsorción.
Puede inhibir la síntesis de ácido úrico, pero se
requieren concentraciones superiores a las
terapéuticas.
Diferencias entre los tres fármacos uricosúricos.
Probenecid Sulfinpirazona
Benzbromarona
Disminución de la uricemia (%) 30 30 60
Duración de acción (horas) 24 8 48 - 72
Dosis de mantenimiento (mg) 1500 300 40 - 80
Drogas utilizadas para el tratamiento del ataque agudo de gota
• Colchicina
Reduce la respuesta inflamatoria a los cristales,
disminuyendo su fagocitosis; por esta causa no se
produce ácido láctico, el pH no desciende, y no se
induce la precipitación de nuevos cristales, que se vería
favorecida en medio más ácido.
ColchicinaSe une a una fracción proteínica del sistema
microtubular y, como consecuencia, se despolimeriza
la tubulina (- tubulina), componente principal del
citoesqueleto. El resultado es una alteración o
interferencia con diversos procesos proinflamatorios
que requieren intervención de esas proteínas, como la
diapédesis y la fagocitosis de los cristales de urato. El
mismo mecanismo explica la detención de la mitosis en
metafase, debido a que no se forma el huso
acromático.
Pre c ip ita c ió n
C rista le s
b a jo p H
Infla m a c ió n a g ud a
M ig ra c ió nle uc o c ita ria
Do lo r
Fagocitosis
CO LCH I CI N A
I N DO M ET A CI N AGLUCO CO RT I CO I DES
Colchicina
•Por su efecto sobre las proteínas microtubulares, puede
además detener la reproducción celular, inhibir la
liberación de histamina por los mastocitos, la secreción
de insulina por las células pancreáticas y la movilidad
de los gránulos de melanina en los melanóforos.
•Se ha observado también descenso de la temperatura
corporal, depresión del centro respiratorio y
vasoconstricción venosa, provocando hipertensión.
Colchicina•No es analgésico ni disminuye la hiperuricemia.
•Por un mecanismo no aclarado, mejora la circulación
hepática en pacientes con cirrosis biliar primaria, sin
alterar la evolución de la enfermedad. Se ha postulado
que la colchicina interferiría con la IL-1, la cual juega un
rol importante en la patogénesis de esta enfermedad.
Colchicina - Farmacocinética
•La absorción gastrointestinal de la colchicina es buena.
•Su unión a proteínas plasmáticas es prácticamente nula
•Vd es unas 3 veces mayor que el agua corporal. Las
mayores concentraciones se observan en riñón, hígado
y bazo; prácticamente, no penetra a sistema nervioso
central, corazón y músculo esquelético.
•Se elimina por desacetilación en hígado, presenta
circulación enterohepática y un 10 a 36% se elimina por
excreción renal sin biotransformación.
Colchicina - Farmacocinética
La t½ es del orden de los 20 minutos y se duplica en la
insuficiencia renal (no en la hepática), por lo que se
debe disminuir la dosis tanto en los pacientes con
insuficiencia renal como en los que padecen
hepatopatías.
Colchicina – Reacciones adversas
A dosis terapéuticas sólo tiene toxicidad sobre el aparato digestivo (hiperperistaltismo, diarrea); la diarrea desaparece en cuanto se suspende la administración. A dosis altas puede producir depresión de la médula ósea, hematuria, cilindruria, convulsiones y parálisis. Potencia a los depresores centrales y a los simpaticomiméticos, pudiendo causar hipertensión. Algunos autores alertaron sobre la posibilidad de producir descendencia con trisomía 21 cromosómica, sin poder demostrarse. También se han observado alteraciones teratogénicas en ratones.
Colchicina – Indicaciones•Ataque agudo de gota
•Profilaxis de los ataques agudos de gota al comenzar
un tratamiento con alopurinol.
•No se usa si se indica el alopurinol para prevenir las
hiperuricemias secundarias a tratamientos
antineoplásicos en pacientes no gotosos.
Colchicina – Dosificación
Se puede administrar según dos métodos:
Método rápido. 1 mg/hora vía oral hasta que ocurra alguna de las
siguientes situaciones:
que desaparezca la sintomatología aparezca diarrea
se llegue a 6 mg en el día
Para evitar la toxicidad acumulativa, no debe repetirse el tratamiento dentro de los 7 primeros días.
Colchicina – Dosificación
Método lento.4 mg el primer día; 3 mg el segundo; 2 mg el tercero y, seguir con una dosis de mantenimiento y profilaxis de 1 mg/día.
En la profilaxis del ataque agudo de gota en pacientes que iniciarán tratamiento hipouricemiante con alopurinol, se indica 0.5 a 1 mg/ día, controlando la aparición de efectos adversos, especialmente los síntomas digestivos.
Colchicina
La asociación con anticolinérgicos es desaconsejable,
porque la desaparición de la intolerancia gástrica puede
disimular la toxicidad inicial.
CorticosteroidesCorticosteroidesPACIENTE
DIAGNOSTICO
MEDICO
FORMAS FARMACEUTICAS
DISPONIBLES
ELECCION DEL MEDICAMENTO
ELECCION DE LA FORMA FARMACEUTICA MAS ADECUADA
FARMACOS DISPONIBLES
ELECCION DEL FARMACO VIA y DOSIS
EVALUACION RIESGO-BENEFICIO
PRESCRIPCION
¿REQUIERE USO DE FARMACOS?
¿REQUIERE TRATAMIENTO? NO
NO
SI
SI