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CORTICOIDES:EFECTO

INMUNOMODULADOR

Julia GuerreroFisiología y Biofísica

ICBM- Medicina- U de ChileSantiago, Junio 5, 2010.

Corticoesteroide = corticoide

Hormona de naturaleza esteroidal sintetizada por células de la corteza de la glándula suprarrenal.

Acciones biológicas:• metabolismo hidratos de carbono• metabolismo (catabolismo) proteínas• inflamación y sistema inmune• electrolitos plasmáticos

Familias:• glucocorticodes: cortisol• mineralocorticoides: aldosterona• esteroides sexuales: Andrógenos: DHEA, DHEAS, androstenediona, 11hidroxiandrostenedionaEstrógenos: progesterona, estrógeno

Peso:• rn: 1/3 del riñón• 1 año: 1gr• 4- 5 años → adulto: 4 gr

• corteza: periférica (amarillo)• médula: central (gris)

Corteza:glomerulosa: aldosterona (SRA)fasciculata: cortisol (ACTH)reticular: andrógenos (ACTH)

Diferenciación funcional:“factores locales”• vascularización• inervación• matriz extracelular

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Biological effects

Efectos biológicos exacerbados

Reacciones adversas

EFECTOS BIOLOGICOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

Metabólicos

Inmunológicos

Neurológicos/SNC

Electrolitos/PA

Via genómica

Via no-genómicaGR

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ORGANIZACION ESTRUCTURAL RECEPTORES NUCLEARES

CORTISOL

4

↓ inflamación: ↑MKP, ↑IkB, ↓TNF, ↓ IL-1↓ crecimiento celular: c-Myc, cyclin, D3, CDK↓ angiogénesis: VEGF, IL-8↑ apoptosis: ↑Bcl-2

PROTEINA RECEPTORA DE CORTISOL:

Humanos: 5q31-32

no ligando endógenolocalización celular predominanteGRα- GRβregulación génica directa

5

Webster JC, 2001

Citoquinas inflamatorias: TNFα e IL-1.Pérdida de sensibilidad del gen reportero de GR Guerrero J, unpublished

B

NS10 SS10NS10 SS10

p = 0.0012

chan

ge in

rela

tion

to N

S e

xpre

ssio

n

NS10 SS10

A

NS10 SS10

chan

ge in

rela

tion

to N

S e

xpre

ssio

n p = 0.00005C

D

NS10 SS10

Suero de pacientes que cursan con Shock sépticoCEM cells: línea humana de LLA (LT)

Otras líneas celulares humanas inmunes: Raji, K562

basal 1st day

hGR α

actin

BhGR β

actinbasal 1st day

D

Guerrero J, unpublished

PBM de pacientes sobrevientes de Shock séptico

GRα “clásico”

Isoformas de splicing

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MECANISMOS DE RESISTENCIA

1. Cortisol metabolización intracelular: 11βHSD exportación desde el citoplasma celular

2. GR: mutaciones gen GR: 5q31-32 polimorfismos gen GR nivel de expresión de GRα/tipo celular procesamiento alternativo del mRNA isoforma GRβ inicio alternativo de traducción modificaciones post-traduccionales: P, U, S heterocomplejo citoplasmático: chaperonas deacetilaciones del DNA(histonas)

GEN

PROTEINA

MUTACIONES:

*** POLIMORFISMOS DEL GR

Tissing WJE, 2003

TIPOS DE RECEPTOR: mismo gen… diferentes proteínas

Guerrero J, unpublished

Inducción de resistencia a la accion de dexametasonaPBMC sanos, suero shock séptico ó sanos, (+) LPS ó LPS/Dex → TNFα

NS-LPS NS-LPS/Dex

p= 0.0369

rela

tive

expr

essi

on o

f TN

Fα re

leas

ed:

chan

ge in

rela

tion

to N

S-L

PS

A

SS-LPS SS-LPS/Dex

rela

tive

expr

essi

on o

f TN

Fα re

leas

ed:

chan

ge in

rela

tion

to S

S-L

PS

ns

B

7

COMPLEJO HISTONAS-DNAaccesibilidad al gen

Adultos EPOC tabáquicoInflmación crónica pulmonarEstrés oxidativoOtros inductores de daño??

Adenuga D, 2007

Lu NZ, 2006

TRADUCCION DEL mRNA

Sensibilidad celular a la acción de los glucocorticoidesdependerá de:

• ligando: biodisponibilidad - I. Suprarrenal

• proteína receptora: media señalización intracelular - especie específico - tipo celular (tejido) específico - influencia del ambiente peri-celular

8

Dellinger RP, 2004

ISR:Shock resistente a catecolaminasCortisol sérico

Muestra “random”• <18 µg/dL• < 496 nmol/L

Post-ACTH (30 o 60min): aumento• < 9 µg/dL• < 248 nmol/L

Terapia:• 1-2 mg/kg• 50mg/kg infusion en 24h

Dellinger RP, 2008

Shock dependiente de catecolaminasISR sospechada o demostrada

Riesgo:• Shock séptico severo + púrpura• Terapia crónica esteroides• Enferm hipófisis o SR

Terapia:• Corticoides “dosis estres”• Hidrocortisona 50mg/m2/24h

ISR en sepsis severa Pediatría: mal pronóstico

Muestra “random” <18 µg/dL (< 496 nmol/L)Post-ACTH: ↑ < 9 µg/dL (< 248 nmol/L)

Corticoides en niños con sepsis severa:↑mortalidad (OR 1,9; IC95%: 1,7- 2,2) Markovitz BP, 2005

“Deben” tener algun FdR para cursar con ISR!!

Keh D, 2003

modulación de la respuesta inflamatoria

Keh D, 2003

Th 1

Th 2

9

modulación de la respuesta anti-inflamatoria

citoquinas

receptores solubles

Keh D, 2003 Keh D, 2003

Candidato potencial a obtener beneficio de la terapia con glucocorticoides en UCI:

1. I. suprarrenal “verdadera”

2. I. suprarrenal “célula target”

absoluta

relativa

cortisol intracelular

proteina receptora

Aldosterona: efecto inmunomodulador????

Cortisol/GR-DNAAldosterone/MR-DNA

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ALDOSTERONA:

1. Inflamación crónica: Insuficiencia cardiaca

2. Inflamación aguda

3. Inflamación autoinmune

CD69 J Immunol. 2010 Jan 1;184(1):191-202

IL-2

IFN-γ

J Immunol. 2010 Jan 1;184(1):191-202

CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO modulada por Aldosterona

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EN SUMA:

Efectos biológicos de cortisol → binomio hormona - receptor

Sensibilidad a cortisol: tejido específica

Sindromes de resistencia tisular inducible y transitoria

Futuro:• fármacos con minimo potencial reacción adversas• identificación receptor hormonal específico de tejido/función target

Agradecimientos:

Laboratorio de “Inmunomodulación Neuro-endocrina”Programa Fisiología y Biofísica- ICBMFacultad Medicina U de Chile

A Gocke, MD MScH Gatica, MD MScML Molina, MD MSc

Sra. Karime SalasSra. Rosario FloresSrta. Bernardita FernándezSr. René Millas

Muchas gracias !!