CORTICOIDES QF MARCELO VALENZUELA MIOCOVICH Universidad de Aconcagua.

Universidad de Aconcagua

CORTICOIDES

QF MARCELO VALENZUELA MIOCOVICH



Corticoides • Base en el tratamiento de numerosas enfermedades, en particular las

de origen alérgico e inflamatorio• Mejoran calidad de vida de pacientes con patologías crónicas

invalidantes y prolongan sobrevida de enfermedades letales• Este grupo de sustancias neurotransmisoras son secretadas

fisiológicamente por las glándulas suprarrenales (corteza glandular)• La corteza suprarrenal se encarga además de secretar hormonas

sexuales• La medula de esta glándula, sintetiza catecolaminas• La síntesis y secreción de estas hormonas son fundamentales para la

mantención y desarrollo de la vida• Se dividen en dos grandes grupos: glucocorticoides (cortisol e

hidrocortisona) y mineralocorticoides (aldosterona)


Corticoides • Los glucocorticoides alteran el metabolismo de hidratos de

carbono, lípidos y proteínas (glucogénesis, glucógeno hepático), marcado efecto antiinflamatorio, afectan funciones de sistema CV, riñón, musculo esquelético, sistema nervioso y endocrino

• Los mineralocorticoides estimulan la retención de sodio y con esto producen retención de agua

• El colesterol es un intermediario obligado en la síntesis de los corticoides (estructura química básica de los corticoides)

• Aunque la corteza adrenal sintetiza colesterol, el 80% del colesterol que se usa para la síntesis de corticoides, viene de fuentes externas

• El control en la síntesis y excreción de estas sustancias proviene directamente del SNC (eje hipotalamo – hipofisis – galndula)


Corticoides • Algunos estados como infecciones, stress, hipertermia, exposición al frío,

quemaduras, hipoglucemia, hipotensión, hipovolemia e intervenciones quirúrgicas producen aumento de la secreción de ACTH

• Las dosis terapéuticas exógenas son habitualmente superiores a las secretadas fisiológicamente por las glándulas suprarrenales

• Como resultado de esta administración se frena la síntesis de ACTH• Además afectan la capacidad del hipotálamo para secretar CFR• En ambos casos la respuesta inhibitoria en la secreción de corticoides, es

sumamente rápida, se manifiesta a los 15 minutos de la administración • Pueden llegar a producir atrofia de la corteza suprarrenal que impide

respuesta normal, cuidado en tratamientos prolongados• Esta complicación es en definitiva lo que limita el uso de estos productos


Síntesis de corticoides

• En hipotálamo se libera CFR, el que estimula la hipófisis • La hipófisis estimulada, libera ACTH, la que estimula la glándula SSRR,

produciendo liberación de corticoides• La disminución de ACTH, no afecta mayormente la liberación de

mineralocorticoides, estos se regulan por la presencia de angiotensina II• Cuando el cortisol se libera por sobre los niveles fisiológicos este regula su propia

síntesis por inhibición de liberación de CFR y por inhibición en liberación de ACTH

HIPOTALAMO HIPOFISISGLANDULA

SSRR

CFR (+) ACTH (+)

CORTISOL

(-) (-)

CFR: factor liberador de corticotrofina ACTH: hormona adenocorticotrófica o corticotrófina


Efectos de corticoides • El efecto de los corticoides es por acción directa sobre células en órganos

efectores, pero también generan interacción con otras hormonas como insulina y glucagón

• La magnitud de sus efectos es proporcional a la dosis administrada• Participan en ciertas actividades llamadas permisivas, es decir, solo se

desarrollan en presencia de corticoides, pero no aumentan en intensidad a mayor dosis de los mismos (lipolisis)

• Son sustancias fundamentales para la vida, y su carencia, obliga a la administración exógena

• La falta de estas sustancias impiden una respuesta adecuada del hombre a situaciones como traumatismos, infecciones, ejercicios intensos, emociones, etc

• Por otro lado la administración en altas dosis por periodos prolongados, generan también efectos adversos severos, contenidas en las manifestaciones del síndrome de cushing


Efectos de corticoides • Metabolismo de hidratos de carbono:– Dosis elevadas de GC aumentan la producción de glucógeno y

glucosa en el hígado y disminuye el uso de glucosa en tejidos periféricos (hiperglucemia), esto genera secreción de insulina

– La insulina antagoniza los efectos de corticoides a este nivel– En un paciente normal la glicemia puede estar normal, pero la

tolerancia disminuida, en cambio en un diabético (falta de insulina) la hiperglicemia es marcada y peligrosa

– Los corticoides aumentan glicemia por:• Aumento de efecto glucogénico del hígado (aumentan los sustratos para la

síntesis de glucosa), y por que estimulan hormonas glucogénicas como catecolaminas y glucagón

• Disminuyen entrada de glucosa a las células (adiposo, piel, musculo, etc.)

Efectos de corticoides


MÚSCULO

NEOGLUCOGENESIS

SÍNTESIS ENZIMAS

GLUCOSA

GLUCOGENO

LINFOCITOS

PIEL

ADIPOCITOS

HÍGADO

+

+

+

+

+

+-

++

+

PLASMA

GLUCOSA+ + + + +-

-

-

Ácidosgrasos

Glicerol

AminoÁcidos

+


Efectos de corticoides • Metabolismo de los lípidos:– Altas o prolongadas dosis de GC producen redistribución de tejido

graso, se acumula en cara, cuello y tronco, mientras que las extremidades adelgazan

– Aumentan ác. Grasos libres en plasma y tendencia a cetosis– Estimulan la lipolisis per se, y favorecen el efecto lipolítico de otras

hormonas como las catecolaminas– La lipolisis aumenta por la disminución en la entrada de glucosa a

la célula adiposa, lo que reduce la producción de glicerol– La liberación de ác. Grasos favorece la tendencia a generar cetosis,

lo que es antagonizado por insulina, los diabéticos están más propensos a sufrir esta alteración metabólica


Efectos de corticoides • Metabolismo de proteínas y ácidos nucléicos:– En general estimulan la síntesis proteica y ARN en hígado – Disminuyen su síntesis y aumentan catabolismo en tejidos

periféricos como en el musculo esquelético, piel, tejido adiposos y linfático

– Inhiben la síntesis de ADN, en todos los tejidos del organismo

• Musculo esquelético:– Disminuyen la síntesis de glucógeno, proteínas y Ac. Nucléicos – La intensidad de estos efectos depende de la presencia y

concentración de insulina– En dosis muy elevadas se observa una clara atrofia muscular


Efectos de corticoides • Huesos:– Producen osteoporosis por dos vías, inhiben actividad de

osteoblastos (formación de hueso) y aumento de reabsorción ósea por osteoclastos

– El aumento en la reabsorción se debe a la alteración que provocan los GC en el metabolismo de la vitamina D, fundamental para la absorción de calcio desde el intestino

• Efectos en crecimiento y desarrollo:– Inhiben el crecimiento lineal y la maduración del esqueleto, lo que

limita su uso en niños. Inhiben el crecimiento de otros tejidos– Por otro lado, son indispensables para el desarrollo y maduración de

diversos sistemas enzimáticos, órganos y tejidos del feto y en el recién nacido


Efectos de corticoides • Efecto en la respuesta inmune e inflamatoria:

– Reducen manifestaciones clínicas y anatomopatológicas de la inflamación e inhiben la respuesta inmune y en particular la reacción tardía de las manifestaciones alérgicas

– Útiles en múltiples enfermedades en donde las manifestaciones alérgicas e inflamatorias resultan especialmente nocivas

– Los efectos inhibitorios de las respuestas inmunes pueden aumentar frecuencia y severidad de infecciones

– Se desconoce efecto de GC endógenos en estos procesos, si consideramos el aumento de su concentración en procesos infecciosos

– La respuesta a estas sustancias, es diferente según la especie, lo que dificulta la estandarización de los efectos en el hombre


Efectos de corticoides – El mecanismo general para los efectos antiinflamatorios e

inmunosupresores es similar , inhiben el inicio de las reacciones a partir del ác. Araquidónico (fosfolipasa A2) inhibiendo producción de PGs y leucotrienos

– A altas concentraciones se estabilizan los lisosomas previniendo salida de enzimas hidrolíticas

– Producen aumento de receptores beta-adrenérgicos en membranas celulares manteniendo integridad capilar e interfiriendo con el paso de complejos inmunes a través de membranas basales.

– En el hombre producen linfocitopenia, monocitopenia y eositopenia disminuyendo hasta en un 75% la concentración de leucocitos


Efectos de corticoides – Esto explica la inmunosupresión provocada por corticoides y su

limitación de uso en pacientes inmunodeprimidos.– El efecto máximo es producido a las 4 a 6 horas y se normaliza

luego de 48 horas, persistiendo con la continuidad de terapia– Los leucocitos se redistribuyen en órganos como bazo ,médula

ósea, ganglios linfáticos y conducto torácico lo que explica la disminución de leucocitos circulantes. Además en especies muy sensibles a GC, se produce lisis celular

– Este secuestro leucocitario es útil en injertos heteroplásticos, de ser invadidos por linfocitos T citotóxicos

– Disminuye el N° de células en lugar de inflamación (leucocitos) constituyendo el principal mecanismo antiinflamatorio e inmunosupresión


Efectos de corticoides – Respecto de la función de leucocitos, los linfocitos se ven afectados y

en algunos casos destruidos generando una involución de los ganglios linfáticos cuando se usan altas dosis (similar a la anemia linfocítica aguda en niños)

– habitualmente el efecto sobre linfocitos es la disminución en su proliferación, inhibición de síntesis de mediadores, de la efectividad de los mismos e inhibición de respuesta citotóxica

– También es posible observar una disminución de la respuesta proliferativa de antígenos

– Inhibición de la hipersensibilidad cutánea retardada por inhibición de la capacidad de los mediadores para mantener los macrófagos en el sitio de la injuria.

– Se observa bloqueo de la capacidad de los monocitos para unirse a células cubiertas por AC y desarrollo de función bactericida y citotóxica


Efectos de corticoides • Aparato cardiovascular y equilibrio hidroelectrolítico

– Glucocorticoides son menos importantes que mineralocorticoides en la mantención de la función cardiovascular, pero pacientes con insuficiencia suprarrenal requieren de glucocorticoides para normalización de presión arterial.

– Aún se desconoce mecanismo, y se presume un efecto directo sobre musculo cardiaco y sobre tono de arteriolas.

– Se ha visto que pueden aumentar los niveles de renina y aldosterona. Los glucocorticoides pueden unirse a receptores de mineralocorticoides (con menor afinidad) y generar un efecto similar a la aldosterona (retención de sodio)

– Pueden producir perdidas exageradas de K, por sus acción catabólica en el musculo esquelético.


Efectos de corticoides • Efecto en eritrocitos y plaquetas– Los glucocorticoides producen un aumento transitorio de

eritrocitos y plaquetas, pero su administración crónica produce disminución de elementos figurados en sangre

• Efecto en fibroblastos y tejido epitelial:– Adelgazan la matriz ósea y favorecen el desarrollo de osteoporosis– Con esta inhibición de los fibroblastos, se produce adelgazamiento

de la piel, facilita producción de heridas y retarda la cicatrización– Pueden inhibir la proliferación de células epiteliales en la

epidermis, lo que es sumamente útil en el tratamiento de psoriasis


Efectos de Mineralocorticoides • Regulan el balance electrolítico y su órgano efector principalmente es

el riñón, aunque también presenta efectos sobre intestino, glándulas salivales y sudoríparas

• En túbulo contorneado distal y colector promueven la reabsorción de sodio y la secreción de potasio e Hidrogeniones

• Altas dosis producen aumento del contenido corporal de sodio, hipopotasemia y tendencia a la alcalosis

• Cuando la función cardiaca y renal son normales, el efecto es limitado pues después de un periodo de balance positivo de sodio, se produce un efecto compensatorio en túbulo proximal inhibiendo reabsorción de sodio, Por esta razón la aldosterona rara vez produce edema

• Se desconoce efecto de mineralocorticoides en otros órganos


Mecanismo de acción• Participan activamente en síntesis proteica, activando o inhibiendo

sistemas enzimáticos dependiendo de órgano efector• Existen dos receptores para corticoides:

– Tipo I: tienen igual afinidad por gluco y mineralocorticoides, y se distribuyen en cerebro, glándulas salivales, sudoríparas y riñón

– Tipo II: se fijan exclusivamente a glucocorticoides y se distribuyen ampliamente en todo el organismo

• existe además efectos directos sobre enzimas sin mediar receptores• Puesto que el efecto de corticoides interfiere directamente en la

síntesis proteica, su efecto tiene una latencia de duración variable, pero que en promedio no supera las 6 hrs.

• Una de las enzimas involucradas es la fosfolipasa II, que inicia el metabolismo del ác. Araquidónico.

Farmacocinética• Buena absorción oral. Unión a proteínas cercana a un 90%, y lo hace

unido en gran medida a una proteína especifica llamada transcortina• Metabolismo hepático y renal, siendo este último el mecanismo de

eliminación prioritario• La acumulación de corticoides por falla renal o hepática no es de

importancia clínica, pues su concentración se autorregula vía inhibición de ACTH, su efecto aparece desfasado respecto de su concentración plasmática, debido al mecanismo de acción que es la síntesis proteica. Ac. corta (8 a 12 hrs) Ac. intermedia (12 a 36 hrs) Ac. prolongada (36 a 72 hrs)

Hidrocortisona Prednisona Betametasona

Cortisona Prednisolona dexametasona

fludrocortisona Metilprednisolona

triamcinolona


Vías de administración• Cuando se requiere producir efectos sistémicos, se administran vía

oral• La vía parenteral se usa en insuficiencia suprarrenal o en pacientes

donde la vía oral esta imposibilitada. En este caso se usan preparados a la forma de sulfatos o hemisuccinatos, que favorecen su solubilidad

• Existen preparados poco solubles como el acetato, que se absorben lentamente y que originan bajas concentraciones plasmáticas. Se usan en inyecciones intraarticulares para producir efectos locales prolongados con escaso peligro de efectos adversos generales

• Otra forma de uso es la asociación parenteral de acetato y fosfato de betametasona, aprovechando el efecto rápido del segundo y el efecto prolongado del primero (rapi-lento)


Vías de administración• Los preparados tópicos, se aplican directamente sobre la piel a la

forma de cremas, ungüentos , lociones o inhaladores• En general la absorción de GC a través de la piel es escasa, pero en

tratamientos prolongados o cuando se aplican en zonas extensas de la piel se alcanza suficiente concentración plasmática como para suprimir el eje hipotálamo-hipófisis-SSRR, es el caso de niños, (piel delgada) o cuando se cubren con vendaje oclusivo

• En oftalmología son usados en colirios o ungüentos para tratar patologías alérgicas o inflamatorias de parpados o tejido conjuntivo, en estos casos el riesgo, es el aumento de presión ocular o el agravamiento de infecciones como las virales

• En crisis asmáticas son útiles los GC por vía inhalatoria, como beclometasona, budesonida o fluticasona.


Usos clínicos• Pueden ser usados como hormonas o fármacos, • Como hormona se usan para suplir la carencia de GC por insuficiencia

suprarrenal o hiperplasia de la glándula, en estos casos la dosis administrada es fisiológica (a 20 mg/día de hidrocortisona),

• Tener cuidado de aumentar la dosis en cuadros que lo requieran como intervenciones quirúrgicas, o cuadros infecciosos

• En este caso el fármaco de elección es la hidrocortisona, pues presenta además efecto mineralocorticoide

• Se debe respetar el ritmo normal de producción administrando la mitad de la dosis en la mañana y la segunda a mediodía.

• Con este esquema estos pacientes desarrollan una vida casi normal• En casos que se requieran, es necesario asociar a la terapia un

mineralocorticoide como fludrocortisona o desoxicortona para sustituir efecto de aldosterona (único uso terapéutico de mineralocorticoides)


Usos clínicos• Como fármaco, se usan en diversos cuadros clínicos, pero no

constituyen un tratamiento etiológico (causa). Son útiles en:– Salvar o prolongar la vida en pacientes con enfermedades letales– Evitar destrucción de órganos nobles como ojo o riñón, en procesos

inflamatorios– Alivio sintomático de patologías autolimitadas, como asma, y permitir

sobrevida del paciente mientras se produce remisión espontanea – Disminuir intensidad de síntomas o prevenir complicaciones de afecciones

crónicas invalidantes como artritis reumatoide• Las dosis en estos casos son supra fisiológicas, (alrededor de 200 mg día

de hidrocortisona) y sin respetar ciclo circadiano de producción, pues se administran en la tarde y noche

• La dosis siempre debe ser la menor que alcance el efecto deseado y la dosis óptima se logra por ensayo y error


Usos clínicos• Por ejemplo, si pretendemos eliminar el dolor como síntoma

invalidante de una enfermedad no letal, se debe iniciar tratamiento con dosis bajas y aumentar gradualmente hasta que el síntoma sea tolerable, sin pretender eliminación total del dolor, para luego disminuirla hasta lograr dosis de mantención y remisión de síntomas

• En casos donde exista riesgo de desenlace fatal la dosis inicial debe ser alta, incluso sin un diagnostico acabado, después de controlar sintomatología inicial se puede tratar de bajar la dosis hasta lograr dosis de mantención, sin exponer a riesgo letal al paciente

• Tratamientos con dosis altas por menos de 15 días, no presentan mayor riesgo para el paciente, salvo alguna pre-existencia como diabetes o infecciones severas

Usos clínicosEnf. alérgicas Enf dermatológicas Enf. gastrointestinales

Asma bronquial Dermatitis atópica y seborreica Colitis ulcerosa

Enfermedad del suero neurodermatitis Enfermedad celíaca

Anafilaxia Pémfigo Hepatitis crónica

Rinitis alérgica psoriasis Necrosis hepática

Enf . hematológicas Enf inmunes Enf. oculares

Leucemia linfoblástica Lupus eritematoso Conjuntivitis

Purpura trombocitopénica Artritis reumatoide Uveítis

Anemia hemolítica Dermatomiositis Coroiditis

linfomas Sind. Schonlein-Henoch Neuritis óptica

infecciones Misceláneas

Septicemia por Gram (-) Trasplantes Fiebre reumática Neumonitis intersticial cr.

Meningitis tuberculosa Cáncer mama Edema cerebral Artritis gotosa aguda

Fiebre tifoidea hipercalcemia Síndrome nefrótico Inmadurez pulmonar fetal


Efectos adversos• Supresión del eje hipotálamo-hipófisis-SSRR:

– En ocasiones es tan intensa que cuando se suspende corticoterapia, el paciente es incapaz de satisfacer necesidades de corticoides

– la supresión, su duración y la recuperación de la normalidad es proporcional a la dosis, hora de administración, fármaco usado, y duración del tratamiento

– Los niveles normales de ACTH y cortisol, demoran hasta nueve meses en recuperase

– Esta alteración se evita reemplazando la supresión brusca por una reducción gradual de la dosis de GC hasta alcanzar niveles fisiológicos

• Cushing iatrogénico:– Es el conjunto de síntomas de hipercorticalismo que aparecen con dosis

elevadas de glucocorticoides– Los efectos adversos (al igual que los terapéuticos) resultan de la inhibición de

la respuesta inmune e inflamatoria, que aumentan incidencia y gravedad de estados infecciosos


Efectos adversos– Las alteraciones en el metabolismo de hidratos de carbono, fibroblastos,

huesos y otros tejidos tiene más importancia en la patogénesis del Cushing iatrogénico que en los efectos terapéuticos

– Los GC sintéticos presentan menos efectos mineralocorticoides por lo que la retención de sodio, hipertensión y edema son menos importantes en el cushing iatrogénico, salvo que se presenten patologías previas (IC, cirrosis, nefrosis, etc)

– Algunos síntomas son: aumento de peso, acumulación de grasa en tronco, cara de luna llena, cuello de búfalo, adelgazamiento de piel, osteoporosis, estrías violáceas, retardo de cicatrización, aumento de infecciones, trastornos psiquiátricos, miopatía, debilidad muscular, cálculos renales, glaucoma, necrosis ósea, seudotumor cerebral

• Osteoporosis:– Es el efecto adverso más serio del tratamiento prolongado con GC, las zonas

más afectadas son antebrazo, columna y fémur– La reducción de la masa ósea varía entre un 10 a un 40%


Efectos adversos– Pacientes con artritis, menopáusicas, enfermedades digestivas que alteren

absorción de calcio, insuficiencia hepática y renal y trastornos del metabolismo de la vitamina D, aumentan riesgos de fractura

• Miopatía– Aparece en forma gradual afectando inicialmente los músculos proximales de

extremidades las que se acompañan de un intenso dolor, el que favorable-mente desaparece al disminuir la dosis

• El desarrollo de infecciones, principalmente por Gram (-) y hongos puede ser otra complicación, sobretodo considerando la dificultad de diagnostico, pues desaparecen manifestaciones inflamatorias. También existe la posibilidad de reactivar un proceso tuberculoso

• La rapidez con la que aparecen los efectos adversos es variable, y van desde algunas horas hasta meses, la mayoría de estos efectos son reversibles a excepción de la osteoporosis que persiste aún después de la suspensión del tratamiento


Contraindicaciones• Existen circunstancias en las que el uso de GC es altamente peligroso

pero no constituyen una contraindicación absoluta, solo obliga a un análisis cuidadoso de la dosis y de los beneficios de su empleo terapéutico, entre estas situaciones tenemos:– Diabetes, obliga a un control más estricto de la enfermedad, incluyendo la

administración de insulina o aumento de la misma– Pacientes sometidos a cirugía, y que estén recibiendo tratamiento con GC,

deben recibir un suplemento de estos medicamentos para resistir el stress operatorio y los numerosos riesgos que enfrentan como, infecciones y retardo de cicatrización.

– Durante el embarazo, se ha visto que el uso GC aumentan la incidencia de aborto, insuficiencia placentaria y malformaciones congénitas incluyendo fisura palatina. Por lo que se evita su uso durante el primer trimestre del embarazo pero según sea el caso se puede administrar al termino del embarazo (maduración pulmonar)

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