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Córdoba, 22 de octubre de 2014Prof. Francisco Zaragozá
Catedrático de FarmacologíaVocal Nacional de Investigación y Docencia del CGCOF
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS Y BIOSIMILARES.
MITOS Y REALIDADES
EL FARMACÉUTICO Y LA INNOVACIÓN
La innovación es imprescindible en materia de medicamento.
El farmacéutico tiene una gran responsabilidad:
- Proporcionando ideas- En plan formativo
Las perspectivas profesionales demandan actualización permantente.
EL MEDICAMENTO Y SU FUNCIÓN EN LA SOCIEDAD
Es un instrumento para ser aplicado en el paciente.
Gracias a su empleo adecuado vivimos más y mejor:
- Curan enfermedades- Cronifican algunas que eran hasta hace
poco mortales- Proporcionan confort- Alargan la vida y generan esperanza
¿HACIA DÓNDE SE DIRIGE LA I+D+I?
Cáncer: AcMo y moléculas pequeñas Vacunas: oportunismo Campos poco explorados
Mayoritariamente, hacia los productos biológicos:
- Observación de efectos tóxicos- Búsqueda de nuevos dianas: la bio-tecnología
ANTECEDENTES
Opoterapia Jalea Real Extractos hepáticos Gangliósidos: el problema del Nevrotal®
Venenos de reptil: Reptilase®
Insulina de cerdo: purificación
Glándulas de aminales Corticoides
Voronov
Orina: hormonas
EVOLUCIÓN MÁS RECIENTE
Irrupción de la Biotecnología
– Descubrimiento de genes y su responsabilidad
– Técnicas de ADN-recombinante
Los avances fisiopatológicos
Factores proteicos, tróficos ó inhibidores
Secuenciación aminoacídica
AVANCES INICIALES DE ORIGEN RECOMBINANTE
Insulina Hormona de crecimiento (GH) Somatostatina Vasopresina Factores de coagulación Factor estimulador de crecimiento de
colonias de neutrófilos Eritropoyetina (EPO) Los interferones (IFN)
SECUENCIA DE OBTENCIÓN (I)
1. Moléculas iguales a las “fisiológicas“- Insulina, GH, IFN, etc
2. Factores tróficos- Becaplermina, SGCF
3. Fragmentos activos proteícos- Venenos de reptil: IECA, Eptifibatida
SECUENCIA DE OBTENCIÓN (II)
4. Anticuerpos monoclonales
5. Moléculas modificadas− Proteínas de fusión: etanercept− mab “humanos”: adalimumab− mab citotóxicos: brentuximab vedotin
BÚSQUEDA DE LA DIANA: MEJORAS MOLECULARES
ALGUNAS REFLEXIONES PREVIAS
De la naturaleza a la síntesis……volviendo a la naturaleza
El descubrimiento e identificación de los principios activos vegetales Síntesis orgánica Semisíntesis
El aprendizaje de las pequeñas modificaciones estructurales y su trascendencia
IBUFENAC(hepatotóxico) IBUPROFENO
Las pequeñas modificaciones, a veces revisten importancia
EJEMPLOS (I)
NH2
O
NNH
O
O
NH2
O
NNH
O
O
O
Lenalidomida PomalidomidaEn mieloma múltiple +
dexametasonaEn mieloma múltiple R/R después de lenalidomida
y/o bortezomib
EJEMPLOS (II)
OBTENCIÓN DE FÁRMACOS BIOTECNOLÓGICOS
Claras diferencias entre fármacos “de sustitución” y anticuerpos monoclonales (AcMo)
Los AcMo se diseñan a partir de una diana: generalmente, sobreexpresión
El “mecanismo” de acción es diferente La obtención de los AcMo es más
compleja
Escaso conocimiento de algunos mediadores celulares ¿Otras vías de señalización de las
citoquinas? El problema de los no respondedores
CAUTELAS EN LA ADMINISTRACIÓN
LIBERACIÓN Y ACCIÓN DEL TNFα
MECANISMO DE ACCIÓN DEL INFLIXIMAB
LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES
Son copias de medicamentos biotecnológicos,producidos por un fabricante diferente mediante otraslíneas celulares, nuevos procesos y nuevos métodosanalíticos.
Registro centralizado europeo (EMA). Pruebas muchomás exigentes que las requeridas para un genérico.
Aprobación: datos originales de ensayos clínicos ycertificación de bioequivalencia (“similar” al productooriginal) con estudios de seguridad, eficacia y calidad.
Las aparentes ligeras diferencias con respecto al original pueden tener consecuencias clínicas:
reconocimiento, cinética, estabilidad, inmunogenicidad, diferente eficacia, etc.
BIOLÓGICOS Y BIOSIMILARES
Cierta heterogeneidad por modificaciones post-transduccionales: glicosilación, metilación, etc.
Diferencias en la obtención CHO (células de ovario de hámster chino) NSO E. coli, S. cerevisiae Otras fuentes celulares: mosquitos, vegetales, etc.
Casi un 20% de los registros centralizados son de este tipo
EN CONCLUSIÓN (I) Existe clara diferenciación entre AcMo y el
resto de los productos biológicos
Los AcMo son difíciles de replicar
Existen diferencias entre los quiméricos, humanizados y humanos
Es enormemente dificultoso encontrar dianas de interés por desconocimiento de la fisiopatología y/o de las rutas bioquímicas que pueden verse afectadas, lo que genera incertidumbre
EN CONCLUSIÓN (II)
Las diferencias entre los AcMo innovadores y sus biosimilares pueden ser importantes
No se puede predecir la inmunogenicidad
No se puede prever la repercusión clínica de pequeñas modificaciones estructurales
No deben considerarse idénticos los AcMoinnovadores y sus biosimilares