MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

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MEDICAMENTOS BIOSIMILARES JOHANA LUCIA ALVAREZ MACEA SHEYLA ROSIO MUSLACO ACOSTA NORA LIZETH RODRIGUEZ CARDENAS PRESENTADO AL QF ALFREDO LAGARES En la asignatura de Biotecnología UNIVERSIDAD DEL ATLANTICO QUIMICA Y FARMACIA FARMACIA VI SEMESTRE BARANQUILLA, 2014

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MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

JOHANA LUCIA ALVAREZ MACEA

SHEYLA ROSIO MUSLACO ACOSTA

NORA LIZETH RODRIGUEZ CARDENAS

PRESENTADO AL QF ALFREDO LAGARES

En la asignatura de Biotecnología

UNIVERSIDAD DEL ATLANTICO

QUIMICA Y FARMACIA

FARMACIA

VI SEMESTRE

BARANQUILLA, 2014

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BIOTECNOLOGIA

INTRODUCCION

Un biosimilar es un fármaco de origen biotecnológico, producido de acuerdo a

exigencias específicas establecidas por la Agencia Europea del Medicamento

(EMA) referidas a calidad, eficacia y seguridad y que ha demostrado ser

comparable al medicamento innovador de referencia, una vez que la patente ha

expirado. El nombre, apariencia y acondicionamiento de los biosimilares deben

estar diferenciados del innovador.

A diferencia de los medicamentos obtenidos por síntesis química, los

medicamentos biotecnológicos se caracterizan por su alto peso molecular ,

mayor complejidad estructural la cual es muy sensible a cambios en el proceso

de fabricación. Las empresas productoras de biosimilares no tienen acceso al

clon, ni a su banco de células original, tampoco a los procesos de fermentación

y purificación originales ni al principio activo que contiene el medicamento. Sólo

tienen acceso al producto innovador que está comercializado.

Diferencias en las impurezas o en la proporción de las diferentes sustancias

que contienen pueden tener implicaciones para la salud.

La utilización de productos de origen biológico en el tratamiento de

enfermedades tuvo su comienzo con el descubrimiento de las vacunas. Comenzó

con una auténtica innovación, fruto de la necesidad, con la fabricación de la

vacuna de la viruela por el médico británico Edgar Jenner en 1796, consistente

en linfa de viruela vacuna con la que inmunizaba a los pacientes. Luis Pasteur en

1822 fue el artífice de la microbiología al administrar una forma debilitada o

atenuada del mismo microorganismo que producía la infección, provocando la

formación de anticuerpos específicos que defendían al organismo de la

enfermedad.

Los medicamentos obtenidos a través de procedimientos biotecnológicos

presentan características que los diferencian claramentede los fármacos

convencionales obtenidos por síntesis química y que abarcan ya desde el

momento en que comienza su investigación hasta su utilización clínica y

aspectos regulatorios.

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BIOTECNOLOGIA

Los conceptos que ponen en marcha su investigación, su obtención, estructura

molecular, procesos de producción, problemas de purificación y estabilidad, la

posible generación de inmunogenicidad, los condicionamientos de la

investigación clínica, su farmacocinética, problemas de seguridad y la aparición

de biosimilares son todos ellos facetas que hacen a los medicamentos

biotecnológicos muy distintos a los medicamentos que se obtienen por síntesis

química.

SÍNTESIS QUÍMICA

PRODUCTOS

BIOTECNOLÓGICOS

Tamaño y

complejidad

Moléculas químicas

complejas

100 a 100X mas grandes

Producidos Síntesis química Organismos vivos:

levaduras, bacterias,

células animales/vegetales.

Caracterización Fácil con métodos

analíticos

Batería compleja de

ensayos y en la mayoría de

los casos no es posible al

100%

Administración Diferentes vías incluida la

oral

parenteral

Manufactura Fácil de producir Más sensibles a cambios

del proceso

Estructura Puede ser descrita por

formulas medicas

No puede ser descrito por

una formula química

solamente.

Producto inicial Compuesto químico

altamente purificado

Lisado celular, impurezas,

productos de degradación,

medio de cultivo.

Madurez de la

industria

>100 anos - 25 anos

Genéricos Si, con bioequivalencia No

Riesgo de

inmunogencidad.

Bajo Muy alto

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BIOTECNOLOGIA

MEDICAMENTOS BIOTECNOLOGICOS

Según la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), los medicamentos

biotecnológicos, también denominados fármacos biotecnología, se definen

como: “Producto medicinal, terapéutico, profiláctico, o de diagnóstico in vivo,

cuyo principio activo es de naturaleza biológica y es producido por

biotecnología”.

Son productos obtenidos por implantación de material genético en organismos

vivos (bacterias, hongos, levaduras, células de mamíferos, tejidos de origen

vegetal o animal, animales de laboratorio), mediante tecnología de ADN

recombinante, que se convierten en productores de la sustancia natural o

modificada que necesitamos, normalmente una proteína, la cual es conocida

como proteína recombinante. Estos fármacos poseen la capacidad de mimetizar

a compuestos propios del organismo humano (Oligonucleótidos, Proteínas

expresadas y producidas mediantes métodos de ingeniería genética y

tecnología de ADN recombinante, anticuerpos poli y monoclonales producidos

por tecnología de hibridación, vectores para la transferencia genética, etc.).

“Medicamentos biotecnológicos (MB) son aquéllos medicamentos biológicos

producidos por técnicas de ADN recombinante o tecnología de hibridoma

(anticuerpos monoclonales)”.

Esta definición ubica a los medicamentos biotecnológicos como un grupo dentro

de los medicamentos biológicos. Son también denominados “biofármacos” o

“productos farmacéuticos biotecnológicos”.

“Los avances de la biotecnología han sido espectaculares. En una sola

generación, desde 1953 hasta finales de la década de los noventa, hemos

asistido a hitos tan importantes como la definición de la estructura del ADN y

el código genético, el inicio de la tecnología de ADN recombinante el desarrollo

de anticuerpos monoclonales, la generación de las primeras líneas de células

madre embrionarias humanas, la obtención de la secuencia completa del genoma

humano, la producción de insulina recombinante, las terapias recombinantes y el

nacimiento de la terapia génica”.

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BIOTECNOLOGIA

CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LOS MEDICAMENTOS

BIOTECNOLÓGICOS

A diferencia de los fármacos de síntesis química tradicional, las moléculas

Biotec suelen ser proteínas de alto peso molecular, con un tamaño de hasta

1000 veces el de las moléculas de síntesis química. La actividad biológica de

estas moléculas estará condicionada en gran medida por su estructura, por el

grado y el patrón de glicosilación en el caso que se trate de una glicoproteína, y

el perfil de isoformas del producto final.

Los fármacos Biotec se obtienen a partir de procesos de producción que

pueden durar meses y que comprenden varias etapas complejas. Éstas van

desde la definición de la secuencia de DNA que codifica la proteína deseada,

pasando por el desarrollo del banco de células en el cual se producirá la

expresión de esta secuencia para obtener la proteína recombinante que

posteriormente será purificada y analizada adecuadamente. La complejidad de

este proceso convierte a la molécula final en un producto totalmente

dependiente de cada una de las etapas del proceso de fabricación, de manera

que pequeños cambios (en los excipientes, uso de nuevos bancos de células etc.)

podrían comportar alteraciones clínicamente significativas en términos de

seguridad y eficacia del producto final. Es por este motivo, que se dice en

biotecnología que “el proceso es el producto”, en referencia a la total

dependencia que los Biotec tienen de cada uno de los detalles de su proceso de

manufactura.

La característica diferencial fundamental entre las moléculas de síntesis

química y aquellas obtenidas por biotecnología es el riesgo de inmunogenicidad

inherente a éstas últimas y es que al tratarse de moléculas biológicamente

activas derivadas de células vivas, tienen el potencial de activar la respuesta

inmunitaria y de desarrollar inmunogenicidad, con las posibles consecuencias

clínicas que se pueden derivar de este hecho.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS FÁRMACOS

BIOTECNOLÓGICOS

Biodisponibilidad oral muy baja

Distribución tisular muy difícil

Degradación por enzimas proteolíticas

Excreción rápida a través del riñón

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BIOTECNOLOGIA

Generación de anticuerpos neutralizantes

Semivida de eliminación corta

Frecuente fenómeno de “flip-flop” cuando se usa vía SC.

ESTRUCTURAS

A diferencia de los fármacos de síntesis química tradicional, las moléculas

biotecnológicas, suelen ser proteínas que poseen elevado peso y tamaño

molecular, estructura tridimensional compleja e inestable, micro –

heterogeneidad, inestabilidad física y química, posibles impurezas de difícil

caracterización, actividad biológica condicionada por el proceso de producción,

por el grado y el patrón de glicosilación, en el caso que se trate de una

glicoproteína y características farmacocinéticas y farmacodinámicas

particulares.

La gran mayoría de los medicamentos biotecnológicos abren nuevas

expectativas para el tratamiento de enfermedades ante las cuales, y hasta

ahora, los recursos terapéuticos eran limitados. Los FBIO constituyen la punta

de la lanza en la innovación de la terapéutica farmacológica.

Los fármacos biotecnológicos contienen un número elevado de aminoácidos (Por

ejemplo: la Eritropoyetina posee 165 aminoácidos, con un peso molecular de

30.400Da) con una secuencia determinada y especificidad en el número y

localización de los puentes bisulfuro que unen las cadenas proteicas. En muchos

de los casos contienen moléculas de carbohidratos que matizan su actividad

biológica. La cadena polipeptídica puede presentar, además, hélices en distinto

número, tamaño y configuración. Todo ello da lugar a una estructura compleja y

con frecuencia inestable.

OBTENCIÓN DE MEDICAMENTOS BIOTECNOLOGICOS

Los FBIO se obtienen con la participación de organismos vivos. El proceso de

producción puede condicionar de forma significativa la actividad biológica de

cada medicamento. Los fármacos biotecnológicos, se obtienen a partir de

procesos de producción que pueden durar meses y que comprenden varias

etapas complejas. Éstas van desde la definición de la secuencia de ADN que

codifica para la proteína deseada, pasando por el desarrollo del banco de

células en el cual se producirá la expresión de esta secuencia para obtener la

proteína recombinante que posteriormente será purificada y analizada

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BIOTECNOLOGIA

adecuadamente. La complejidad de este proceso convierte a la molécula final

en un producto totalmente dependiente de cada una de las etapas del proceso

de fabricación de manera que pequeños cambios (excipientes, uso de nuevos

bancos de células, etc.) podrían ocasionar alteraciones clínicamente

significativas en términos de seguridad y eficacia del producto final. Es por

este motivo, que se dice en biotecnología “El proceso es el producto”.

La fabricación de productos biotecnológicos es compleja, dado que en su mayor

parte son proteínas, moléculas de gran tamaño, con una estructura variable a

menudo y sensibles a las condiciones ambientales. La fabricación de productos

biotecnológicos se ha convertido en una ciencia que puede resumirse en cuatro

pasos fundamentales: Producción de la línea celular maestra, crecimiento de las

células y producción de la proteína, aislamiento y purificación de la proteína a

partir de las células y preparación del producto biológico para su

administración a pacientes. El proceso íntegro, desde la creación del banco de

células maestro hasta la preparación del producto biológico para su

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BIOTECNOLOGIA

administración a pacientes, puede requerir varios años y costar cientos de

millones de euros.

LA I+D GUÍA EL PROCESO

Durante la fase de I+D, los investigadores desarrollan los métodos de

producción inicial a pequeña escala. También determinan la formulación final

del medicamento para los ensayos clínicos que, en el caso de un medicamento

biotecnológico, normalmente es una inyección o infusión. Con todos los datos de

I+D derivados de estos pasos de producción, las empresas elaboran unos

métodos de producción a gran escala a fin de obtener una cantidad suficiente

del producto para el mercado previsto. El proceso de aumento a escala y

fabricación ha de seguir las directrices de NCF para garantizar la seguridad y

la pureza del producto.

LÍNEAS CELULARES HABITUALES

Muchos productos biotecnológicos son proteínas que deben producirse en

células crecidas en cultivo. Las células de ovario de hámster chino (CHO), las

células no secretoras (NS0) y E. coli son líneas celulares que se utilizan en la

producción de productos bioterapéuticos, en especial, anticuerpos

monoclonales.

Existen varios motivos para utilizar estas células. Las células CHO y NS0

sintetizan proteínas de forma muy parecida a como lo hacen las células

humanas. Ambas son líneas celulares inmortales, es decir, tienen la capacidad

de crecer y producir producto de manera constante. Los investigadores son

expertos en sus condiciones óptimas de cultivo. Ambas líneas celulares tienen

la calificación de normalmente considerado seguro (GRAS) respecto a la

producción de proteínas terapeuticas. Las células NS0 tienen la ventaja

añadida de estar programadas para producir anticuerpos, pero no elaboran ni

secretan ninguna de sus propias proteínas de anticuerpos. También pueden

emplearse otras líneas celulares, que quizás sean más adecuadas. La selección

de la línea celular depende de la experiencia de la empresa, las propiedades de

la célula y los requisitos administrativos.

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BIOTECNOLOGIA

PROCESO DE AUMENTO A ESCALA

El proceso de aumento a escala de un cultivo celular puede ser muy difícil y

requerir mucho tiempo, de modo que se llegan a necesitar varios meses antes

antes de que los investigadores puedan obtener un producto. El proceso

íntegro de producción de un producto biotecnológico, de inicio a fin, suele

conocerse como campaña y normalmente se divide en dos partes principales:

elaboración (upstream) y transformación (downstream). Los procesos de

elaboración suponen la producción del producto proteico, con mayor frecuencia

mediante la utilización de células (de microbios, insectos o mamíferos) que

crecen en cultivo. Los procesos de transformación comprenden la recuperación,

purificación, formulación y acondicionamiento del producto proteico.

FASE DE ELABORACIÓN (UPSTREAM)

La fase de elaboración comienza con las células que crean o diseñan los

científicos para obtener el producto proteico. Una vez conseguida la línea

celular deseada, se somete a crioconservación: los científicos congelan un

número elevado de viales de células para crear un banco de células. Para

comenzar una campaña, los científicos retiran y descongelan un vial de células

del banco de células e inician un cultivo celular en un matraz que contiene un

pequeño volumen de medio de crecimiento. El volumen inicial de medio puede

ser de tan sólo 5 ml. El medio aporta los nutrientes y el ambiente óptimo para

que sobrevivan las células.

El aumento a escala se lleva a cabo mediante una transferencia gradual de las

células en crecimiento a recipientes de crecimiento sucesivamente más grandes

que contienen mayores volúmenes de medio. Las células se dividen

constantemente siempre que el ambiente de crecimiento siga siendo favorable.

Por consiguiente, cada vez hay más células presentes con cada paso. Cuanto

mayor es el número de células, más producto proteico se genera.

CONTROL DEL AUMENTO A ESCALA

La finalidad del proceso de aumento a escala consiste en hacer crecer células

con la mayor rapidez posible y en producir la mayor cantidad posible de

producto proteico.

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BIOTECNOLOGIA

Haciendo uso de los mismos ensayos o métodos de análisis empleados en las

etapas de I+D iniciales, los científicos miden la concentración y viabilidad

celular, así como la concentración y actividad del producto, en cada fase de

aumento a escala incremental con fines de control.

Los técnicos de laboratorio vigilan y controlan el ambiente físico en el que

crecen los cultivos celulares. Lo hacen manualmente en los pasos iniciales del

aumento a escala para optimizar los parámetros de crecimiento, tales como la

temperatura, el pH, la concentración de nutrientes y la concentración de

oxígeno.

El proceso de control es automático una vez que el cultivo celular es

suficientemente extenso como para crecer en biorreactores.

Durante las fases de aumento a escala, fermentación y fabricación es crucial

que los técnicos controlen y analicen los cultivos para detectar contaminación

por bacterias, levaduras u otros microorganismos. Cualquier contaminación de

un cultivo estropea la totalidad del lote de producto y supone un coste en

tiempo y dinero para la empresa. Los técnicos siguen unos protocolos muy

estrictos para mantener unas condiciones asépticas en todo momento durante

las fases de aumento a escala y fabricación.

CONTROL DE CALIDAD Y GARANTÍA DE LA CALIDAD

Los departamentos de control de calidad (CC) y garantía de la calidad (GC) se

encargan de toda la supervisión que resulta esencial para el éxito de las fases

de aumento a escala y fabricación del desarrollo del producto. El departamento

de CC asegura la calidad del producto y los análisis durante las etapas de

desarrollo del producto mucho antes de que éste alcance la fase de

comercialización, garantizando que los procesos de aumento a escala y

fabricación cumplen determinados estándares. El departamento de GC suele

ser responsable de cumplir y notificar los objetivos de calidad.

FASE DE TRANSFORMACIÓN (DOWNSTREAM)

En la fase de transformación de la fabricación se aísla el producto proteico a

partir de las células que lo produjeron. Las proteínas presentes en el interior

de la célula (proteínas intracelulares) requieren unos protocolos especiales con

el fin de extraerlas para su purificación. Normalmente, esto supone abrir las

células de golpe para liberar el producto proteico, que a continuación tiene que

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BIOTECNOLOGIA

purificarse del resto de componentes que existen dentro de la célula. Las

proteínas presentes en el exterior de la célula (proteínas extracelulares)son

más fáciles de aislar.

Una vez recogido el producto proteico, el siguiente paso es la clarificación. En

este paso, los científicos separan la proteína de los detritos celulares. A

continuación, aplican la solución de proteína a una serie de columnas de

cromatografía para obtener un producto proteico puro. La purifcación de

mezclas de proteínas mediante cromatografía en columna separa las proteínas

según de sus propiedades fisicoquímicas, como tamaño, forma o carga (+ o -).

En otros pasos de purificación se elimina el ADN residual y se desactivan las

partículas virales que puedan estar presentes.

Los investigadores verifican el aislamiento y la purificación del producto

proteico por medio de protocolos de análisis confirmados. Posteriormente, se

formula el producto proteico según las especificaciones de I+D y se

acondiciona para su uso por parte de médicos y pacientes

MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

Se definen como aquellos productos medicinales de origen biotecnológico

similares a otros fármacos innovadores, cuya patente ha expirado, producidos

por un fabricante diferente, en nuevas líneas celulares, nuevos procesos y

nuevos métodos analíticos.

Los biosimilares no son iguales a los genéricos, que tienen estructuras químicas

más simples y se consideran idénticos a sus medicamentos de referencia. El

principio activo de un biosimilar y su medicamento de referencia es

esencialmente la misma sustancia biológica, aunque existen ligeras diferencias

debido a la complejidad de su naturaleza y a los métodos de producción. Al

igual que el medicamento de referencia, el biosimilar posee un grado de

variabilidad natural. Cuando se autoriza, se demuestra que la variabilidad y las

diferencias entre él y su medicamento de referencia no afectan a la seguridad

ni a la eficacia.

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BIOTECNOLOGIA

BIOSIMILARES VS. GENÉRICOS

Los medicamentos genéricos son fármacos que tienen la misma composición

cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica

que otro medicamento cuya patente ha caducado. Se trata de productos

obtenidos por síntesis química, de modo que resultan copias exactas de los

medicamentos de marca no sujetas a patentes.

Por otro lado, los medicamentos biosimilares son productos sintetizados de

forma biológica y que, por tanto, no son idénticos al medicamento original. Esto

se debe a que el proceso llevado a cabo para la obtención de un medicamento

biotecnológico provoca que puedan darse diferencias en el producto final a

nivel de la actividad del medicamento, o incluso, la aparición de determinados

efectos adversos como la inmunogenicidad. Por este motivo, para que un

medicamento biosimilar pueda ser autorizado, son necesarios análisis clínicos

destinados a establecer la eficacia y seguridad en la práctica médica que no se

requieren en el caso de los medicamentos genéricos.

INMUNOGENICIDAD

Los FBIO al ser grandes estructuras proteicas son capaces de generar

respuesta inmunológica, que constituye un problema importante ya que puede

tener graves consecuencias clínicas, no se puede predecir ni su incidencia, ni

las características de la respuesta inmunológica, ni cómo puede influir sobre el

efecto terapéutico. A su vez, la inmunogenicidad se sitúa como el principal

problema al que se enfrentan los biosimilares. Es posible que por métodos

analíticos no se detecten modificaciones en las moléculas de los biosimilares en

relación con los originales, pero el sistema inmunológico humano es más

selectivo y puede reaccionar ante ellas con consecuencias clínicas difícilmente

previsibles.

En la inmunogenicidad pueden intervenir diversos factores, algunos dependen

de las propiedades estructurales como la glicosilación o las variaciones en las

secuencias de estructuras, pero otros obedecen a diversos factores como:

impurezas, vías de administración, dosis y duración del tratamiento, ensayo,

características del paciente y otros factores desconocidos.

Los factores que más frecuentemente influyen en la producción de

inmunogenicidad son:

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BIOTECNOLOGIA

La naturaleza de la proteína: En general las proteínas endógenas son

menos inmunogénicas que las no endógenas.

La vía de administración: La inmunogenicidad se presenta con mayor

frecuencia con la vía subcutánea que con la intravenosa. También puede

estar relacionado con el sistema de administración que se emplee.

La distribución: Las proteínas endógenas que actúan de manera

paracrina son más inmunogénicas que las proteínas activas

sistémicamente.

La dosis: Generan más inmunogenicidad los fármacos que se administran

a dosis altas que a dosis más bajas.

La duración del tratamiento: A medida que se prolonga el tratamiento

existen más posibilidades de que se produzca inmunogenicidad.

Presencia de agregados y contaminantes: La presencia de más

factores contaminantes aumenta la posibilidad de generar

inmunogenicidad, e incluso puede producirse que una molécula no

inmunogénica se convierta en inmunogénica.

Las modificaciones estructurales que hayan podido realizarse en una molécula

no inmunogénica pueden convertirla en una molécula inmunogénica. El paciente

también influye ya que la respuesta inmunogénica a la misma molécula no se

produce de forma igual en todos los pacientes.

La generación de anticuerpos puede tener consecuencias significativas sobre el

efecto terapéutico, ya que pueden fijarse a diferentes partes de la molécula

anulando o disminuyendo su eficacia. Incluso la producción de anticuerpos que

no neutralicen la molécula proteica puede influir sobre su farmacocinética y,

por tanto, aumentar como disminuir su eficacia

ESTÁNDARES QUE GARANTIZAN LA SEGURIDAD, EFICACIA Y

CALIDAD DE MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS

En 2009, la Organización Mundial de la Salud desarrolló un conjunto de

estándares aceptados internacionalmente que garantizan la seguridad, la

eficacia y la calidad de los medicamentos biológicos. Estos estándares se han

desarrollado por el creciente interés en los biosimilares por parte de

autoridades normativas locales que desean desarrollar normas nacionales.

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BIOTECNOLOGIA

PRODUCTO DE REFERENCIA

El producto de referencia debe autorizarse en el país o zona geográfica en

cuestión.

CONTROL DE CALIDAD

• Se debe emplear el mismo medicamento de referencia para todas las

partes del dossier para demostrar que el Medicamento Biosimilar y el de

referencia tienen perfiles similares en términos de calidad, seguridad y

eficacia.

• La secuencia de aminoácidos primarios de la proteína biosimilar tiene que

ser idéntica a la secuencia de aminoácidos del producto de referencia.

• La compañía de Medicamentos Biosimilares de be justificar cada paso

del desarrollo.

• Es necesaria la parte completa de calidad y evaluación comparativa

físico-química y biológica con el producto de referencia.

• Son necesarios estudios toxicológicos y farmacológicos pre-clínicos y

comparativos, pero posiblemente abreviados.

• Son necesarios estudios de FC y FD comparativos en humanos, pero

posiblemente abreviados.

• Son necesarios estudios comparativos de eficacia y seguridad en

humanos, pero posiblemente abreviados, que incluyan inmunogenicidad.

• Es necesario un Plan de Gestión de Riesgos, que incluya

Farmacovigilancia.

Se necesitan datos de calidad, pre-clínicos y clínicos para demostrar la

similitud de cada producto biológico. Los medicamentos biosimilares son mucho

más difíciles de fabricar que los genéricos y sus fabricantes deben cumplir con

un amplio conjunto de regulaciones y normativas que aseguren su calidad,

seguridad y eficacia.

La única manera de demostrar la similitud entre el producto innovador y el

biosimilar en su desarrollo es a través de ensayos clínicos comparativos y un

requisito indispensable para su autorización y comercialización es la realización

de Farmacovigilancia activa.

ESTUDIOS PRECLÍNICOS

Una vez hallada una molécula que pudiera suponer un avance en la terapéutica,

la siguiente fase consiste en la realización de pruebas físicas y químicas,

básicamente orientadas a determinar la susceptibilidad a la degradación de

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BIOTECNOLOGIA

moléculas potencialmente útiles. Usualmente las moléculas más inestables son

rápidamente descartadas o, en el mejor de los casos, se modifican

químicamente para aumentar su estabilidad.

Las moléculas más estables pasan entonces a ser probadas desde el punto de

vista biológico, comprobando su efecto en diversos modelos experimentales,

incluyendo el uso de cultivos celulares, órganos aislados o ensayos en animales

de experimentación entre otros.

Estas pruebas biológicas son los primeros ensayos para comprobar tanto la

eficacia como la seguridad de un nuevo fármaco y pueden llegar a determinar

que no se continúe con el estudio del mismo.

Las pruebas de eficacia no solo implican la observación del efecto propiamente

dicho, sino de un estudio farmacocinético y farmacodinámico tan completo

como sea posible.

Las pruebas de seguridad en esta fase deben implicar la determinación global

de la toxicidad (aguda, subaguda y crónica), los posibles efectos sobre el

aparato reproductivo y la posibilidad de mutagénesis y/o carcinogénesis. En

estas pruebas se usan dosis elevadas, lo que favorece limitar el número de

animales utilizados así como la posible detección de respuestas tóxicas de baja

frecuencia.

A los procedimientos descritos a veces se les conoce conjuntamente como Fase

Preclínica del estudio de drogas, puesto que pueden conducir a la prueba del

nuevo fármaco en humanos, en lo que se consideran las Fases Clínicas del

estudio de drogas.

ESTUDIOS CLÍNICOS: ENSAYO CLÍNICO FARMACOLÓGICO

Dado que los animales de laboratorio se presentan como cepas con variabilidad

biológica limitada, los estudios realizados con ellos no pueden ser suficientes

para determinar sin dudas que un fármaco determinado tendrá las

características deseadas de eficacia y seguridad en poblaciones humanas; esto

no solo depende de las diferencias entre las especies, sino también de la

posibilidad de reacciones que no pueden ser adecuadamente determinadas en

animales (cefalea, depresión, tinitus, etc.).

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BIOTECNOLOGIA

Por esta razón, antes de su posible aprobación, un fármaco debe ser probado

en seres humanos, a través de una metodología que distingue tres fases,

considerando el estudio y seguimiento de un fármaco después de su

comercialización como una cuarta fase.

Ensayos clínicos fase I

Representa la primera administración en humanos, generalmente en pequeño

número, que rara vez es mayor de 100. Para esta fase, la administración se

realiza generalmente en adultos jóvenes sanos de sexo masculino, con el fin de

detectar posibles signos incipientes de toxicidad, lo que permitiría determinar

luego el rango seguro de dosificación. Los aspectos farmacocinéticos se suelen

medir también, aunque su estudio no es el objetivo principal de esta fase.

Ensayos clínicos fase II

Si la comprobación preliminar de seguridad en la fase I ha sido satisfactoria,

se pasa a esta fase, la cual involucra la administración del fármaco a individuos

que presentan la enfermedad para la que se ha concebido su empleo. Este

grupo de pacientes debe ser relativamente homogéneo en sus características

basales (presentar solo la enfermedad en cuestión) y no se suelen incluir más

de 100 a 200 individuos. Se dividen en dos grupos, donde se comparan entre sí,

el primer grupo (grupo control) usa los mejores medicamentos disponibles para

el tratamiento de la enfermedad implicada y si tales fármacos no existen, la

comparación sería con un grupo placebo, y el segundo con los fármacos en

estudio.

La finalidad de la fase II es la de establecer mediciones preliminares de la

relación eficacia terapéutica/toxicidad (ventana terapéutica), así como

establecer la dosis óptima o sus límites de variación en la condición a tratar.

Ensayos clínicos fase III

Si se obtiene razonable evidencia de las fases I y II, comienzan los estudios

de fase III, que pueden involucrar múltiples médicos tratando cientos o incluso

miles de pacientes. Aparte de verificar la eficacia del medicamento, se busca

determinar manifestaciones de toxicidad previamente no detectadas. En esta

fase se obtiene una mejor perspectiva de la relación entre seguridad y

eficacia, parámetros que han de cuantificarse en el contexto del desorden que

se pretenda tratar.

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BIOTECNOLOGIA

Ensayos clínicos fase IV

También conocidos como estudios de farmacovigilancia consisten en el

seguimiento del fármaco después de que ha sido comercializado. Se busca

básicamente la detección de toxicidad previamente insospechada, así como de

la evaluación de la eficacia a largo plazo. En la fase IV se pueden detectar

reacciones adversas raras, mientras que en las fases previas es excepcional el

descubrimiento de aquéllas con frecuencia menor a 1/1000. En esta fase

también se pueden valorar aspectos nuevos o desconocidos del fármaco que no

se hayan probado en las fases anteriores, de tal forma que es posible

encontrar aplicaciones potenciales no previstas inicialmente.

Farmacovigilancia y gestión del riesgo

Se requiere un plan de farmacovigilancia cuando se presenta la solicitud y en

algunos casos, también es necesario un plan de gestión del riesgo.

REGLAMETACION DE LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

Antes de que se otorgue la autorización para la comercialización por parte de

órganos reguladores, las compañías originadoras y los fabricantes de

biosimilares deben presentar datos claros para demostrar el perfil de eficacia

y seguridad del producto. Probablemente se exigirán exhaustivos análisis

químicos, de fabricación y control (CMC) y pruebas no clínicas y clínicas para el

área terapéutica relevante.

Los productos biosimilares deben evaluase de acuerdo a una vía regulatoria

rigurosa con el objetivo de asegurar principios científicos sólidos y requisitos

apropiados para la demostración de alta similaridad en términos de calidad,

seguridad y eficacia respecto a un Producto Biotecnológico de Referencia.

UNA VIA REGULATORIA SOLIDA DEBERIA REQUERIR

CARACTERIZACION ANALITICA COMPARARTIVA EXHAUSTIVA

DEL PRODUCTO BIOSIMILAR PROPUESTO Y DE UN PBR ADECUADO.

Las incertidumbres respecto a la biosimilaridad y a las complicaciones químicas

de las diferencias halladas, permanecerán y deberán investigarse por medio de

estudios comparativos adicionales, incluidos estudios pre-clínicos y clínicos.

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BIOTECNOLOGIA

Además, dada la complejidad de los productos biológicos y el hecho de que

productos de distintos fabricantes pueden ser similares pero no iguales, un

sistema de farmacovigilancia sólido14 es un componente clave de una vía

regulatoria basada en evidencias científicas para todos los productos

biológicos, incluidos los productos biosimilares.

Previo a la implementación de una vía regulatoria basada en evidencias

científicas para la autorización de productos biosimilares, en algunos países se

habían introducido productos biológicos en el mercado. Debido a que no es

clara la adecuación de los estudios comparativos respecto de un PBR apropiado

y la base de autorización, estos productos se describen mejor como productos

biológicos no comparables. Mientras que las autoridades regulatorias de todo el

mundo buscan implementar vías regulatorias diferentes basadas en evidencias

científicas para los productos biosimilares, existe reconocimiento simultáneo

de la necesidad de regular apropiadamente los productos biológicos no

comparables que pueden no haber sido evaluados por medio de estándares para

productos biosimilares reconocidos internacionalmente.

REGLAMENTACION DE LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES EN:

Colombia: INVIMA

Estados Unidos: FDA

Unión Europea: EMEA

REGLAMENTACIÓN EN COLOMBIA DE LOS MEDICAMENTOS

BIOSIMILARES

EXPOSICIÓN DE MOTIVOS

Considerando que la regulación de los biotecnológicos puede convertirse en una

barrera a la competencia en el mercado farmacéutico, lo cual se traduce en un

aumento desmesurado de los costos, y por consiguiente afectando el acceso de

la población y la sostenibilidad de los sistemas sanitarios, se propone una nueva

regulación que permita la aprobación de medicamentos biotecnológicos.

Con este decreto se da cumplimiento a la exigencia del parágrafo transitorio

del artículo 89 de la Ley 1438 de 2011 el cual señala que el Gobierno Nacional

tendrá un (1) año para expedir una reglamentación para la aprobación de

productos biotecnológicos.

Page 19: MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

BIOTECNOLOGIA

PRINCIPIO GENERAL

La regulación de medicamentos tiene como objetivo esencial la protección del

consumidor. Esto se traduce en unas normas destinadas a asegurar la eficacia y

la seguridad de los nuevos productos, así como los criterios y requisitos de

calidad. En el caso de los fármacos de síntesis química, la competencia con

medicamentos genéricos ha demostrado ser, no sólo un recurso eficaz para

reducir los precios y mejorar el acceso, sino la alternativa para el desarrollo

industrial local, especialmente en países de ingreso medio.

Se desea proponer una alternativa similar para el caso de fármacos

biotecnológicos, introduciendo un mecanismo para la aprobación de

medicamentos biocompetidores, sin trabas injustificadas y con la intención de

favorecer una competencia justa con los agentes innovadores, con el fin de

mejorar el acceso a medicamentos que cumplan criterios de calidad, eficacia y

seguridad.

En mayo de 2012, el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia

dispuso para consulta pública la segunda versión 23-05-2012 del decreto que

regula el registro de productos biológicos en aquel país, a través del cual se

modifica parcialmente el Decreto 677 de 1995, “régimen del registro sanitario

de los medicamentos de origen biológico para uso humano y se dictan otras

disposiciones”.

Artículo 1. Ámbito de aplicación. Adiciónese al ámbito de aplicación

establecido en el Artículo 1 del Decreto 677 de 1995, los medicamentos de

origen biológico para uso humano.

Se exceptúan los medicamentos magistrales obtenidos a partir de organismos

vivos o de sus tejidos, en lo relativo al régimen de registro sanitario y a la

certificación de Buenas Prácticas de Manufactura, los cuales serán

reglamentados por el Ministerio de Salud y Protección Social; entre tanto se

aplicarán las Buenas Prácticas de Elaboración.

En lo relacionado con la donación y obtención de los componentes anatómicos

(células, tejidos o líquidos orgánicos) utilizados como materia prima o insumo

destinados a la producción industrial de medicamentos de origen biológico se

deberá cumplir con las disposiciones contenidas en la normatividad vigente.

Page 20: MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

BIOTECNOLOGIA

Artículo 2. Adiciónese al artículo 2 del Decreto 677 de 1995, las siguientes

definiciones:

Medicamentos de Origen Biológico: Son productos obtenidos a partir de

organismos vivos o partes de estos o de sus tejidos, como virus, sueros,

toxinas, antitoxinas, sangre, componentes derivados de la sangre, productos

alergénicos, hormonas, factores estimulantes de colonias, citoquinas,

anticuerpos, entre otros. Las fuentes y métodos de producción comprenden

pero no se limitan al cultivo de células, cultivos de microorganismos, extracción

a partir de tejidos o fluidos biológicos, técnicas de ADN recombinante,

transgénesis, técnicas de hibridoma, propagación de microorganismos de

embriones o animales, entre otros. Los medicamentos de origen biológico

incluyen, entre otras, las siguientes categorías:

a) Medicamentos de Origen biotecnológico: son productos cuyo ingrediente

farmacéutico activo se ha obtenido mediante el empleo de microorganismos o

células vivas por la tecnología del ADN recombinante y/o técnicas de

hibridoma, entre otros.

Artículo 4. Registro sanitario de los medicamentos de origen biológico. Los

medicamentos de origen biológico requieren registro sanitario expedido por el

INVIMA para su producción, importación, exportación, procesamiento, envase,

empaque, expendio, comercialización y acondicionamiento, de acuerdo con las

normas establecidas en el presente Decreto y las normas vigentes.

Parágrafo: La información requerida deberá dar cuenta de las siguientes

características del medicamento objeto de solicitud:

a) Eficacia.

b) Seguridad.

c) Dosificación.

d) Indicaciones, contraindicaciones, interacciones y advertencias.

e) Relación beneficio-riesgo.

f) Toxicidad.

g) Inmunogenicidad.

h) Farmacocinética.

i) Condiciones de comercialización, y

j) Restricciones especiales

Page 21: MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

BIOTECNOLOGIA

Artículo 5. Información requerida para iniciar la evaluación de la solicitud

de registro sanitario de los medicamentos de origen biológico. Para dar

inicio a la evaluación de la solicitud de registro sanitario el solicitante deberá

presentar a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la

Comisión Revisora del INVIMA la siguiente información imprescindible

referida al medicamento objeto de la solicitud:

Descripción detallada del proceso y lugar de producción.

Pruebas de identidad biológica.

Pruebas de caracterización de propiedades fisicoquímicas.

Evaluación de la actividad biológica.

Pruebas de caracterización de propiedades inmunoquímicas.

Evaluación de la pureza del producto.

Plan de gestión de riesgo atendiendo a las guías y estándares establecidos

por el Ministerio de Salud y Protección Social y de acuerdo a las distintas

categorías de medicamentos de origen biológico.

Pruebas de estabilidad atendiendo a las guías y estándares establecidos por

el Ministerio de Salud y Protección Social.

Pruebas de inmunogenicidad según la caracterización y complejidad

molecular de su principio activo y atendiendo a las guías y estándares

establecidos por el Ministerio de Salud y Protección Social.

Artículo 6. Criterios para la evaluación de la información de inicio de la

evaluación de la solicitud de registro sanitario. Para efectos de evaluar la

información de la que trata el Artículo 5 del presente Decreto, la Sala

Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora

del INVIMA, considerará los siguientes criterios, respecto del Medicamento

de Origen Biológico objeto de la solicitud; en la indicación, forma farmacéutica

y vía de administración correspondiente:

Evidencia global:

Perfil de eficacia y seguridad e información de Farmacovigilancia a nivel

mundial del medicamento de origen biológico de primera entrada y del

medicamento de origen biológico sucesor objeto de la solicitud; si

corresponde.

Page 22: MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

BIOTECNOLOGIA

Países en los que está comercializado el medicamento de origen biológico

sucesor objeto de la solicitud y el tiempo de comercialización en cada uno de

ellos; si corresponde.

Complejidad de la estructura, configuración y composición del medicamento

biológico objeto de la solicitud y las características de su proceso de

producción.

Importancia clínica y farmacoepidemiológica del medicamento de origen

biológico objeto de la solicitud.

Artículo 7. De la Información complementaria. La información

complementaria de la que trata el artículo anterior se refiere a:

a) Ejercicio de comparabilidad.

b) Estudios preclínicos en animales y/o cultivos celulares con el medicamento

de origen biológico objeto de la solicitud de registro sanitario.

c) Ensayos clínicos con el medicamento de origen biológico objeto de la

solicitud de registro sanitario.

Artículo 8. La Sala Especializada de la Comisión Revisora de Medicamentos del

INVIMA podrá requerir pruebas clínicas y pre-clínicas diferentes a las

aportadas por el solicitante cuando considere que el desenlace medido en

dichas pruebas no es relevante o apropiado.

Artículo 9. Plazo para evaluar la información inicial. La Sala Especializada

de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora del INVIMA

dispondrá de un plazo de 180 días hábiles para evaluar la información de inicio

de la solicitud de registro sanitario indicada en el Artículo 5 del presente

Decreto y emitir el concepto correspondiente. Dentro de este plazo podrá

solicitar al solicitante que la complemente con alguno o todos los estudios

complementarios referidos en el Artículo 7 que le permitan formarse un juicio

sobre la utilidad, seguridad y conveniencia del medicamento de origen biológico

objeto de la solicitud. El solicitante contará con un término de sesenta (60)

días hábiles para aportarla.

Page 23: MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

BIOTECNOLOGIA

Artículo 10. Manual de evaluación de solicitudes de registro sanitario. El

Ministerio de Salud y Protección Social, conjuntamente con la Sala

Especializada de la Comisión Revisora de Medicamentos del INVIMA

elaborará, en ediciones sucesivas, un Manual de Evaluación de Solicitudes de

Registro Sanitario para Medicamentos de Origen Biológico.

Artículo 11. De la recomendación de la Sala Especializada de

Medicamentos y productos biológicos de la Comisión Revisora del INVIMA.

Si el resultado de la evaluación de la solicitud es favorable, el interesado

procederá a solicitar al INVIMA, de acuerdo a la normatividad vigente, las

evaluaciones farmacéutica y legal con el objeto de continuar con el trámite de

registro sanitario. Si la recomendación no es favorable, no será procedente

solicitar las evaluaciones farmacéutica y legal.

Artículo 18. Control de calidad para los medicamentos de origen biológico.

El Ministerio de Salud y Protección Social actualizará y adoptará el Manual de

Normas Técnicas de Calidad – Guía Técnica de Análisis para medicamentos de

origen biológico, en un plazo no mayor a un año, contado a partir de la entrada

en vigencia del presente Decreto.

Artículo 19. Farmacovigilancia. Los titulares de los registros medicamentos

de origen biológico deberán implementar un sistema de gestión de riesgos y un

programa de Farmacovigilancia activa.

Artículo 21. Promoción de la investigación de medicamentos de origen

biológico. el Ministerio de Salud y Protección Social establecerá los

mecanismos para promover convocatorias de financiación de investigación por

parte del Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación,

COLCIENCIAS, que propicien el diseño de medicamentos de origen biológico, la

investigación pre-clínica, clínica y farmacoepidemiológica y el desarrollo de

capacidades tecnológicas analíticas, considerando las prioridades en salud, los

principios éticos de investigación, las buenas prácticas clínicas y los

lineamientos de la política farmacéutica nacional.

Page 24: MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

BIOTECNOLOGIA

REGLAMENTACIÓN EN ESTADOS UNIDOS DE LOS MEDICAMENTOS

BIOSIMILARES

En marzo de 2010, la vía de aprobación de biosimilares de EE. UU. pasó a tener

rango de ley como parte de la Ley de Cuidado de Salud Asequible (Affordable

Care Act).

En febrero de 2012, la FDA emitió tres documentos de orientación en fase de

borrador sobre el desarrollo de productos biosimilares para apoyar al sector

en el desarrollo de dichos productos en Estados Unidos. Se desconoce si la

FDA va a publicar alguna orientación adicional, y cuándo.

La FDA recomienda un planteamiento paso a paso para demostrar la

biosimilitud entre el medicamento propuesto y el biológico original. La finalidad

es demostrar que no hay diferencias significativas clínicamente en cuanto a

seguridad, potencia y pureza. La orientación proporciona consejos sobre los

tipos de estudios rigurosos que debe llevar a cabo el fabricante para abordar

la incertidumbre sobre el producto propuesto.

Para cumplir ese planteamiento, el solicitante debe incluir:

Análisis estructural: Utilizar tecnología avanzada para mostrar, por

ejemplo, las estructuras de orden primario y superiores, modificaciones

postraslacionales y modificaciones químicas intencionadas.

Ensayos funcionales: Los estudios adecuados incluyen: bioensayos,

ensayos biológicos, ensayos de enlace y cinética enzimática. La FDA

recomienda que los ensayos funcionales que se realicen sean

comparativos “de modo que puedan proporcionar pruebas de la similitud,

o revelar las diferencias...”

Datos de animales: Incluyen estudios de toxicidad, mediciones

farmacodinámicas y farmacocinéticas y estudios de inmunogenicidad.

Estudios clínicos con seres humanos: Incluyen mediciones

farmacodinámicas y farmacocinéticas, resultados de inmunogenicidad y

datos de seguridad y eficacia. Los estudios deben demostrar que el

producto propuesto no reduce ni incrementa su actividad en comparación

con el producto de referencia.

La FDA puede prescindir de cualquier requisito que considere

innecesario.

Page 25: MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

BIOTECNOLOGIA

REGLAMENTACIÓN EN LA UNION EUROPEA DE LOS MEDICAMENTOS

BIOSIMILARES

La Agencia Europea de Medicamentos (AEM)/Comisión Europea (CE) fue la

primera autoridad normativa importante en implementar un marco para la

autorización de la comercialización de biosimilares y cuenta con las

instrucciones más detalladas y exigentes para el desarrollo de biosimilares.

Las instrucciones describen el planteamiento de la comparación del producto

biosimilar propuesto con el biológico original, y cubren calidad, coherencia,

proceso de fabricación, seguridad y eficacia.

AEM/Comité de Medicamentos de Uso Humano (CMH) proporcionan

instrucciones para medicamentos biológicos específicas de productos (p. ej.:

eritropoyetina recombinante), en las que se describen los requisitos de los

datos y los estudios necesarios para demostrar la comparación.

Las instrucciones de EMA/CHMP se consideran el criterio de referencia, y

países como Australia, Canadá, Japón, Corea y Sudáfrica las utilizan como base

de sus propias regulaciones.

En 1951 seis países europeos firmaron el Tratado de París por medio del cual

se creaba la Comunidad del Carbón y el Acero. Este acto que aseguraba un

comercio común para los minerales entre estas naciones constituye el primer

paso en la dirección de una Europa unificada. En 1957 se firmaron los Tratados

de Roma que establecieron la Comunidad Económica Europea (EEC) y la

Comunidad Europea de Energía Atómica (EURATOM). En los años subsiguientes

se fueron adicionando miembros a la EEC.

En 1993 fue creada oficialmente la Comunidad Europea por la firma del

Tratado de la Unión Europea en Maastricht y en el año 2002 se estableció una

moneda común.

La Comunidad Europea está regida por leyes supranacionales denominadas con

grados diferentes de fuerza:

• (Regulations): Instrumento legal de aplicación Reglamentos general y

cumplimiento obligatorio dentro de la Comunidad.

• Directivas (Directives): Leyes destinadas a cumplir un objetivo específico.

Aunque tienen un carácter vinculante para todos los miembros, cada país

Page 26: MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

BIOTECNOLOGIA

puede escoger la forma y los métodos para alcanzar los objetivos de la

norma dentro de su propia jurisdicción. Es decir, deben transformase en

normas nacionales para su cumplimiento.

• Directrices (Guidelines): Son documentos dentro de la Comunidad Europea

destinadas a cumplir una obligación legal, según lo mandan las Regulaciones y

Directivas. En el caso de las Directrices científicas, estas son adoptadas

después de consultas con las organizaciones interesadas.

El desastre de la talidomida ocurrido en la década del 60 representó el primer

esfuerzo por elaborar una legislación común en términos de medicamentos. El

resultado fue la Directiva del Consejo 65/65 donde se destacaba la necesidad

de contar con medicamentos seguros. En 1975 fue elaborada la Directiva

75/318/EEC donde se introdujeron los requerimientos analíticos,

farmacotoxicológicos y clínicos, para asegurar la calidad, eficacia y seguridad

de los medicamentos. En la actualidad la Directiva 2001/83/CE del Parlamento

Europeo y del Consejo, emitida el 6 de noviembre de 2001, que establece un

código comunitario sobre medicamentos para uso humano, representa el

documento central en cuanto a legislación farmacéutica se refiere. Contiene el

denominado Anexo I, donde se estipulan los requisitos que deben incluirse en

un expediente para la aprobación de fármacos dentro de la Comunidad Europea.

Desde su publicación se han realizado varias modificaciones, entre las cuales se

encuentran la enmienda realizada por la Directiva 2003/63/CE de la Comisión y

el Reglamento 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, donde se

definen y se regula el ámbito de los fármacos biotecnológicos.

AGENCIA REGULADORA: EMEA (EUROPEAN MEDICINES AGENCY)

Es un órgano descentralizado de la Unión Europea creada en 1995 para

armonizar las diferentes autoridades reguladoras que existen en los países

miembros. El propósito es promover y proteger la salud humana y animal, al

tiempo que facilita la aprobación de medicamentos a través de un solo proceso

para todos los países de la Comunidad Europea. En el pasado, este proceso

debía llevarse a cabo país por país, lo cual significaba 25 procesos de

aprobación paralelos.

Page 27: MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

BIOTECNOLOGIA

BIBLIOGRAFIA

• PROPUESTA DE REGULACION BIOTECNOLOGICOS

Fuente:

http://asinfar.com/Archivos/PROPUESTA_DE_REGULACION_BIOTECNO

LOGICOS.pdf

• BIOFARMACOS Y BIOSIMILARES

Fuente:

http://prezi.com/p7w7pyih-d_x/biofarmacos-y-biosimilares/

• BIOTECNOLOGIA

Fuente:

http://www.amgen.es/doc3.php?op=profesionales_medicos2&ap=biotecnolog

ia&sub=bio7#inicio

• http://institutoroche.es/web/pdf/2011/Biosimilares/Diferencias_medicam

ento_biologico.pdf

• http://www.scielo.cl/pdf/infotec/v21n6/art14.pdf

• http://wwwext.amgen.com/pdfs/misc/Biologics_and_Biosimilars_Overview

_Spanish.pdf