Córdoba, 22 de octubre de 2014Prof. Francisco Zaragozá

Catedrático de FarmacologíaVocal Nacional de Investigación y Docencia del CGCOF

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS Y BIOSIMILARES.

MITOS Y REALIDADES

EL FARMACÉUTICO Y LA INNOVACIÓN

La innovación es imprescindible en materia de medicamento.

El farmacéutico tiene una gran responsabilidad:

- Proporcionando ideas- En plan formativo

Las perspectivas profesionales demandan actualización permantente.

EL MEDICAMENTO Y SU FUNCIÓN EN LA SOCIEDAD

Es un instrumento para ser aplicado en el paciente.

Gracias a su empleo adecuado vivimos más y mejor:

- Curan enfermedades- Cronifican algunas que eran hasta hace

poco mortales- Proporcionan confort- Alargan la vida y generan esperanza

¿HACIA DÓNDE SE DIRIGE LA I+D+I?

Cáncer: AcMo y moléculas pequeñas Vacunas: oportunismo Campos poco explorados

Mayoritariamente, hacia los productos biológicos:

- Observación de efectos tóxicos- Búsqueda de nuevos dianas: la bio-tecnología

ANTECEDENTES

Opoterapia Jalea Real Extractos hepáticos Gangliósidos: el problema del Nevrotal®

Venenos de reptil: Reptilase®

Insulina de cerdo: purificación

Glándulas de aminales Corticoides

Voronov

Orina: hormonas

EVOLUCIÓN MÁS RECIENTE

Irrupción de la Biotecnología

– Descubrimiento de genes y su responsabilidad

– Técnicas de ADN-recombinante

Los avances fisiopatológicos

Factores proteicos, tróficos ó inhibidores

Secuenciación aminoacídica

AVANCES INICIALES DE ORIGEN RECOMBINANTE

Insulina Hormona de crecimiento (GH) Somatostatina Vasopresina Factores de coagulación Factor estimulador de crecimiento de

colonias de neutrófilos Eritropoyetina (EPO) Los interferones (IFN)

SECUENCIA DE OBTENCIÓN (I)

1. Moléculas iguales a las “fisiológicas“- Insulina, GH, IFN, etc

2. Factores tróficos- Becaplermina, SGCF

3. Fragmentos activos proteícos- Venenos de reptil: IECA, Eptifibatida

SECUENCIA DE OBTENCIÓN (II)

4. Anticuerpos monoclonales

5. Moléculas modificadas− Proteínas de fusión: etanercept− mab “humanos”: adalimumab− mab citotóxicos: brentuximab vedotin

BÚSQUEDA DE LA DIANA: MEJORAS MOLECULARES

ALGUNAS REFLEXIONES PREVIAS

De la naturaleza a la síntesis……volviendo a la naturaleza

El descubrimiento e identificación de los principios activos vegetales Síntesis orgánica Semisíntesis

El aprendizaje de las pequeñas modificaciones estructurales y su trascendencia

IBUFENAC(hepatotóxico) IBUPROFENO

Las pequeñas modificaciones, a veces revisten importancia

EJEMPLOS (I)

NH2

O

NNH

O

O

NH2

O

NNH

O

O

O

Lenalidomida PomalidomidaEn mieloma múltiple +

dexametasonaEn mieloma múltiple R/R después de lenalidomida

y/o bortezomib

EJEMPLOS (II)

OBTENCIÓN DE FÁRMACOS BIOTECNOLÓGICOS

Claras diferencias entre fármacos “de sustitución” y anticuerpos monoclonales (AcMo)

Los AcMo se diseñan a partir de una diana: generalmente, sobreexpresión

El “mecanismo” de acción es diferente La obtención de los AcMo es más

compleja

Escaso conocimiento de algunos mediadores celulares ¿Otras vías de señalización de las

citoquinas? El problema de los no respondedores

CAUTELAS EN LA ADMINISTRACIÓN

LIBERACIÓN Y ACCIÓN DEL TNFα

MECANISMO DE ACCIÓN DEL INFLIXIMAB

LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

Son copias de medicamentos biotecnológicos,producidos por un fabricante diferente mediante otraslíneas celulares, nuevos procesos y nuevos métodosanalíticos.

Registro centralizado europeo (EMA). Pruebas muchomás exigentes que las requeridas para un genérico.

Aprobación: datos originales de ensayos clínicos ycertificación de bioequivalencia (“similar” al productooriginal) con estudios de seguridad, eficacia y calidad.

Las aparentes ligeras diferencias con respecto al original pueden tener consecuencias clínicas:

reconocimiento, cinética, estabilidad, inmunogenicidad, diferente eficacia, etc.

BIOLÓGICOS Y BIOSIMILARES

Cierta heterogeneidad por modificaciones post-transduccionales: glicosilación, metilación, etc.

Diferencias en la obtención CHO (células de ovario de hámster chino) NSO E. coli, S. cerevisiae Otras fuentes celulares: mosquitos, vegetales, etc.

Casi un 20% de los registros centralizados son de este tipo

EN CONCLUSIÓN (I) Existe clara diferenciación entre AcMo y el

resto de los productos biológicos

Los AcMo son difíciles de replicar

Existen diferencias entre los quiméricos, humanizados y humanos

Es enormemente dificultoso encontrar dianas de interés por desconocimiento de la fisiopatología y/o de las rutas bioquímicas que pueden verse afectadas, lo que genera incertidumbre

EN CONCLUSIÓN (II)

Las diferencias entre los AcMo innovadores y sus biosimilares pueden ser importantes

No se puede predecir la inmunogenicidad

No se puede prever la repercusión clínica de pequeñas modificaciones estructurales

No deben considerarse idénticos los AcMoinnovadores y sus biosimilares