M e d i c a m e n t o sB i o s i m i l a r e sM a r c o r e g u l a d o r y n o r m a t i v o

Olga Delgado Academia de Ciencias Médicas de Cataluña y Baleares

Barcelona, 22 abril 201516:15-16:40 h

Fármacos biológicospresente y futuro de enfermedades graves

Contienen uno o más principios activos sintetizados o derivados de una fuente biológica:

fluidostejidos humanos o animalesmicroorganismos

Técnicas producción:

•Organismos vivos: factores coagulación (plasma)

•Biosíntesis en células vegetales o animales, bacterias, levaduras o virus por técnica de biología molecular o biotecnológicas:

medicamentos biotecnológicos

Fármacos biológicospresente y futuro de enfermedades graves

Más de 650 fármacos biológicos innovadores para tratar enfermedades como el cáncer y otras enfermedades graves neurológicas, reumatológicas o endocrinas, entre otras.

En los próximos años un alto porcentaje de los fármacos que saldrán al mercado serán medicamentos biológicos.

A medida que la patente de los medicamentos biológicos vence, el arsenal terapéutico se va ampliando con el desarrollo de los

fármacos biosimilares..

Biosimilarpresente y futuro de enfermedades graves

El concepto Biosimilar es regulatorio: sólo aplicable a productos que han demostrado ser similares a los productos de referencia en estudios comparativos apropiados.

Base legal determinada y un desarrollo basado en la demostración de similaridad.

Los que no han demostrado ser similares al producto de referencia deberían ser autorizados en base a un programa de desarrollo completo de dicho producto.

El uso de copias que no atiendan a ninguno de estos supuestos entraña potenciales problemas de seguridad.

Biosimilarpresente y futuro de enfermedades graves

Biosimilar no es copia de biológicos en mercados no regulados

presente y futuro de enfermedades graves

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Sample E IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV V VII VIII E

Brockmeyer C & Seidl A et al. Eur J Hosp Pharm Pract 2009;15:34–40Schellekens H et al. Eur J Hosp Pharm Pract 2004;3:43–7

Approved biosimilar in EU

Sample 1 2 3 4

NO difference to originator

Non-comparable “copy biologic” ≠ biosimilarNOT similar to Reference E

6

Síntesis

Estructura

Contaminación en fabricación

Sesibilidad factores físicos (temperatura, luz, etc.)

Fabricación

Peso molecular

Inmunogenicidad

ADME

Vida media

Seguridad

Regulación

Regulación EMA Biosimilares

Desarrollo normativo

Alex

Bar

tosik

, Vic

toria

Stu

siak

Comparability studies are needed to generate evidence substantiating the similar nature, in terms of quality, safety and efficacy, of the similar biological medicinal

product and the chosen reference medicinal product authorised in the EEA.23 October 2014 CHMP/437/04 Rev 1 Guideline on similar biological medicinal products

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf

Comparability studies are needed to generate evidence substantiating the similar nature, in terms of quality, safety and efficacy, of the similar biological medicinal

product and the chosen reference medicinal product authorised in the EEA.23 October 2014 CHMP/437/04 Rev 1 Guideline on similar biological medicinal products

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf

Caracterización físico-química

Caracterización biológica

Preclínica

PK/PD

EECC

Calidad: Caracterización físico químicaActividad biológicaPureza

EficaciaEstudios no clínicos in vitro e in vivoEstudios toxicológicos repetición dosisEficacia clínica:

FarmacocinéticosEnsayos clínicos 2-3 brazos

SeguridadPerfil efectos adversosInmunogenicidadPlan farmacovigilancia postcomercialización

Calidad GMO en producción

Calidad Comparada: FASE MÁS SENSIBLE EN DETECCIÓN DE POSIBLES DIFERENCIAS

Control de calidad– Variabilidad lote a lote

Estructura: primaria, secundaria, terciaria..puentes disulfuro…

Masa molecular, hidrofobicidad, carga…

Actividad biológica in vitro (Fab, Fc, ADCC, CDC), SFR, etc…

Análisis glicosilación, agregados, degradación, impurezas…

Cromatografía líquida Patrón glicosilación

Xie at al. Rapid comparison of a candidate biosimilar to an innovator monoclonal antibody with Advanced liquid chromatography and mass spectometry technologies. mAbs, 2:4, 379-394, 2010

Calidad: comparabilidad estructural y biológica

Identificación y validacidación

de dianas

Detección de hits

Optimización de cabezas

de serie

Primeros estudios de seguridad y

eficacia clínica

Ensayos Fase I

Ensayos Fase II

Ensayos Fase III

Registro Ensayos Fase IV

Descubrimiento del fármaco Desarrollo temprano Desarrollo completo

Innovador

Identificación y validacidación

de dianas

Detección de hits

Optimización de cabezas

de serie

Primeros estudios de seguridad y

eficacia clínica

Ensayos Fase I

Ensayos Fase II

Ensayos Fase III

Registro Ensayos Fase IV

Descubrimiento del fármaco Desarrollo temprano Desarrollo completo

Biosimilar

Ellar Coltrane, Boyhood, 2014

Regulación biosimilaresEU draft general guidelinesadopted

First biosimilar Somatropinapproved and launched in EU

2004 2005 2006 2007 2008 2009

First Epoetin approved and launched in EU

First Filgrastim approved in EU

Japan regulatory guidelines

First biosimilarapproved and launched in Japan & Canada

US regulatory pathway

Draft EMA mAbguidelines

28

2010

US regulatory pathway

US draft guidelines

2012

Final EMA mAbguidelines

Regulación biosimilares

Eficacia

Variable de los ensayos

• Variables clínicas de eficacia como SG o SLP no sirven para establecer la equivalencia con el producto de referencia

• Ejercicio es demostrar eficacia y seguridad, pero no beneficio clínico

• Respuesta global o reducción masas tumoral son más adecuadas

fernando.demora@uab.cat

EMA/CHMP/BMWP/403543/2010: Contempla la posibilidad de extrapolar los datos de “equivalencia clínica” a una indicación aprobada para el producto de referencia pero no evaluada en un ejercicio de comparabilidad → (y autorizar esa indicación para biosimilar).

Mecanismo acción esté bien determinado, misma diana molecular, justificación.

Extrapolación indicaciones

Filgrastim

Infliximab

fernando.demora@uab.cat

Normativos

UE: DIRECTIVA DE EJECUCIÓN 2012/52/UE DE LA COMISIÓN de 20 de diciembre de 2012 por la que se establecen medidas para facilitar el reconocimiento de las recetas médicas expedidas en otro Estado miembro Se prescribirá por marca comercial si se trata de un biológico

España: RD 81/2014, de 7 de febrero (modifica el RD 1718/2010, sobre receta médica y órdenes de dispensación)Marca comercial si se trata de un medicamento biológico.

Prescripción

Prescripción

✔

Sustitución e intercambiabilidadEvaluation of biosimilar medicines for authorisation purposes by the EMA

does not include recommendations on whether a biosimilar should be used interchangeably with its reference medicine.

Substitution policies are within the remit of the EU member states.

23 October 2014 CHMP/437/04 Rev 1 Guideline on similar biological medicinal productshttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf

• FDA contempla la designación de intercambiable entre biosimilares

• El farmacéutico puede cambiarlos sin prescripción médica específica

• Mayor introducción mercado, mejor acceso y ahorro económico

FDA states in its Federal Register publication that the information submitted to meetthe standard for interchangeability must show that:

1. the biological product is biosimilar to the reference product and can be expectedto produce the same clinical result as the reference product in any given patient;

2. for a biological product that is administered more than once to an individual, therisk in terms of safety or diminished efficacy of alternating or switching betweenuse of the biological product and the reference product is not greater than therisk of using the reference product without such alternation or switch.

Condiciones FDA para establecer intercambiabilidad entre medicamentos

http://gabionline.net/Guidelines/FDA-calls-for-comment-on-biosimilars-interchangeability?utm_source=GONL5&utm_campaign=063cb5f36b-GONL+V15B06-5&utm_medium=email&utm_term=0_cad479fc1d-063cb5f36b-281434405

Sustitución e intercambiabilidad

Hospital

Práctica habitual en la práctica clínica

Comisión de Farmacia y Terapéutica

Formulario de medicamentos

Compras: Ley de Contratos de las Administraciones Públicas

Pacientes agudos y crónicos

Estudios de switching

Trazabilidad• Requisito clínico pero también legal

• Directiva 2010/84/UE: “se tendrán que tomar las medidas oportunas par identificar al fármaco con su nombre y su número de lote”

• RD 577/2013 de Farmacovigilancia12. Implementar las medidas oportunas acordadas en el Comité Técnico del Sistema Español de Farmacovigilancia, encaminadas a identificar el nombre del medicamento y el número de lote en aquellas notificaciones que involucren a medicamentos de origen biológico o biotecnológico.

Trazabilidad• GTIN (Global Trade Item Number) número que identifica a nivel mundial

un producto: 8,12, 13 o 14 números

• España 84, Producto 7000

• EAN 13 no incorpora lote ni caducidad

• GS1-128

Trazabilidad

GS1-128

Trazabilidad

GS1-128

Económicos

Económicos

Aportación de valor: pagadores, pacientes

Económicos

Tratamientos reservados para uso tardío: los pacientes pueden recibir el tratamiento antes.

Tratamiento reservado para los más graves: los pacientes menos graves se pueden beneficiar

Limitado uso de tratamientos innovadores: presupuesto liberado para tratamientos innovadores.

Presupuesto limitado para áreas importantes: liberación de recursos

Factores limitantes:

• Coste de desarrollo y producción

• Patrón comparación en la práctica es el biológico segunda generación

• Competencia: modifica el valor de referencia

-20000

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

140000

1012 2 4 6 8 10 1 3 5 7 9 11 1 3 5 7 9 11 2 4 6 8 1012 2 4 6 8 1012 2 4 6 8 1012 2 4 6 8 1012 2 4 6 8 1012

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

PEGFILGRASTIM

FILGRASTIM

Evolución del gasto en factores estimulantes de colonias de granulocitos HUSE

Obstáculos científicos, jurídicos, económicos y conductuales

Formación e información para prescriptores como para paciente

Compromiso y confianza

Incentivo al desarrollo de nuevas moléculas y elemento contención gasto sanitario, mayor acceso

Tratamientos reservados para uso tardío: los pacientes pueden recibir el tratamiento antes.

Tratamiento reservado para los más graves: los pacientes menos graves se pueden beneficiar

Limitado uso de tratamientos innovadores: presupuesto liberado para tratamientos innovadores.

Presupuesto limitado para áreas importantes: liberación de recursos

Estas aportaciones son pasos adelante hacia nuevos avances biomédicos.

EconómicosSeguridad NormativosEficacia

Obstáculos científicos, jurídicos, económicos y conductuales

Formación e información para prescriptores y pacientes

Compromiso y confianza

Incentivo al desarrollo de nuevas moléculas

Contención gasto sanitario, mayor acceso

Estas aportaciones son pasos adelante hacia nuevos avances biomédicos.

EconómicosSeguridad NormativosEficacia

Muchas gracias

F r a n ç o i s B r u n e l l eP e r s o n a s q u e s o n i d é n t i c a s s i n s e r f a m i l i a

Ponencia 1. Marco regulador y normativo de medicamentos biosimilares: Dra. Olga Delgado

•• Definición de producto biológico• Fármacos biotecnológicos vs. fármacos de síntesis química• Estructura-Función: heterogeneidad• El proceso es el producto. Desarrollo y procesos de fabricación• Modificaciones en el proceso de fabricación: comparabilidad• El marco regulatorio de la EMA: estudios head-to-head de biosimilaridad• Las guías de la EMA: generales y específicas• Biosimilares vs Genéricos: diferencias regulatorias• Biosimilares vs. Innovadores: diferencias regulatorias• Aspectos económicos de los biosimilares• Experiencia de uso