SEGURIDAD DEL PACIENTEDESDE LA PERSPECTIVA DEL MEDICAMENTO

BIOLÓGICO

INMUNOGENICIDAD

JULIO CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc.

JEFE DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

CLÍNICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA

PROFESOR ASISTENTE

FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE LA SABANA

COORDINADOR ESPECIALIZACIÓN EN FARMACOLOGÍA CLÍNICA

www.evidenciaterapeutica.com

TENGO UN TESORO……

NO SE COMPARA CON LA PLATA NI CON EL ORO….

CUANDO NO HAY EVIDENCIA

Nuestro Compromiso

““...si no fuera por la gran ...si no fuera por la gran vvariabilidadariabilidad entre entre los pacienteslos pacientes l la medicina podría ser a medicina podría ser consideradaconsiderada c como una ciencia y no un arteomo una ciencia y no un arte””

““The Principles and Practice of Medicine”The Principles and Practice of Medicine”William Osler, 1892William Osler, 1892

Objetivos de Aprendizaje

• Magnitud del Problema• Seguridad del Paciente desde

la Medicación: Inmunogenicidad

• EMA y FDA• Retos

MAGNITUD DEL PROBLEMA

EL 50% DE LOS ERRORES CLÍNICOS SON

POR MEDICAMENTOS

Inst itucionesInst itucionesAdministraciones Administraciones Corporaciones/AsociacioneCorporaciones/AsociacionessCIMsCIMs Medios de comunicaciónMedios de comunicaciónInternetInternet

USO SEGURO DE LOS MEDICAMENTOS

PacientPacientee

Profesionales Profesionales de la Saludde la SaludMD-ENF-QFMD-ENF-QFPrescripciónPrescripciónInformación Información objetiva de calidad, en el momento objetiva de calidad, en el momento oportuno y forma adecuada.oportuno y forma adecuada. Administración SeguraAdministración Segura

FarmacéuticoFarmacéuticoDispensación/Consejo Dispensación/Consejo Atención farmacéutica(AF)Atención farmacéutica(AF)Conci l iación Conci l iación FarmacoterapéutciaFarmacoterapéutcia

Laboratorio F.Laboratorio F.Ficha TécnicaFicha TécnicaPromociónPromociónPublicidad Publicidad ProspectoProspectoInvest igaciónInvest igaciónMEDICAMENTO: QF

PATOLOGÍA: MDFarmacólogo ClínicoFarmacólogo ClínicoAsesoría AsistencialAsesoría AsistencialFarmacogenéticaFarmacogenéticaIndividual ización TerapiaIndividual ización TerapiaEducaciónEducación

AQUÍ HAY UN ERROR ?

Inst itucionesInst itucionesAdministraciones Administraciones Corporaciones/AsociacioneCorporaciones/AsociacionessCIMsCIMs Medios de comunicaciónMedios de comunicaciónInternetInternet

USO SEGURO DE LOS MEDICAMENTOS

Profesionales Profesionales de la Saludde la SaludMD-ENF-QFMD-ENF-QFPrescripciónPrescripciónInformación Información objetiva de calidad, en el momento objetiva de calidad, en el momento oportuno y forma adecuada.oportuno y forma adecuada. Administración SeguraAdministración Segura

FarmacéuticoFarmacéuticoDispensación/Consejo Dispensación/Consejo Atención farmacéutica(AF)Atención farmacéutica(AF)Conci l iación Conci l iación FarmacoterapéutciaFarmacoterapéutcia

Laboratorio F.Laboratorio F.Ficha TécnicaFicha TécnicaPromociónPromociónPublicidad Publicidad ProspectoProspectoInvest igaciónInvest igación

Farmacólogo ClínicoFarmacólogo ClínicoAsesoría AsistencialAsesoría AsistencialFarmacogenéticaFarmacogenéticaIndividual ización TerapiaIndividual ización TerapiaEducaciónEducación

PacientPacientee

Tratamiento Personalizado

Decreto No. 1782 de 201418 SEP 2014

Ministerio de Salud y Protección Social

Por el cual se establecen los requisitos y el procedimiento para las Evaluaciones Farmacológica y Farmacéutica de los medicamentos biológicos en el trámite del registro sanitario

El Decreto habla de tres rutas de presentación de información ¿De qué se tratan?

3 maneras de presentar la información para obtener una autorización de ingreso al mercado

Requisitos de Información común a las tres rutas.

El solicitante deberá presentar la siguiente información imprescindible, referida al medicamento objeto de la solicitud:

Descripción detallada del proceso y lugar de producción Pruebas de identidad biológica Evaluación de la potencia Propiedades fisicoquímicas Evaluación de la actividad biológica Evaluación de la pureza

Pruebas de inmunogenicidad Plan de gestión de riesgo

Guías de Inmunogenicidad

En un plazo no > a 12 meses a partir de la expedición del Decreto No. 1782 de 2014, el MSPS expedirá la Guía de evaluación de la inmunogenicidad:

Definirá las pruebas preclínicas (in-silico/in-vitro/in-vivo) y clínicas

Deberá establecer los principios generales de FV que permitan establecer reacciones inmunotóxicas hipersensibilidad, autoinmunidad y/o inmunosupresión y Ac neutralizantes.

INTRODUCCIÓN• La mayoría de los medicamentos

Biológicos/Biotecnológicos inducen rta inmune• Formación de Anticuerpos, neutralizantes y no

neutralizantes; además otras respuestas• Se asocian a fallas terapéuticas y a efectos

secundarios• Reacciones cruzadas con proteínas endógenas

Enfoque Multidisciplinario

Conceptos adaptados caso a caso

Riesgo y Consecuencias

Los datos Primarios: Ensayo Clínico

ALCANCE• Rta Inmune No deseada a PT• Como evaluarlas sistemáticamente• Otros documentos de interés:

– Guía sobre productos biosimilares– Guía sobre comparabilidad al cambiar el proceso de

fabricación

• No incluye otros productos como Factores de la Coagulación

Inmunogenicidad de Proteínas Terapéuticas

Factores Relacionados con el Paciente

Inmunogenicidad de Proteínas Terapéuticas

Factores Relacionados con la Enfermedad

Inmunogenicidad de Proteínas Terapéuticas

• Proteínas Terapéuticas: Qué debo saber como clínico– Dosis– Exposición– Eficacia– Toxicidad

• Equilibrio:

Alteracion del Equilibrio: Inducción de la Rta Inmune:

•Cambios en la PK/PD

•Toxicidad•Seguridad•EficaciaAnticuerpos AntiFármaco (ADA):

Proteínas Neutralizantes

Factores Relacionados con el Medicamento

Pero Qué es un Medicamento

F: Fármaco AF: Auxiliares de Formulación TF: Tecnología Farmacéutica

EL CAMBIO DE LOS AF O DE LA TF CONDUCEN

A UN MEDICAMENTO DIFERENTE AL INICIAL

Plegamiento de las proteínas

• El plegamiento de las proteínas es un proceso complejo que comprende varios pasos

• Existen muchos factores biológicos y/o de proceso que pueden provocar un plegamiento incorrecto

• Un plegamiento incorrecto puede provocar:– Immunogenicidad– Insolubilidad/Agregación– Inactividad

Molecular Biology of the Cell, Alberts 1983, Garland Pub. Chpt 3: pages 111-127. http://academic.brooklyn.cuny.edu/biology/bio4fv/page/3d_prot.htm

Estructura primaria

Estructura secundaria

Lámina β

Estructura terciaria

Estructura cuaternaria

Hélice α

Estructura primaria

COMPARTIMENTACION EN GOLGICOMPARTIMENTACION EN GOLGI

VIA EXOCÍTICA Y ENDOCITICA (ANTEROGRADA Y RETRÓGRADA)

Ejemplos de Modificaciones

Modificaciones Postraduccionales

• Las modificaciones postraduccionales son alteraciones químicas o enzimáticas de la estructura proteica

• Estas modificaciones se producen después (“post”) de la traducción e incluyen:– El proceso proteolítico– La glicosilación (aquí descripta)– La oxidación y otros procesos

• Las modificaciones postraduccionales pueden afectar:– Inmunogenicidad– Actividad– Estabilidad

Walsh CT, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005; 44:7342–7372.Chirino, AJ. Nature Biotech. 2004;20(11):1383-1391. Adaptado de: http://www.wellsphere.com/kidney-failure-article/esa-glycosylation/1250069

Factores Relacionados con el Fármaco

Chirmule N, Jawa V, et al. Immunogenecity to Therapeutics Proteins: Impact on PK/PD Y Efficacy. AAPS Journal. 2012; 14 (2): 296- 302

Factores Relacionados con el Fármaco

Valoración No Clínica

PK: FarmacocinéticaADA: Ac antiFCP: Patología Clínica

LOS RESULTADOS NO SON PREDICTIVOS

EN HUMANOS

Ensayos en Inmunogenicidad en Humanos

• Medición de la Rta Celular y/o Humoral• Esfuerzo primario: Medición de Ac

–Eficacia/Efectividad–Seguridad

• Evaluar caso por caso la necesidad de valorar la Rta Celular

Estrategia del Experimento

Validación del Experimento

• Proceso permanente a lo largo del desarrollo• Corresponden a los Ensayos Clínicos Pivotales• Utilidad de centralizar las muestras o

considerar la variabilidad interlaboratorios• Validado para impurezas, AF: Estudio Matricial• Purificar la muestra, evitar la interferencia Ag-

Ac: Disolución de la misma

Estandarización y Controles

• Apropiados materiales de referencia– Controles + ó -

• Esenciales en la calibración y validación• Caracterización del Ac

– Establecer su Importancia Clínica– In vitro y en Ensayos Clínicos– Capacidad Neutralizadora es independiente se su

concentración

Estudio de InmunogenicidadMedición de Ac y Respuesta Clínica

El estudio de la Inmunogenicidad continua

en la Postcomercialización:

FARMACOVIGILANCIA

Ejemplo del Experimento• ELISA o radioinmunoensayo pueden ser costosos y

demorados. • Biosensores construidos a partir de aptámeros pueden

detectar anticuerpos de manera sencilla y rápida.

• Cambios en la PK: Do/Cp, Do/Ct

• Cambios en la PD: Cp/Efecto

• Anticuerpos: Afectan Eficacia y/o Toxicidad

Consecuencias Clínicas de la Inmunogenicidad

Inmunogenicidad y Comparabilidad

• Aun cuando las pruebas fisicoquímicas y biológicas no indiquen diferencia entre los productos

• Es necesario realizar un estudio partiendo del impacto clínico esperado

• Población de pacientes homogénea y clínicamente relevante

• Plan de Gestión de Riesgos: Basados en los Estudios Clínicos previos

?

Puntos Claves• Algunos aspectos son exclusivos de los mAbs• Ensayos más complicados, reto técnico• ELISA y Radioinmunoensayo no están indicados• Se recomienda el uso de

electroquimioluminiscencia, SPR (Biosensores)• Muestras con interferencias: Receptores Fc, factor

reumatoide, proteínas vinculadas con manosa• El mAbs permanece más tiempo en sangre e

internfiere con la detección de Ac.

Puntos Claves• Detección de Ac Neutralizantes: El resultado

clínico del mAbs es la combinación de diferentes mecanismos

• Se prefieren las técnicas de bioensayos: Neutralización de su bioactividad

• La inmunogenicidad de los mAbs es compleja y difícil de predecir: Los estudios in vitro tienen capacidad de predicción limitada

• Son importantes los estudios clínicos pivotales

Puntos Claves• La percepción del riesgo determina la clase de

estudio• Alto riesgo de inmunogenicidad implica evaluar el

resultado terapéutico• Los patrones de glicosilación aumentan o

disminuyen la inmunogenicidad• Impurezas de los procesos de manufactura

aumenta la inmunogenicidad• Inmunogenicidad tiene gran impacto en el

desenlace clínico

Plan de Gestión de Riesgos: Basados en

los Estudios Clínicos previos

Consecuencias Clínicas• Información solicitada: Productos individuales,

origen y características del producto, indicación y clase de pacientes

Eficacia• Ac neutralizantes o no: Cambian PK/PD• Evaluar relevancia clínica

Seguridad• Anaflixia, liberación de citoquinas, Rx infusional,

Rx no agudas, Rx cruzada

Mitigar el Rx en la Etapa ClínicaExperimentos de Ac AntiFármaco: Proponen guía•Niveles del Fármaco en concordancia

Muestreo de Ac:•Uso anticipado del producto con muestras repetidas•Muestreo no programado: Reportar Pacientes + y volver a estudiar

Dosificación:•Escalonamiento de la dosis, monitoría y seguimiento clínico•El protocolo debe definir aspectos del seguimiento de seguridad

Mitigar el Rx en la Etapa ClínicaEventos Adversos:•Evaluación en tiempo real de los Ac durante el Ensayo Clínico•Determinar la causo del evento: Formula, pacientes de alto rx, etc•El uso de premedicación debe ser informada

Estudios Comparativos de Inmunogenicidad•Definir los niveles inaceptables de la inmunorespuesta

Seguridad Postmercadeo•FCV sólida por producto de acuerdo con guías disponibles

Factores del Paciente o Producto• Estado Inmunológico• Sensibilidad previa/Historia de Alergias• Vía de administración, dosis, frecuencia• Genética• Inmunotolerancia

– Estudiar antes del inicio del ensayo clínico– Cuantificar la proteína endógena– Valorar anticuerpos preexistentes– Muestras de tejido para medir proteína endógena

• Origen del Producto, Impurezas, Formulación, Cierre• Estructura molecular primaria y modificaciones PT

Factores del Paciente o Producto• Cierre del Contenedor

– Jeringas pre-llenadas– Vidrio e interfaces de aire– Silicona y aceite en las jeringas– Realizar estudios adecuados de estabilidad– Materiales lixiviados del sistema de cierre: Eje: Metales

• Custodia del Producto– Realizar estudios de estabilidad en condiciones naturales– Control en trasporte, almacenamiento y administración del

producto– Materiales para la educación del paciente

Farmacología Clínica en biosimilaridad3. Determinación de la calidad analítica y biosimilaridad

Conclusiones

Inmunogenicidad:•La Enfermedad: Regulación alterada de la Rta inmune en autoinmunidad, Infecciones, etc•El paciente: CMH•El Fármaco: Secuencia de aa, modificaciones postraduccionales, cambios conformacionales, alteraciones metabólicas estructurales, condiciones de almacenamiento, dosis, vía y frecuencia de administración, estado del sistema inmune, genética.

Guideline on similar biological medicinal products CHMP/437/04 Rev 1Effective date: 30 April 2015www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdfGuideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1) EMA/CHMP/BWP/247713/2012Effective date: 1 December 2014www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/06/WC500167838.pdfGuideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances: non-clinical and clinical issues EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1Effective date: 1 July 2015www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf2. Specific GuidelinesThese guidelines are specific to the type of biosimilar product:Recombinant erythropoietins EMEA/CHMP/BMWP/301636/2008Effective date: 1 October 2010www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/04/WC500089474.pdfRecombinant G-CSF EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005Effective date: 1 June 2006www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003955.pdfRecombinant human insulin EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005Effective date: 1 June 2006www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003957.pdfLow molecular weight heparins EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007Effective date: October 2009www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003927.pdfSomatropin EMEA/CHMP/BMWP/94528/2005Effective date: 1 June 2006www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003956.pdfRecombinant interferon alfa EMEA/CHMP/BMWP/102046/2006Effective date: April 2009www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003930.pdfMonoclonal antibodies EMA/CHMP/BMWP/403543/2010Effective date: 1 December 2012www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/11/WC500099361.pdfInterferon beta EMA/CHMP/BMWP/652000/2010Effective date: 1 September 2013www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/03/WC500139622.pdfRecombinant r-hFSH EMA/CHMP/BMWP/671292/2010Effective date: 1 September 2013www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/03/WC500139624.pdfHuman insulin EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1Effective date: 1 September 2015www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/03/WC500184161.pdf

http://www.gabionline.net/Guidelines/EU-guidelines-for-biosimilars

DEPARTAMENTO INTEGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

PREGRADO Y POSGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICAGRUPO DE INVESTIGACION EVIDENCIA TERAPEUTICA

GRACIAS

juliogc@clinicaunisabana.edu.coDepartamento Integrado de Farmacología Clínica y

Terapéutica