FOSFOMICINA

Generalidades

Primer antibiótico Español Fosfonomicina Sin relación con otra clase de antibiotico Inhibe la síntesis del peptidoglicano Inicialmente endovenosa y posteriormente oral Gram positivos y Gram negativos Solo o en combinación

Clin Microbiol Infect 2012; 18: 4–7

Historia Fosfonomicina 1969 Acido cis-1,2-epoxipropilfosfonico Aislado de Streptomyces fradie Alicante Investigación Merck y col y Compañía Española

de penicilina y antibióticos

S. Wedmorensis, viridochromogenes, Pseudomona viridiflava y Penicillium

Clin Microbiol Infect 2012; 18: 4–7

Clasificación

Antibióticos fosfonicos

Fosfomicina

Fosmidomicina

Alafosfalin

Clin Microbiol Infect 2012; 18: 4–7

Estructura quimica

PARENTERAL

Clin Microbiol Infect 2012; 18: 4–7

Mecanismo de acción

Trasportadores G6P: UhpTG3P: GlpT

Fosfoenolpiruvato

MurA: UDP-GlcNAc enolpiruvil transferasa Antibiotics 2013, 2, 217-236

Uridin-difosfato-N-acetilmuramico

Structure 1996, Vol 4 No 12

Mecanismo de acción Actúa sobre las bacterias en fase de crecimiento No interfiere en las reacciones de células

humanas Se une al residuo Cisteina115

Antibiotics 2013, 2, 217-236

Efecto inmunosupresor

Immuno pharmacology 39 1998. 149–155

Espectro

Gram positivos

ORAL

Cálcica Absorción 20 – 40% Pico 2- 4 horas 3 y 9,4 mg/l 0,5 a 3 gr No se una a proteínas No se afecta alimentos 1/3 forma activa orina 1/3 heces 72 horas

Farmacocinética y farmacodinamia

Trometamol Absorción 37 – 50% Pico 2- 4 horas 10,9 - 30,9

mg/l 1 a 4 gr Semivida de eliminación 4h

Excreción renal 35 – 60%

Absorción intestinal vesículas de membrana Por transporte de fosfatos

Favorecido por Na e H Afecta por fosforo

International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739

ORAL

Farmacocinética y farmacodinamia

International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739

REV ESP QUIMIOTERAPIA2003; VOL. 16 NUM 1

Farmacocinética y farmacodinamia

International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739

REV ESP QUIMIOTERAPIA 2003; VOL. 16 NUM 1

Intramuscular Concentraciones mas

elevadas Pico a la hora 17,1 –

45,5mg/l dosis 0,5 – 2 gr 90% eliminación renal

1000 – 3000 mg/l 1 – 2 gr cada 6 horas

Farmacocinética y farmacodinamia

Intravenosa Concentración el doble de

la IM 28mg/l 0,5g Disminución de la

concentración a la hora efecto acumulativo

Excreción 90% renal

5000 a 6000 mg/l

4gr cada 6 horas

Pico 60mg/dl valle 20mg7dl

International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739

International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739

REV ESP QUIMIOTERAPIA2003; VOL. 16 NUM 1

Enfermedad renal Modelo bicompartimental Disminución de la eliminación con descenso en la

concentración urinaria Se elimina por diálisis 70 al 80%

50 – 90 ml/min sin cambios en dosis 30 – 50 ml/min administrar cada 12 horas 10 – 30 ml/min administrar una vez al dia Depuración menor de 10ml/min una vez cada 48

horas Diálisis dosis extra de 2- 4 gr después de la diálisis

Farmacocinetica y farmacodinamia

Farmacocinetica y farmacodinamia

AAC Accepts, published online ahead of print on 18 February 2014Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.02420-12

Farmacocinetica y farmacodinamia

AAC Accepts, published online ahead of print on 18 February 2014Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.02420-12

Farmacocinética y farmacodinamia

International Journal of Infectious Diseases 34 (2009) 506–515

Farmacocinética y farmacodinamia

International Journal of Infectious Diseases 34 (2009) 506–515

REV ESP QUIMIOTERAPIA 2003; VOL. 16 NUM 1

Farmacocinética y farmacodinamia

Farmacocinética y farmacodinamia

International Journal of Antimicrobial Agents 42 (2013) 289– 293

Aclaramiento Se presume que los cambios en función

renal pueden alterar la fosfomicina pero no hay estudio conclusivos

Volumen de distribuciónAumento del Vd. con disminución de Cmax

no hay alteración por efecto acumulativo pero se sugiere dosis de carga

Farmacocinética y farmacodinamia

Penetración Sepsis hay aumento en musculo se equilibra rápido 80

min Pulmón no afecta la Meninges aumento de la penetración por inflamación Faltan mas estudios

Bactericida 2 x la MIC Inactivación optima Poca relevancia clinica

Se sugiere que la inflamación activa aumenta la penetración

Farmacocinética y farmacodinamia

Relevancia microbiológica EUCAST Entero bacterias y Staphilococus spp 32mg/lEnterococo, Streptococ penumoniae, H. Influenzae,

Moraxella y pseudomona no hay evidencia

Interpretacion Se ha utilizado para multiples infecciones dosis de

12 gr pero se considera en pacientes críticos dosis de 24g dia

○ 32g/l

Farmacocinética y farmacodinamia

Limitada información

Eventos adversos Bien tolerada 1- 10% de los pacientes Rash, cefalea, nauseas, rinitis 2% Urticaria 0,3% Eosinofilia 0,2% Elevación transaminasas 0,3% Alteración electrolitos 1gr contiene 14,4 mEq sodio 1 solo caso de colitis pseudomembranosa

No altera de manera significativa la flora intestinal ni oro faríngea

500mg cada 6 horas Disminuye E. Coli y enterococo No hay evidencia de selección de levaduras

Espectro

Gram positivos

International Journal of Infectious Diseases 34 (2009) 506–515

Espectro

Gram negativos

International Journal of Infectious Diseases 34 (2009) 506–515

Espectro

Anaerobios

International Journal of Infectious Diseases 34 (2009) 506–515

Resistencia

Alteracion de el transporte Principal mecanismo Mutacion genes Expresion es inducida por sustrato requiere

AMPc Colonia mas pequeñas, crecimiento lento,

menor capacidad de utilizar carbohidratos, menos virulencia

Antibiotics 2013, 2, 217-236

Antibiotics 2013, 2, 217-236

Resistencia

Modificación de sitio de acción Cisteína 115 por aspartato Activa e insensible a fosfomicina Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia

trachomatis y Borrelia burgorferi

Mutación salvaje no confiere resistencia Se sugiere la presencia de otros sitios de

anclaje que e pueden mostrar mutación y disminuir la afinidad dela fosfomicina

109- 1010 in vitro

Resistencia

Antibiotics 2013, 2, 217-236

Resistencia Modificación del antibiótico

Fos A, FosB, FosX propiedades catalíticas diferentes

Métalo enzimas dependientes de ion metálico

Apertura del enlace entre el carbono y el fosforo

Una de casa 219 cepas resistentes Relacionado con otras resistencia

generalmente se consideran multirresistentes

Antibiotics 2013, 2, 217-236

Resistencia

Antibiotics 2013, 2, 217-236

Resistencia

NO TIENE RESISTENCIA CRUZADA Antibiotics 2013, 2, 217-236

Resistencia

NO HAY MODIFICACIONES IMPORTANTES EN LA RESISTENCIA DE ESTOS ANTIBIOTICOS

Antibiotics 2013, 2, 217-236

Uso clínico Infección urinaria Respiratoria Meningitis Otitis Neuroquirurgica Endocarditis Bacteremias En neutropenia Infecciones nosocomiales en UCI Ginecológicas Gastroenterocolitis

Uso clínico

DOSIS CALCICA ORAL 0,5- 1 GR CADA 6 A 8 HORAS TROMETAMINA 3 GR DOSIS UNICA X 3 DIAS SOLO IVUIM 1- 2 G DOLOROSA TRAE LIDOCAINA INTRAVENOSA 70MG/K 6 – 8 HORAS 250MLDAD 5% 30 – 60 MIN

Incompatibilidad AmpicilinaCefazolotina Kanamicina Eritromicina Estreptomicina Gentamicina Oxitetraciclina

Uso clínico

Uso clínico

Disminuye la formación de bacterias filamentosas

Penetra la biopeliculas de exopolisacaridos

Destruye microorganismos en el interior de fagocitos S. Marcescens

Uso clínico

Multiresistencia y fosfomicina

Lancet Infect Dis 2010; 10: 43–50