Fosfomicina. Farmacología Clínica
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FOSFOMICINA
Generalidades
Primer antibiótico Español Fosfonomicina Sin relación con otra clase de antibiotico Inhibe la síntesis del peptidoglicano Inicialmente endovenosa y posteriormente oral Gram positivos y Gram negativos Solo o en combinación
Clin Microbiol Infect 2012; 18: 4–7
Historia Fosfonomicina 1969 Acido cis-1,2-epoxipropilfosfonico Aislado de Streptomyces fradie Alicante Investigación Merck y col y Compañía Española
de penicilina y antibióticos
S. Wedmorensis, viridochromogenes, Pseudomona viridiflava y Penicillium
Clin Microbiol Infect 2012; 18: 4–7
Clasificación
Antibióticos fosfonicos
Fosfomicina
Fosmidomicina
Alafosfalin
Clin Microbiol Infect 2012; 18: 4–7
Estructura quimica
PARENTERAL
Clin Microbiol Infect 2012; 18: 4–7
Mecanismo de acción
Trasportadores G6P: UhpTG3P: GlpT
Fosfoenolpiruvato
MurA: UDP-GlcNAc enolpiruvil transferasa Antibiotics 2013, 2, 217-236
Uridin-difosfato-N-acetilmuramico
Structure 1996, Vol 4 No 12
Mecanismo de acción Actúa sobre las bacterias en fase de crecimiento No interfiere en las reacciones de células
humanas Se une al residuo Cisteina115
Antibiotics 2013, 2, 217-236
Efecto inmunosupresor
Immuno pharmacology 39 1998. 149–155
Espectro
Gram positivos
ORAL
Cálcica Absorción 20 – 40% Pico 2- 4 horas 3 y 9,4 mg/l 0,5 a 3 gr No se una a proteínas No se afecta alimentos 1/3 forma activa orina 1/3 heces 72 horas
Farmacocinética y farmacodinamia
Trometamol Absorción 37 – 50% Pico 2- 4 horas 10,9 - 30,9
mg/l 1 a 4 gr Semivida de eliminación 4h
Excreción renal 35 – 60%
Absorción intestinal vesículas de membrana Por transporte de fosfatos
Favorecido por Na e H Afecta por fosforo
International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739
ORAL
Farmacocinética y farmacodinamia
International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739
REV ESP QUIMIOTERAPIA2003; VOL. 16 NUM 1
Farmacocinética y farmacodinamia
International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739
REV ESP QUIMIOTERAPIA 2003; VOL. 16 NUM 1
Intramuscular Concentraciones mas
elevadas Pico a la hora 17,1 –
45,5mg/l dosis 0,5 – 2 gr 90% eliminación renal
1000 – 3000 mg/l 1 – 2 gr cada 6 horas
Farmacocinética y farmacodinamia
Intravenosa Concentración el doble de
la IM 28mg/l 0,5g Disminución de la
concentración a la hora efecto acumulativo
Excreción 90% renal
5000 a 6000 mg/l
4gr cada 6 horas
Pico 60mg/dl valle 20mg7dl
International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739
International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739
REV ESP QUIMIOTERAPIA2003; VOL. 16 NUM 1
Enfermedad renal Modelo bicompartimental Disminución de la eliminación con descenso en la
concentración urinaria Se elimina por diálisis 70 al 80%
50 – 90 ml/min sin cambios en dosis 30 – 50 ml/min administrar cada 12 horas 10 – 30 ml/min administrar una vez al dia Depuración menor de 10ml/min una vez cada 48
horas Diálisis dosis extra de 2- 4 gr después de la diálisis
Farmacocinetica y farmacodinamia
Farmacocinetica y farmacodinamia
AAC Accepts, published online ahead of print on 18 February 2014Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.02420-12
Farmacocinetica y farmacodinamia
AAC Accepts, published online ahead of print on 18 February 2014Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.02420-12
Farmacocinética y farmacodinamia
International Journal of Infectious Diseases 34 (2009) 506–515
Farmacocinética y farmacodinamia
International Journal of Infectious Diseases 34 (2009) 506–515
REV ESP QUIMIOTERAPIA 2003; VOL. 16 NUM 1
Farmacocinética y farmacodinamia
Farmacocinética y farmacodinamia
International Journal of Antimicrobial Agents 42 (2013) 289– 293
Aclaramiento Se presume que los cambios en función
renal pueden alterar la fosfomicina pero no hay estudio conclusivos
Volumen de distribuciónAumento del Vd. con disminución de Cmax
no hay alteración por efecto acumulativo pero se sugiere dosis de carga
Farmacocinética y farmacodinamia
Penetración Sepsis hay aumento en musculo se equilibra rápido 80
min Pulmón no afecta la Meninges aumento de la penetración por inflamación Faltan mas estudios
Bactericida 2 x la MIC Inactivación optima Poca relevancia clinica
Se sugiere que la inflamación activa aumenta la penetración
Farmacocinética y farmacodinamia
Relevancia microbiológica EUCAST Entero bacterias y Staphilococus spp 32mg/lEnterococo, Streptococ penumoniae, H. Influenzae,
Moraxella y pseudomona no hay evidencia
Interpretacion Se ha utilizado para multiples infecciones dosis de
12 gr pero se considera en pacientes críticos dosis de 24g dia
○ 32g/l
Farmacocinética y farmacodinamia
Limitada información
Eventos adversos Bien tolerada 1- 10% de los pacientes Rash, cefalea, nauseas, rinitis 2% Urticaria 0,3% Eosinofilia 0,2% Elevación transaminasas 0,3% Alteración electrolitos 1gr contiene 14,4 mEq sodio 1 solo caso de colitis pseudomembranosa
No altera de manera significativa la flora intestinal ni oro faríngea
500mg cada 6 horas Disminuye E. Coli y enterococo No hay evidencia de selección de levaduras
Espectro
Gram positivos
International Journal of Infectious Diseases 34 (2009) 506–515
Espectro
Gram negativos
International Journal of Infectious Diseases 34 (2009) 506–515
Espectro
Anaerobios
International Journal of Infectious Diseases 34 (2009) 506–515
Resistencia
Alteracion de el transporte Principal mecanismo Mutacion genes Expresion es inducida por sustrato requiere
AMPc Colonia mas pequeñas, crecimiento lento,
menor capacidad de utilizar carbohidratos, menos virulencia
Antibiotics 2013, 2, 217-236
Antibiotics 2013, 2, 217-236
Resistencia
Modificación de sitio de acción Cisteína 115 por aspartato Activa e insensible a fosfomicina Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia
trachomatis y Borrelia burgorferi
Mutación salvaje no confiere resistencia Se sugiere la presencia de otros sitios de
anclaje que e pueden mostrar mutación y disminuir la afinidad dela fosfomicina
109- 1010 in vitro
Resistencia
Antibiotics 2013, 2, 217-236
Resistencia Modificación del antibiótico
Fos A, FosB, FosX propiedades catalíticas diferentes
Métalo enzimas dependientes de ion metálico
Apertura del enlace entre el carbono y el fosforo
Una de casa 219 cepas resistentes Relacionado con otras resistencia
generalmente se consideran multirresistentes
Antibiotics 2013, 2, 217-236
Resistencia
Antibiotics 2013, 2, 217-236
Resistencia
NO TIENE RESISTENCIA CRUZADA Antibiotics 2013, 2, 217-236
Resistencia
NO HAY MODIFICACIONES IMPORTANTES EN LA RESISTENCIA DE ESTOS ANTIBIOTICOS
Antibiotics 2013, 2, 217-236
Uso clínico Infección urinaria Respiratoria Meningitis Otitis Neuroquirurgica Endocarditis Bacteremias En neutropenia Infecciones nosocomiales en UCI Ginecológicas Gastroenterocolitis
Uso clínico
DOSIS CALCICA ORAL 0,5- 1 GR CADA 6 A 8 HORAS TROMETAMINA 3 GR DOSIS UNICA X 3 DIAS SOLO IVUIM 1- 2 G DOLOROSA TRAE LIDOCAINA INTRAVENOSA 70MG/K 6 – 8 HORAS 250MLDAD 5% 30 – 60 MIN
Incompatibilidad AmpicilinaCefazolotina Kanamicina Eritromicina Estreptomicina Gentamicina Oxitetraciclina
Uso clínico
Uso clínico
Disminuye la formación de bacterias filamentosas
Penetra la biopeliculas de exopolisacaridos
Destruye microorganismos en el interior de fagocitos S. Marcescens
Uso clínico
Multiresistencia y fosfomicina
Lancet Infect Dis 2010; 10: 43–50