DOXICICLINA, TIGECICLINA Y CLINDAMICINA

CARLOS DANIEL ZAPATA AMAYARESIDENTE PRIMER SEMESTRE FARMACOLOGÍA

CLÍNICAUNIVERSIDAD DE LA SABANA

ASPECTOS A DESARROLLAR• INTRODUCCIÓN• ESTRUCTURA/MECANISMO DE ACCIÓN• FARMACOCINÉTICA/FARMACODINAMIA• ESPECTRO DE ACCIÓN/USO CLÍNICO• INTERACCIONES• MECANISMOS DE RESISTENCIA• REACCIONES ADVERSAS Y TOXICIDAD

DOXICICLINA (INTRODUCCIÓN)• DERIVADO SINTÉTICO DE

OXITETRACICLINA• INTRODUCIDO EN 1967 • SEGUNDA GENERACIÓN/ACCIÓN

PROLONGADA • RÁPIDO DESARROLLO DE RESISTENCIA

POR USO CLÍNICO Y NO CLÍNICO EXTENSIVO

DOXICICLINA (INTRODUCCIÓN)

Tetracyclines, Glycylcyclines and chloramphenicol, Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 8th edition

DOXICICLINA (ESTRUCTURA)

Tetracyclines, Glycylcyclines and chloramphenicol, Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 8th edition

DOXICICLINA (MECANISMO DE ACCIÓN)

OmpF OmpC

DOXICICLINA (MECANISMO DE ACCIÓN)

Fabian Nguyen, Agata L. Starosta, Stefan Arenz, Tetracycline antibiotics and resistance mechanisms, Biol. Chem. 2014; 395(5): 559–575

DOXICICLINA (MECANISMO DE ACCIÓN)

• ABSORCIÓN NO ALTERADA POR ALIMENTOS• BIODISPONIBILIDAD DE 93-98%• Cmáx 3-4 HORAS• VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN 0.7 L/KG• UNIÓN A PROTEINAS >80%• VIDA MEDIA 16-18 HORAS• pKa 2.2

DOXICICLINA (PK/PD)

• ADECUADA DIFUSIÓN TISULAR E INTRACELULAR EN PULMÓN, TUBO DIGESTIVO, GENITALES, PIEL Y TEJIDO LINFÁTICO

• ACEPTABLE DIFUSIÓN A TEJIDO OCULAR Y PARENQUIMA CEREBRAL

• PASO A PLACENTA Y LECHE MATERNA• NO NECESIDAD AJUSTE EN INSUFICIENCIA

HÉPATICA E INSUFICIENCIA RENAL• EFECTO POSTANTIBIÓTICO ENTRE 2.5 Y 4 HORAS

(PALE)

DOXICICLINA (PK/PD)

DOXICICLINA(ESPECTRO DE ACCIÓN)

George G. Zhanel,1,2,3 Kristen Homenuik,4 Kim Nichol, The Glycylcyclines A Comparative Review with the Tetracyclines , Drugs 2004; 64 (1): 63-88

DOXICICLINA(ESPECTRO DE ACCIÓN)

George G. Zhanel,1,2,3 Kristen Homenuik,4 Kim Nichol, The Glycylcyclines A Comparative Review with the Tetracyclines , Drugs 2004; 64 (1): 63-88

DOXICICLINA(ESPECTRO DE ACCIÓN)

George G. Zhanel,1,2,3 Kristen Homenuik,4 Kim Nichol, The Glycylcyclines A Comparative Review with the Tetracyclines , Drugs 2004; 64 (1): 63-88

DOXICICLINA (USO CLÍNICO)INDICACIONES EMPÍRICAS CLÁSICAS:

• ACNÉ• ESPIROQUETAS (TTO Y PROFILAXIS)• INFECCIONES POR CHLAMYDIA Y MYCOPLASMA• BRUCELOSIS• PALUDISMO (TTO Y PROFILAXIS)• LEPRA• CARBUNCO

INDICACIONES (ANTIBIOGRAMA):• SALPINGITIS, ORQUITIS Y PROSTATITIS

(NEISSERIA GONORRHEAE)• VIBRIUM CHOLERAE• MICOBACTERIAS ATÍPICAS • S. AUREUS

DOXICICLINA (USO CLÍNICO)

INDICACIONES NUEVAS:• FILARIASIS• H. PYLORI• LEISHMANIASIS

DOXICICLINA (USO CLÍNICO)

INVESTIGACIÓN:

• LIMITACIÓN RESORCIÓN ÓSEA (PERIODONTOPATÍAS)

• ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

DOXICICLINA (USO CLÍNICO)

DOXICICLINA (USO CLÍNICO)CONTRAINDICACIONES:

• MUJERES EN EDAD FÉRTIL O GESTANTES• NIÑOS MENORES DE 8 AÑOS• HIPERSENSIBILIDAD• MIASTENIA GRAVIS• HIPERSENSIBILIDAD

DOXICICLINA (RESISTENCIA)

Fabian Nguyen, Agata L. Starosta, Stefan Arenz, Tetracycline antibiotics and resistance mechanisms, Biol. Chem. 2014; 395(5): 559–575

DOXICICLINA (RESISTENCIA)

Fabian Nguyen, Agata L. Starosta, Stefan Arenz, Tetracycline antibiotics and resistance mechanisms, Biol. Chem. 2014; 395(5): 559–575

DOXICICLINA (RESISTENCIA)

Fabian Nguyen, Agata L. Starosta, Stefan Arenz, Tetracycline antibiotics and resistance mechanisms, Biol. Chem. 2014; 395(5): 559–575

DOXICICLINA (RESISTENCIA)

Fabian Nguyen, Agata L. Starosta, Stefan Arenz, Tetracycline antibiotics and resistance mechanisms, Biol. Chem. 2014; 395(5): 559–575

DOXICICLINA (INTERACCIONES)• CATIONES DIVALENTES (Fe++, Ca++, Mg++)

EN SUPLEMENTOS Y LAXANTES• AUMENTO EFECTO WARFARINA Y

DIGOXINA• ANTIDIARRÉICOS (KAOLIN, PECTINA,

BISMUTO)• BARBITÚRICOS, FENITOÍNA Y

CARBAMAZEPINA

• DIURÉTICOS• CONTROL DIABETES• ANTICONCEPTIVOS ORALES

DOXICICLINA (INTERACCIONES)

DOXICICLINA (REACCIONES ADVERSAS)

• NAUSEA, VOMITO, DIARREA, PIROSIS• FOTOSENSIBILIDAD E

HIPERPIGMENTACIÓN• DECOLORACIÓN DIENTES,

DESMINERALIZACIÓN• NEFROTOXICIDAD – NEUROTOXICIDAD• REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD

TIGECICLINA (INTRODUCCION)• PRIMERA DE CLASE GLICILCICLINAS• INCORPORA RADICAL TERBUTIL

GLICILAMIDA• DERIVADO DE MINOCICLINA• APROBADO EN 2005 PARA INFECCIONES

INTRAABDOMINALES Y TEJIDOS BLANDOS• APROBADO EN 2009 PARA MANEJO

NEUMONIA

TIGECICLINA (ESTRUCTURA)

George G. Zhanel,1,2,3 Kristen Homenuik,4 Kim Nichol, The Glycylcyclines A Comparative Review with the Tetracyclines , Drugs 2004; 64 (1): 63-88

TIGECICLINA (MECANISMO DE ACCIÓN)

Fabian Nguyen, Agata L. Starosta, Stefan Arenz, Tetracycline antibiotics and resistance mechanisms, Biol. Chem. 2014; 395(5): 559–575

TIGECICLINA (PK/PD)• NO ABSORCIÓN ORAL• VOLUMEN DISTRIBUCIÓN 7.9 L/KG• UNIÓN A PROTEÍNAS 68%• VIDA MEDIA 36 HORAS• ELIMINACIÓN FECAL 59%, RENAL 33%• AJUSTE EN CASO DE FALLA HEPATICA

GRAVE• EXCELENTE DIFUSIÓN A PULMÓN, COLON,

PIEL, SINOVIALES

TIGECICLINA PK/PD

L.R. Peterson, review of tigecycline the first glycylcycline, International Journal of Antimicrobial Agents 32 (2008)

TIGECICLINA (ESPECTRO DE ACCIÓN)

George G. Zhanel,1,2,3 Kristen Homenuik,4 Kim Nichol, The Glycylcyclines A Comparative Review with the Tetracyclines , Drugs 2004; 64 (1): 63-88

George G. Zhanel,1,2,3 Kristen Homenuik,4 Kim Nichol, The Glycylcyclines A Comparative Review with the Tetracyclines , Drugs 2004; 64 (1): 63-88

TIGECICLINA (ESPECTRO DE ACCIÓN)

George G. Zhanel,1,2,3 Kristen Homenuik,4 Kim Nichol, The Glycylcyclines A Comparative Review with the Tetracyclines , Drugs 2004; 64 (1): 63-88

TIGECICLINA (ESPECTRO DE ACCIÓN)

TIGECICLINA (USOS CLÍNICOS)• INFECCIONES DE PIEL Y DE TEJIDOS BLANDOS• INFECCIONES INTRA-ABDOMINALES• NEUMONIA ASOCIADA A VENTILACIÓN

MECÁNICA• NEUMONIA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD• PROFILAXIS INFECCION CATETER• DOSIS USUAL: 100 MG BOLO INICIAL, CONTINUAR

50 MG IV CADA 12 HORAS, INFUSIÓN DE CADA DOSIS POR 30 MINUTOS

• DOSIS MÁXIMA 100 MG IV CADA 12 HORAS

TIGECICLINA (RESISTENCIA)• NO DESARROLLO DE RESISTENCIA

ADQUIRIDA• RESISTENCIA NATURAL AcrAB, MexAB Y

OprM EN PROTEUS MIRABILIS Y MORGANELLA MORGANII

• P. AERUGINOSA RESISTENTE POR MexXY

TIGECICLINA (REACCIONES ADVERSAS)

• HEPATOTOXICIDAD Y PANCREATITIS• RIESGO AUMENTADO DE MUERTE (ALERTA

FDA EN 2010) BLACK BOX WARNING

TIGECICLINA (INTERACCIONES)• PROLONGACIÓN INR EN USO CONJUNTO

CON WARFARINA

CLINDAMICINA (INTRODUCCIÓN)

• DESCUBIERTA EN 1962• AISLADA A PARTIR DE S. LINCOLNENSIS• ACTIVIDAD BIOLÓGICA SIMILAR A

ERITROMICINA• DERIVADO DE LINCOMICINA• MÚLTIPLES FORMAS DISPONIBLES

CLINDAMICINA (ESTRUCTURA)

Macrolides, Ketolides and Clyndamicine, Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 8th edition

pKa 7.55

CLINDAMICINA (MECANISMO DE ACCIÓN)

– UNIÓN A SUBUNIDAD 50S DE RIBOSOMA– ELONGACIÓN Y TRANSPEPTIDACIÓN– ESTIMULA DISOCIACIÓN PEPTIDIL-tARN EN

RIBOSOMAS

Bases farmacológicas de terapéutica, Goodman & Gilman, Décima edición, 2011

CLINDAMICINA (PK/PD)• BIODISPONIBILIDAD >90%• VIDA MEDIA 2-2.5 HORAS• ABSORCIÓN NO AFECTADA POR

ALIMENTOS• Cmáx 3.6 MCG/ML EN UNA HORA• ELIMINACIÓN PREDOMINANTE

HEPÁTICAPOBRE PENETRACION A SNC• EXCELENTE PENETRACIÓN A PULMONES,

HUESO Y LEUCOCITOS

CLINDAMICINA PK/PD

Bases farmacológicas de terapéutica, Goodman & Gilman, Décima edición, 2011

CLINDAMICINA PK/PD• COMPATIBILIDAD: PENICILINA,

GENTAMICINA Y KANAMICINA• INCOMPATIBILIDAD: TEOFILINA,

GLUCONATO DE CALCIO, CIPROFLOXACINO, ERITROMICINA, AZITROMICINA, FLUCONAZOL Y SULFATO DE MAGNESIO

CLINDAMICINA PK/PD

http://www.rxlist.com/cleocin-iv-drug/clinical-pharmacology.htm

CONCENTRACIÓN CLINDAMICINA OBJETO

VELOCIDAD INFUSIÓN BOLO

VELOCIDAD DE INFUSIÓN

MAYOR A 4 MCG/ML 10 MG/MIN EN 30 MIN 0.75 MG/MIN

MAYOR A 5 MCG/ML 15 MG/MIN EN 30 MIN 1.00 MG/MIN

MAYOR A 6 MCG/ML 20 MG/MIN EN 30 MIN 1.25 MG/MIN

CLINDAMICINA PK/PD

CONCENTRACION < 18 MG/ML

VELOCIDAD INFUSIÓN < 30 MG/MIN

BOLO NO MAYOR A 1200 MG EN 1 HORA

BOLO 200 MG CONTINUAR 2200 MG/24 HORAS

Rifampicina aumenta en 43% aclaramientoClindamicina.Penetración a hueso 30%Concentracion 2 mg/l

Parámetros PK gran variabilidad por vía administración, IMC, otros ABConfirmación interacciones fluoroquinolonas/clindamicina y rifampicina/clindamicina.

CLINDAMICINA (RESISTENCIA)

• ALTERACIÓN UNIDAD 23S rRNA• ermA Y ermC EN S. AUREUS• CAMBIO CONFORMACIONAL RNA• INACTIVACIÓN ENZIMÁTICA• RESISTENCIA CRUZADA CON

ERITROMICINA

CLINDAMICINA (ESPECTRO DE ACCIÓN)

Macrolides, Ketolides and Clyndamicine, Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 8th edition

CLINDAMICINA (USOS CLÍNICOS)

• INFECCIONES PULMONARES, PIEL, TEJIDOS BLANDOS POR ANAEROBIOS

• ACNÉ• VAGINOSIS BACTERIANA• ENFERMEDAD PÉLVICA INFLAMATORIA• ENCEFALITIS POR T. GONDII• ALTERNATIVAS A MRSA Y MSSA• NEUMONIA

• COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA• ELEVACIÓN TRANSAMINASAS• AGRANULOCITOSIS• SINTOMAS GASTROINTESTINALES

CLINDAMICINA (REACCIONES ADVERSAS)

CLINDAMICINA (INTERACCIONES)

• AUMENTA EFECTO DE BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES

• ANTAGONISMO CLORANFENICOL, MACRÓLIDOS Y TETRACICLINAS

• SINERGISMO CON RIFAMPICINA