Farmacología clínica sirve para medir la Eficacia Clínica de los … · 2020-04-15 · 8...

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Farmacología clínica sirvepara medir la

Eficacia Clínica de losNuevos antihistamínicos?

Farmacología clínica sirvepara medir la

Eficacia Clínica de losNuevos antihistamínicos?

Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.Prof. Asociado de Inmunología Clínica y Farmacología

Facultad de MedicinaUniversidad Nacional Mayor de San Marcos

Lima (Peru)

Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.Prof. Asociado de Inmunología Clínica y Farmacología

Facultad de MedicinaUniversidad Nacional Mayor de San Marcos

Lima (Peru)

Dr Rodríguez Tafur

Marzo 2006 www.alergomurcia.com

Criterios para evaluar y compararNuevos Antihistamínicos

Criterios para evaluar y compararNuevos Antihistamínicos

• Seguridad• Efecto Sedante/incapacidad para operar

máquinas• Interacciones Fármaco-Fármaco o Fármaco-

Alimento.

• Eficacia• Parámetros Clínicos (ensayo clínico)• Calidad de Vida • Parámetro o Marcador “subrogados”

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Dr Rodríguez Tafur

Marzo 2006

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Definición: Marcador SubrogadoDefinición: Marcador Subrogado

Un marcador subrogado puededefinirse como un parámetro de laboratorio o un signo físico, que se utiliza en Ensayos Clínicos, comosustituto de una variable clínica de las llamadas “duras” como porejemplo la mortalidad.

Un marcador subrogado puededefinirse como un parámetro de laboratorio o un signo físico, que se utiliza en Ensayos Clínicos, comosustituto de una variable clínica de las llamadas “duras” como porejemplo la mortalidad.


Dr Rodríguez Tafur

Marzo 2006

“Eficacia” a través de Parámetros Subrogados

“Eficacia” a través de Parámetros Subrogados

• Ejemplos:• Unión al receptor H1..

• Datos obtenidos de modelos animales.• Efectos Anti-alérgicos/estabilización de los

mastocitos.• Impacto en los mediadores/cascada inflamatoria

alérgica en las células.• Farmacodinámica de los tests cutáneos: modelo de

habón y eritema inducido por histamina.

• Ejemplos:• Unión al receptor H1..

• Datos obtenidos de modelos animales.• Efectos Anti-alérgicos/estabilización de los

mastocitos.• Impacto en los mediadores/cascada inflamatoria

alérgica en las células.• Farmacodinámica de los tests cutáneos: modelo de

habón y eritema inducido por histamina.


Dr Rodríguez Tafur

Marzo 2006

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Test cutáneo de habón y eritemainducido por Histamina: VentajasTest cutáneo de habón y eritemainducido por Histamina: Ventajas

• Popular en la investigación de antihistamínicos.

• Rápido, seguro, y facil de realizar

• Reproducible si es realizado por individuos con experiencia.

• Produce respuestas cutáneas similares (pero no iguales) a la alergia con habón y eritema.

• Los antihistamínicos inhiben visiblemente la respuesta con diferente eficiencia.

• Popular en la investigación de antihistamínicos.

• Rápido, seguro, y facil de realizar

• Reproducible si es realizado por individuos con experiencia.

• Produce respuestas cutáneas similares (pero no iguales) a la alergia con habón y eritema.

• Los antihistamínicos inhiben visiblemente la respuesta con diferente eficiencia.


Dr Rodríguez Tafur

Marzo 2006

• Solamente imitan la respuesta alérgica de habón y eritema.

• Los test de inyección/prick-tests no son un métodonatural de exposición a alergenos.

• Son ignorados los efectos de otros mediadores de la alergia, como los leucotrienos, prostaglandinas, citocinas, neurotransmisores, sobre los cualesdemostradamente actuan algunos antihistaminicos.

• “Eficacia” de un antihistamínico para inhibir el habón y eritema inducido por histamina es frecuentementeconfundido con la eficacia para reducir los síntomas en un contexto clínico (una pápula en un paciente con urticaria crónica).

• Solamente imitan la respuesta alérgica de habón y eritema.

• Los test de inyección/prick-tests no son un métodonatural de exposición a alergenos.

• Son ignorados los efectos de otros mediadores de la alergia, como los leucotrienos, prostaglandinas, citocinas, neurotransmisores, sobre los cualesdemostradamente actuan algunos antihistaminicos.

• “Eficacia” de un antihistamínico para inhibir el habón y eritema inducido por histamina es frecuentementeconfundido con la eficacia para reducir los síntomas en un contexto clínico (una pápula en un paciente con urticaria crónica).

Pápula y eritema inducido porHistamina: Desventajas

Pápula y eritema inducido porHistamina: Desventajas


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Los Tests cutáneos no son predictivos de lasrespuestas clínicas en la RAE

Los Tests cutáneos no son predictivos de lasrespuestas clínicas en la RAE

Bousquet J, et al. Allergy 1998;53:579–85. Bousquet J, et al. Allergy 1998;53:579–85.

LoratadinaLoratadina AstemizolAstemizol

Astemizol reduce el habóny eritema inducido poralergeno e histamina másque la Loratadina.

Astemizol reduce el habóny eritema inducido poralergeno e histamina másque la Loratadina.

LoratadinaLoratadina AstemizolAstemizol

Tanto la Loratadina (P<0.004) y el Astemizol (P<0.006) por 7 dias reducen significativamentelos síntomas nasales y ocularesdurante la estación de polen.

Tanto la Loratadina (P<0.004) y el Astemizol (P<0.006) por 7 dias reducen significativamentelos síntomas nasales y ocularesdurante la estación de polen.

TESTS CUTANEOSTESTS CUTANEOS CONTROL DE SINTOMAS RAECONTROL DE SINTOMAS RAE

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Dr Rodríguez Tafur

Marzo 2006

Habón y eritema inducido por Histamina no predicen la respuesta cutánea y nasal al Alergeno


• 24 pacientes con RAE recibieron 10mg de loratadina, 10mg cetirizina o placebo por 7 días en un ensayo randomizadocruzado de tres vías.

• Tests cutáneo de histamina, prick tests con alergeno y testsde provocación nasal con alergeno fueron realizados tanto en estado basal, y 7 días después del tratamiento.

• Para el habón y eritema inducido por Histamina :• Loratadina fue superior al placebo• Cetirizina fue superior al placebo• Cetirizina fue superior a loratadina

• 24 pacientes con RAE recibieron 10mg de loratadina, 10mg cetirizina o placebo por 7 días en un ensayo randomizadocruzado de tres vías.

• Tests cutáneo de histamina, prick tests con alergeno y testsde provocación nasal con alergeno fueron realizados tanto en estado basal, y 7 días después del tratamiento.

• Para el habón y eritema inducido por Histamina :• Loratadina fue superior al placebo• Cetirizina fue superior al placebo• Cetirizina fue superior a loratadina

Persi L, et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103:591–4.Persi L, et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103:591–4.


Dr Rodríguez Tafur

Marzo 2006

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Sin embargo:• El umbral en la provocacion nasal

fue:• Loratadina superior a placebo• Cetirizina superior a placebo• Loratadina no difiere de cetirizina

Sin embargo:• Reaccion cutanea inducida por el

Alergeno fue:• Loratadina superior a placebo• Cetirizina superior a placebo• Loratadina no difiere de cetirizina

Persi L, et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103:591–4.Persi L, et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103:591–4.

0 1 2 3 4 5

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PlaceboCetirizinaLoratadina




Log5 granos polen pastoLog5 granos polen pasto Alergeno (log3 dilución)Alergeno (log3 dilución)




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Marzo 2006


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Farmacología clínica (test cutáneo de habóny eritema inducido por histamina)

Farmacología clínica (test cutáneo de habóny eritema inducido por histamina)

Tiempo (h)

Diá

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Eritema DLEritema LCZHabón DLHabón LCZ

Diferencia no significativaDiferencia no significativa

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Marzo 2006

*

Tiempo (h)

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Ensayo clínicoEnsayo clínico

No hay diferencia significativa, solo hay diferencia en un puntoNo hay diferencia significativa, solo hay diferencia en un punto


Dr Rodríguez Tafur

Marzo 2006

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Scor

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Tiempo (h)

No hay diferencia significativaNo hay diferencia significativa

Ensayo clínicoEnsayo clínico

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Marzo 2006

Valor Predictivo de los estudios de Habón y Eritema inducidos por Histamina

• EAACI-ARIA:“Cambios en los tests de reactividad cutáneainducidos por antihistamínicos H1 orales no correlacionan con los síntomas durante la provocación nasal o la estación de polen”


Dr Rodríguez Tafur

Marzo 2006

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Farmacología clínica vs Ensayo clínico

• La Farmacología Clínica no refleja la eficacia clínica al comparar fármacos.

• Los estudios con tests cutáneos de prick pueden no sustituir a los ensayos clínicos.


Dr Rodríguez Tafur

Marzo 2006

Farmacología Clínica vs Ensayo ClínicoFarmacología Clínica vs Ensayo Clínico

Allergy 1994;49:630–6Allergy 1994;49:630–6Allergy 1994;49:27–30Allergy 1994;49:27–30

Efficacy of acrivastine in the treatment of allergic rhinitis during natural pollen exposure: Onset of action

Efficacy of acrivastine in the treatment of allergic rhinitis during natural pollen exposure: Onset of action

Time of onset of action of acrivastine in the skin of pollen allergic patients

Time of onset of action of acrivastine in the skin of pollen allergic patients

Nielsen L, Johnsen C, Bindslev-Jensen CNielsen L, Johnsen C, Bindslev-Jensen C

Jelstrup-Petersen L, Bindslev-Jensen C, Poulsen LK, Malling HJ

Jelstrup-Petersen L, Bindslev-Jensen C, Poulsen LK, Malling HJ

Ensayo ClínicoEnsayo ClínicoFarmacologíaFarmacología


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Marzo 2006

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• AM Wilson, K Haggart, EJ Sims, BJ Lipworth. Effects of fexofenadine and desloratadine on subjective and objective measures of nasal congestion in seasonal allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2004:1504–11

• Comparacion de fexofenadina y desloratadina en 49 pacientes con RAE

Score Total de Síntomas nasales

FexofenadinaDesloratadina

Antes Después

Tratamiento

3.5

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0

Ensayo Clínico


Dr Rodríguez Tafur

Marzo 2006

La potencia Farmacológica de un antihistamínico en piel

predice la eficacia clínica en la Urticaria Crónica Idiopática?


Dr Rodríguez Tafur

Marzo 2006

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UCI: Evaluación de la Terapia

• Antihistamínicos• La principal terapia de apoyo en la UCI.

• Evaluación de la Eficacia y diferenciación.

• Ensayos clínicos bien controlados.• modelo de pápula y eritema inducido por Histamine?


Dr Rodríguez Tafur

Marzo 2006

El modelo de habón y eritema: es válido?

• Los habones en la UCI son diferentes de: • La respuesta alérgica a un alergeno específico.• Del habón inducido experimentalmente por

Histamina.

• Porque?• UCI no es una enfermedad alérgica.• Histamina no es el único mediador de la

respuesta alérgica o de los habones asociados a la UCI.


Dr Rodríguez Tafur

Marzo 2006

11

• Revisión de los estudios de habón y eritema y de la clínica en UCI1.

• Estudios en el modelo de habón y eritema:• Cetirizina más efectivo que Loratadina

• 9 estudios• Cetirizina igual a la Loratadina

• 2 estudios• Loratadina más efectivo que cetirizina

• 0 estudios

1. Monroe EW, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:S798–S806..1. Monroe EW, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:S798–S806..

El modelo de habón y eritema: es válido?


Dr Rodríguez Tafur

Marzo 2006

Modelo de Pápula y eritema: Es válido?

• Revisión de los estudios de habón y eritema y de laclínica en UCI1.

• Estudios Clínicos• Loratadina y cetirizina son equivalentes en el

control de los sintomas de la UCI.

1. Monroe EW, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:S798–S806.1. Monroe EW, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:S798–S806.


Dr Rodríguez Tafur

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Hallazgos en los estudios a doble ciegode Cetirizina vs Loratadina

Estudios Farmacodinámicos de la reacción de habón y eritema inducidos por Histamina

Estudio Comparativo de eficacia antihistamínica en UCI

Estudio Placebo-controlado de eficacia antihistamínica en UCI

L = C1 sem166Guillet, et al 1992

L > C > P4 sem116Guerra, et al 1991

C > P > L1 dia7Fadel, et al 1990

C > L > P1 dia12Lever, et al 1992

C > L1 dia15Rosenzweig, et al 1994

C > L1 dia20Simons, et al 1990

C > L > P3 días24Paul, et al 1994

Habón: L > C; Erite: C > L

1 sem30Van Rooy & Janssens 1991

C = L > P1 sem51Small 1993

HallazgosDuraciónNo. pacientesReferencia

C = cetirizina; L = loratadina; P = placebo.

Adaptado de Monroe EW, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:S798–S806.

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Valor Predictivo de estudios de habón y eritema

• Es el habón y el eritema inducido por histamina predictivo de la eficacia clinica?

• Monroe, y col. J Allergy Clin Immunol 1997 No X (revisión sistemática) Journal of Allergy & ClinicalImmunology. 99(2):798-806, February 1997

• Bousquet, et al. Allergy 1998; J Allergy ClinImmunol 1999No X (comparación clínica)


Dr Rodríguez Tafur

Marzo 2006

Conclusión

• Farmacología Clínica no predice la Eficacia clínica.

• El modelo de habón y eritema no predice la eficacia clínica de los antihistamínicos.

• Farmacología Clínica no puede sustituir a los Ensayos Clínicos.


Dr Rodríguez Tafur

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