INOTRÓPICOS VASOPRESORESFarmacología Clínica

Andrea Alexandra Suárez Saavedra Residente Medicina critica y cuidado intensivo

Departamento de Farmacología Clínica y TerapéuticaUniversidad de La Sabana

CONCEPTOS

Inotrópico

• ↑contractilidad

Vasopresor

• ↑Tono vascular

Flujo sanguíneo no es suficiente

para satisfacer las

necesidades metabólicas

Determinantes del gasto cardíaco

CONTRACTILIDAD FRECUENCIA CARDÍACA

PRECARGA PÓS-CARGA

L/MinGASTO CARDÍACO(Ind Card=GC/m²)

DO2 = [ (Hb x (1,34 x SaO2) + (0.03 x PaO2) ] x GC

BASES FISIOLOGICASEXITACION CONTRACCI

ON

FUERZA Y FRECUENCIA

DE CONTRACCION

TONO VASCULAR

Heart 2003;89:371–376

CONTRACCION EXITACION

CONTRACCION EXITACION

• POTENCIAL DE ACCION

Heart 2003;89:371–376

Contracción • Acople excitación contracción

Heart 2003;89:371–376

“Mecanismo de Frank & Starling”

Contracción

Heart 2003;89:371–376

Contracción

Donald M. Cardiac excitation–contraction coupling. Nature 415, 198-205 (10 January 2002) 

Contracción

Contracción

Contracción

Contracción

Musculo liso Actina miosina No Troponina Calmodulina Actina se fija a los cuerpos densosPuentes cruzados ciclado lento ahorro de energía

Contracción musculo liso

Contracción musculo liso

SEÑALIZACION INTRACELULAR

SEÑALIZACION INTRACELULAR

RECEPTORES

INOTROPICOS

neurotransmisores

METABOTROPICOS

hormonas

CITOQUINAS

ACTIACION ENZIMATICA factores de crecimiento

RE

CE

PT

OR

ES

DE

ME

MB

RA

NA

RECEPTORES DE MEMBRANAASOCIADOS A PROTEÍNA G

Receptores de membrana

Β γ α

Hidroliza el GTP – GDP

Actúan por segundos mensajeros

Proteína I, Q, S

PGsEstimula

adenilto ciclasa

Estimula fosfodiesterasa

PGqEstimula

fosfolipasa c

AMP – AMPc PKA

GMPc – GMP

DG IP3

Receptores de membrana

AMPc

PKA

Fosforilacion de proteínas

Canales

, receptores,

proteínas

señalización

PI3Recept

or calcio

RS

Aumenta concentración de

Ca

Calcio calmodulina act

proteínas Calcio y DAG

Estimula PKC

Fisiología

Fisiología INTEGRACION

Receptores adrenérgicos

Receptores adrenérgicos

Receptores adrenérgicos

Receptores adrenérgicos

Receptor dopaminergico • D1 = D5 = activación de la AC – AMPc PGs• D2 = D3 y D4 Inhibicion AC apertura canales de K PGi

Receptores

D2, 3, 4

D1- 5

Gi Gs

AC AC

ATP

AMPc

+-

Síntesis de catecolaminas

Fenilalanina dieta

Neurotransmisores y

hormonas

Terminales nerviosas y

células entero-cromafines

Altera la afinidad por el receptor y el

metabolismo

Christopher B. Inotropes and Vasopressors Review of Physiology and Clinical Use in Cardiovascular Disease, Circulation.2008

Metabolismo de catecolaminas

100% de la producción

10-20% circulación

80-90% recaptados

Absorción Captación

Metabolismo

60% libre en plasma

40% proteínas o eritrocitos

Otras hormona endógenas

Vasopresina

V1 V2 V3

Gq Gs Gs

PLC AC

PIP2 IP3

DAG

ATP AMPc

++ +

Cerebral

Liberación ACTH

V2 Vasodilatación dependiente de ON e integridad

del endotelio

FARMACOLOGIA

DE LOS VASOCONSTRICTORES E INOTROPICOS

CLASE III: Agentes que modulan el

ciclo del calcio:

- Liberación de IP3

- Sensibilizantes al Ca++

CLASE II: Agentes que afectan las bombas y canales de

la membrana.

CLASE I:Aumentan AMPc :

- β adrenérgicos

- Inhibidores de PDE3

CLASE IV: Agentes con

múltiples mecanismos

de acción

CLASIFICACIÓN DE LOS INOTRÓPICOS «FELDMAN»

Alvarez RJ, Feldman AM.: Positive inotropic agents in the treatment of heart failure. In Management of end-stage heart disease, New York,USA, 1998

CLASE

III: -

Levosimendam

CLASE II: -

Digoxina

CLASE I:- Dobutamina

- Milrrinone/Amr

rinone

CLASE IV:

- Pimobend

an-

Vesnarinone

Alvarez RJ, Feldman AM.: Positive inotropic agents in the treatment of heart failure. In Management of end-stage heart disease, New York,USA, 1998

CLASIFICACIÓN DE LOS INOTRÓPICOS «FELDMAN»

INOTRÓPICOSDOPAMINA

CATECOLAMINAS ENDOGENAS

DOBUTAMINA

NOREPINEFRINA

EPINEFRINA

LEVOSIMENDAN SENSIBILIZADOR DEL CA+

MILRINONE INHIBIDOR DE LA FDIII

VASOPRESORES

DOPAMINA

NOREPINEFRINA

VASOPRESINA

ETIILEFRINA

CATECOLAMINAS ENDOGENAS

Estimula los diferentes tipos de receptores dependiente de dosis

Adrenalina Norepinefrina Isoprenalina

Dopamina

FÁRMACOS BETA Y ALFA ADRENÉRGICOS

Farmacocinética

• Mala absorción oral • Metabolismo gastrointestinal y en el primer paso en el hígado • COMT y MAO • Adrenalina y la noradrenalina son captadas por la terminaciones nerviosas • Subcutánea • Isoprenalina > adrenalina > norepinefrina • Inhalatoria Isoprenalina y adrenalina

CATECOLAMINAS ENDOGENASFÁRMACOS BETA Y ALFA ADRENÉRGICOS

Adrenalina

Mecanismo de acción

Efectos alfa-adrenérgicos fuertes, una disminución en la perfusión renal y PVR, y un efecto variable

sobre BP, lo que resulta en la vasoconstricción sistémica y aumento de la permeabilidad

vascular

Beta1 Fuerte y efectos moderados beta2-

adrenérgico, que resulta en la relajación del

músculo liso bronquial

Efecto de relajación secundaria en músculo

liso de estómago, intestino, útero y vejiga

urinaria

Adrenalina

Inicio de acción:

Intravenoso inmediato

Intratraqueal 5-15 segundosSubcutáneo 5-15 min

Duración del

efecto Intravenoso 10 min

Intratraqueal: 15-25 minSubcutáneo 4-6 h

Adrenalina FARMACOCINETICA

Absorción

Inicio: 5-10 min (SC); 1 min (inhalación)

Duración: 4 horas

Metabolismo

Metabolizado por MAO y COMT en neuronas adrenérgicos

Metabolitos: Metadrenaline, conjugados de sulfato, hidroxi y derivados de ácido mandélico (inactivo)

Eliminación

Excreción: orina

Adrenalina

Efecto β2 Dosis de 0,01 – 0,1 Ug/kg/min

Efecto α1α2 Dosis 0,1Ug/k/min Piel, mucosa, esplácnica y

renal, vasoconstricción venosa

Norepinefrina

• Dosis de 0,02 – 0.1 ug/K/min β1 yα• Vasoconstricción de la piel, asplácnica, renal

arteriolas y vénulas • No produce vasodilatación α2 • Aumento de resistencia vascular periférica y PAS • Cardiaco es similar • Facilita metabolismo anaerobio • A dosis por debajo de 0.04 µg/kg/min predomina

el efecto estimulante cardiaco• Duración del efecto 1 a 2 minutos

Norepinefrina

Mecanismo de acción

Beta1 y alfa-adrenérgicos efectos fuertes y efectos moderados beta2, que aumentan el gasto cardíaco y la

frecuencia cardiaca, disminución de la perfusión renal y PVR, y causan efectos variables BP

Norepinefrina

FARMACOCINETICA

Absorción•Inicio: 1-2 min•Duración: 1-2 min (vasopresores)Metabolismo•Metabolizado por MAO y transferasa catecol-O-metiltransferasa (COMT) en la neurona adrenérgico•Los metabolitos: Normetanefrina, ácido vanililmandélico (inactivo)EliminaciónExcreción: orina (84-96%)

Isoprenalina

• Actividad β1 y β2• En el sistema cardiovascular (0,01-0,1 μg/kg/min

por vía intravenosa) se combina la estimulación cardíaca, que produce taquicardia y aumento de la contractilidad, con la vasodilatación de amplios territorios vasculares.

• Dilatación bronquial

Fármacos beta y alfa adrenérgicos

Agonistas α• Fenilefrina, metaxamina, fenilpropanolamina, etilefrina

y cirazolina

• Vasoconstricción intensa • Bradicardia refleja • Se absorben por vía oral

• Local • propilhexedrina, nafazolina, oximetazolina, tetrizolina,• xilometazolina, fenoxazolina, tramazolina y

clorobutanol

Dopamina • Precursor de la noradrenalina• Activa los receptores dopaminergicos (α1, β1, D)• Liberación de noradrenalina en las terminales

nerviosas • Semivida de 1- 3 min • Rápido metabolismo • Efecto dependiente de dosis

Dopamina Mecanismo de acción

BAJS DOSIS estimula los receptores dopaminérgicos, principalmente la producción

de la vasodilatación renal y mesentérica

DOSIS MEDIA estimula tanto los receptores beta1-adrenérgicos y dopaminérgicos,

produciendo la estimulación cardíaca y la vasodilatación renal

GRANDES DOSIS estimula los receptores alfa-adrenérgicos

Dopamina

Absorción• Inicio: 5 min (adultos)• Duración: <10 min

Distribución • Vd: 1,8 a 2,45 L / kg

Metabolismo• Metaboliza en el hígado, el riñón, y el plasma por la monoamino

oxidasa y transferasa catecol-O-metil• Metabolitos: norepinefrina (activo), metabolitos inactivos

Eliminación• Vida media: 2 min• Aclaramiento corporal total: 115 ml / kg / min• Excreción: orina (80%)

Reacción adversa • Nauseas, emesis • Cefalea, vértigo, insomnio, temblor • Taquiarritmias• Flebitis • Erupciones en piel, calambres, hipopotasemia • Hipertensión, taquiarritmia ventriculares• Aumento de las demandas de oxigeno • Aumentar la isquemia periférica

• Antagonistas (metoclopramida, clorpromazina, haloperidol) facilitan la aparición de taquicardia e hipertensión

Agonistas β

SIMPATICOMIMETICOS

FENILEFRINA EFEDRINA

Dobutamina • Amina simpaticomimético

o Estimula los receptores β1 del corazón o Aumento de frecuencia cardiaca o Aumento de la contractilidad o Aumento de la relajación o Aumento de la disponibilidad y receptación de calcio o Aumento del consumo de oxigeno o Vida media de 2 minutos o Metabolismo renal

Dobutamina

Dobutamina Absorción

Inicio: 1-10 min

Distribución

Vd: 0,2 L / kg

Metabolismo

Metabolizado en los tejidos y el hígado por transferasa catecol-O-metil

Inconvenientes de la dobutamina y dopamina

• Taquifilaxia por disminución de la densidad de receptores β1y alteración de los mecanismo de acople

• Inhibición de su efecto con los bloqueantes beta • Aumentan la mortalidad

Milrinona.• Por vía intravenosa efecto inmediato• Máximo al cabo de 10 min y persiste durante• 0,5-2 h• Unión a proteínas 10-40%• Se biotransforma en el hígado 10-40% del

fármaco aparece en orina • No debe mezclarse milrinona con furosemida o

bumetanida (se forma un precipitado)• No diluirse en soluciones que contengan

bicarbonato sódico

Inhibidores de la fosfodiesterasa

• Eventos adversos o hipotensión, taquiarritmias,o Anorexia, vómitos, náuseas, dolor abdominalo Cefaleas, cansancio muscular, erupciones cutáneas,

fiebre, prurito y o dolor en el punto de inyeccióno Aumenta la conducción a través del nodo AV y aumentar

la FC ventricular en pacientes en FA

• Contraindicada o insuficiencia hepática o renal, taquiarritmias cardíacas

relativa en hipotensión arterial y estenosis aórtica.

Inhibidor de la fosfodiesterasa

Milrinona.

Mecanismo de acción

• Inhibidor de la fosfodiesterasa; inotrópico positivo con poco efecto cronotrópico;vasodilatador directo (disminuye tanto la precarga y poscarga)

Levosimendan

Estimulador de calcio

Inotrópico Sin aumento del AMPc

Menor aumento de FC, Menor efecto sobre el mecanismo energético del corazón

Características hemodinámicas

Características farmacocinéticas

Consideraciones

Estimulante de calcio • Se une al dominio N-terminal de la troponina C• Prolonga los cambios conformacionales • Acelérala formación de enlaces cruzados entre

actina y miosina • Aumenta la fuerza contráctil • No incrementa el consumo de ATP ni de oxigeno • Efecto inotrópico se ve con beta bloqueador • Activa los canales de K sensibles ATP `produce

vasodilatación • Aumenta la salida de calcio de la célula

Estimulante de calcio • Vía intravenosa efectos inmediatos• 98% se une a proteínas plasmáticas • Volumen de distribución de 0,19 L/kg • Biotransforma casi en su totalidad en el hígado

semivida = 1 h• OR-1855 y OR-1896 semivida de 75-80 h que se

eliminan por vía renal

Estimulante de calcio • Eventos adversos

o Dolor en el punto de inyección, cefaleas, mareos, náuseas, vómitos

o Hipotensión arterial, palpitacioneso Disminución de las concentraciones de hemoglobina e

hipopotasemia

• Precaución o Insuficiencia hepática o renal graveo Taquiarritmias ventriculares o estenosis subaórtica hipertróficao Por incompatibilidad química, no se administrará a través del

mismo catéter por el que se infunda heparina, furosemida, bumetanida, insulina, hidralazina o compuestos que contengan metabisulfito sódico

Bibliografia • Jesus Florez. Farmacologia humana. Quinta edicion. • Lasse A. Lehtonen,1 Saila Antila2 and Pertti J. Pharmacodynamics of

Intravenous Inotropic Agents. Clin Pharmacokinet 2004; 43 (3): 187-203

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• Michael Grimm ⁎, Joan Heller Brown. β-Adrenergic receptor signaling in the heart: Role of CaMKII. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 48 (2010) 322–330

• Gregory A. Michelottia, David T. Priceb, Debra A. Schwinn. a1-Adrenergic receptor regulation: basic science and clinical implications. Pharmacology & Therapeutics 88 (2000) 281± 309

• Timothy J. Ellender, MDa,b,*, Joseph C. Skinner, MD. The Use of Vasopressors and Inotropes in the Emergency Medical Treatment of Shock. Emerg Med Clin N Am 26 (2008) 759–786

GRACIAS