Uso de agentes anti-inflamatorios para el tratamiento del síndrome metabólico: De la...
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TERAPÉUTICA ANTIINFLAMATORIA EN EL SÍNDROME METABÓLICO (Avances Moleculares SM) Dr Antonio Gonzalez Chavez Jefe del Servicio de
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Memorias 2013 - 5a Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico SIMPOSIO: La inflamación sistémica durante desórdenes metabólicos y cardiovasculares * Dr. Galileo Escobedo * Dr. Luis I. Terrazas Valdés * Dra. Sonia A. León Cabrera * Dr. Antonio González Chávez
Transcript of Uso de agentes anti-inflamatorios para el tratamiento del síndrome metabólico: De la...
TERAPÉUTICA ANTIINFLAMATORIA EN EL
SÍNDROME METABÓLICO(Avances Moleculares SM)
Dr Antonio Gonzalez ChavezJefe del Servicio de Medicina
Interna,Hospital General de Mexico
OBESIDADACIDOS GRASOS
SATURADOS
Activación génica e inflamatoria
Trif
TbK1
IKKe
Irf3
Fosforila al inhibidor de NFkb
Myd88
Irak
Traf6
JnK
IKKbIKKaIKKg
IKba
p65 p50NFkb
Estimula la producción de genes Pro inflamatorios-citoquinas-respuesta
inflamatoria
PKCs
Fisiopatología de la DMT2 El Octeto
Aumento de laProducción Hepática
De Glucosa
Disminución de laCaptación de Glucosa
HIPERGLUCEMIAHIPERGLUCEMIA
Incremento en la Lipolisis
Disminución de Secreción de Insulina
DisminuciónEfecto Incretina
Incremento en la Secreción Glucagon
Incremento en la Reabsorción de Glucosa
Disfunción Neurotrasmisores
Inflamacion-Macrofago
OBESIDAD
ESTADO INFLAMATORIO CRÓNICO
Bajo grado inflamacionRESISTENCIA A LA
INSULINA
HIPERGLUCEMIA
DIABETES MELLITUS
GLUCOTOXICIDAD
ALTERACION EN METABOLISMO
LIPIDICO
AUMENTO DE TRIGLICÉRIDOS Y VLDL AL PLASMA
LIPOTOXICIDAD
Alteración en saciedadEn resumen
INTRODUCCIÓN
La Obesidad Abdominal:
Aumenta riesgo de desarrollar Diabetes tipo 2
Aumenta riesgo de enfermedad cardiovascular
Patogénesis asociada a:
Estado de inflamación sistémica de bajo gradoAumento en
circulación de mediadores pro inflamatorios –Nf-Kb TNFa
IL-1b
F. crecimie
nto
A. A. Bremer, S. Devaraj, A. Afify, and I. Jialal, "Adipose tissue dysregulation in patients with metabolic syndrome," The Journal of clinical endocrinology and metabolism, vol. 96, no. 11, pp. E1782-8, 2011.
Descontrol metabolico Diabetes tipo 2
INTRODUCCIÓN Drogas antiinflamatorias que interrumpan varias vias en el proceso de inflamacion
La Obesidad Abdominal:
disminuye riesgo de desarrollar Diabetes tipo 2
disminuye riesgo cardiovascular
Patogénesis asociada a:
Bloqueo Estado de inflamación sistémica de bajo gradoAumento en
circulación de mediadores pro inflamatorios –Nf-Kb TNFa
IL-1b
F. crecimie
nto
A. A. Bremer, S. Devaraj, A. Afify, and I. Jialal, "Adipose tissue dysregulation in patients with metabolic syndrome," The Journal of clinical endocrinology and metabolism, vol. 96, no. 11, pp. E1782-8, 2011.
BloqueoR-IL1
Favorece controlDe Diabetes tipo 2
Evidencias Previas
ESTUDIOS SOBRE ANTI INFLAMACIÓN
EN INVESTIGACIÓN
EN INVESTIGACIÓN
Medicamentos antiinflamatorios
• Inhibicion de IL-1 b• Bloqueo del receptor IL-1• Antagonismo del FNT• Inhibicion del FN-Kb(salicilatos).
TINSAL T2DTargeting Inflammation using Salsalate for Type –
2 Diabetes
OBJETIVO PRINCIPAL:
Determinar si el salicilato representa una nueva opción terapéutica para el manejo de diabetes
ETAPA 2Primer objetivo es modificar el nivel de hemoglobina glucosilada desde el valor basal a la semana 48
tinsal.-t2d.org/med
ETAPA 1Seleccionar una dosis de salicilato que sea bien tolerada y demuestre tener mejoría en el control glucémico
Nat Rev Drug Discov. 2012 August ; 11(8): 633–652
Canakinumab Anti inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS)
EN ESTUDIO ACTUAL
Intervención: Inhibición de IL-1b comparado a placeboReducción de tasa de recurrencia de infarto al miocardio, evento vascular cerebral Reducción de muerte cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria estable en pacientes con alto riesgo por hsCRP>2mg/L
Estudio que representan pruebas centrales en la hipótesis de la inflamación en aterotrombosis y exploran nueva fase de
terapéutica cardiovascularCurr Atheroscler Rep.2013 Jan;15(1):295
Nat Rev Drug Discov. 2012 August ; 11(8): 633–652
Acceso al compartimento vascular dañado
Aumento en número de monocitos aumenta Il-1b
Precursores de IL-1b liberado al espacio extracelular se une al serinas para general IL-1b activa
Se ataca a las células del área de penumbra
CANAKINUMAB
CANTOS
Evaluará si la inhibición de IL-1b comparada con placebo puede reducir :
Infarto al miocardio recurrenteEvento vascular cerebralMuerte cardiovascular
En pacientes con alto riesgo cardiovascular asociado a elevación de hsCRP >2mg/L
De manera aleatorizada su intervención será:
17200 pacientes post infarto estables en elevación persistente de hsCRP a placebo o canakinumab
50mg, 150mg 0 300mg cada 3 meses subcutáneos
Seguimiento 4 años
• Infarto a miocardio no fatal• Evento vascular cerebral no fatal• Muerte cardiovascular
Otros eventos cardiovascularesMortalidadEventos adversosDiagnóstico de diabetesTrombosis venosaFibrilación auricular
Objetivos primarios
Ridker P et al. Am Heart J 2011;162:597-605
)
EN ESTUDIO ACTUAL
Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT)
Intervención: Metotrexate 20mg/semana comparado con placeboReducción de eventos vasculares en pacientes post infartados con diabetes o con síndrome metabólico
Tambien este estudio representan pruebas centrales en la hipótesis de la inflamación en aterotrombosis y exploran
nueva fase de terapéutica cardiovascularCurr Atheroscler Rep.2013 Jan;15(1):295
MECANISMOS ANTIINFLAMATORIOS DE METOTREXATE
Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2007;65(3):168-73
Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2007;65(3):168-73
Inflamación contribuye a aterotrombosis pero no se sabe si la inhibición de la inflamación disminuirá las tasas de eventos vasculares
Reclutará 7000 pacientes que tengan antecedente documentado de infarto al miocardio en los pasados 5 años
Cuidado usual (placebo) Placebo + dosis bajas de metotrexate 15-20mg/sem
Seguimiento 8 semanas 1mg folato oral 6 veces por semana Monitorización hematológica y pruebas de función hepática
ClinicalTrials.gov Last updated April 11, 2013
ClinicalTrials.gov Last updated April 11, 2013
Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT)
ClinicalTrials.gov Last updated April 11, 2013
ClinicalTrials.gov Last updated April 11, 2013
ESTUDIOS SOBRE ANTI INFLAMACIÓN
EN INVESTIGACIÓN
EN INVESTIGACIÓN
SALICILATOS
Diabetología.2013Apr;56(4):714-723
HIPÓTESIS: Altas dosis de salicilatos reducen inflamación, glucosa y triacilglicerol y pueden mejorar la sensibilidad a la insulina siendo una terapéutica potencial para la glucemia alterada o alteración en la tolerancia a la glucosa
Estudio de 12 semanas aleatorizado placebo- control para valorar el efecto de salicilato (más e 4g al día) contra placebo en paciente con glucosa alterada en ayuno
• 35 pacientes en el grupo que recibe salicilatos• 36 pacientes en el grupo control con placebo
Dosis de salicilato dividida en 2 dosis al día: inicio 3g al día Semana 2 a 4 3.5g/día Posteriormente 4g/día
Diabetología.2013Apr;56(4):714-723
a)Glucosa en ayuno redujo 6% durante el estudio en el grupo de pacientes tratados con salicilato (p=0.05)
b)Disminución de péptido C en ayuno (p=0.00001)
c)Sin cambio significativo en los niveles de insulina en ayuno
d)Acidos grasos no esterificados en respuesta a curva de tolerancia a glucosa disminuyen (p=0.05)
Diabetología.2013Apr;56(4):714-723
Actividad de NF-kb en el tejido adiposo disminuyó en el grupo de salicilato
Diabetología.2013Apr;56(4):714-723
Fisiopatología de la DMT2 El Octeto
Aumento de laProducción Hepática
De Glucosa
Disminución de laCaptación de Glucosa
HIPERGLUCEMIAHIPERGLUCEMIA
Incremento en la Lipolisis
Disminución de Secreción de Insulina
DisminuciónEfecto Incretina
Incremento en la Secreción Glucagon
Incremento en la Reabsorción de Glucosa
Disfunción Neurotrasmisores
Inflamacion-Macrofago
• Gracias
