UNIVERSIDAD SAN PABLO CEU DE MADRID
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UNIVERSIDAD SAN PABLO CEU DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Ciencias Médicas Clínicas TESIS DOCTORAL Valor de la Tomosíntesis en la detección de lesiones sospechosas de la mama. MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Manuela Parras Jurado Bajo la dirección de los doctores: Antonio Ferreiro Pérez Paloma Quevedo Moreno. ENERO 2017
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UNIVERSIDAD SAN PABLO CEU DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA
Departamento de Ciencias Médicas Clínicas
TESIS DOCTORAL
Valor de la Tomosíntesis en la detección de lesiones
sospechosas de la mama.
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR
PRESENTADA POR
Manuela Parras Jurado
Bajo la dirección de los doctores:
Antonio Ferreiro Pérez
Paloma Quevedo Moreno.
ENERO 2017
1
A mi familia
2
AGRADECIMIENTOS
A los directores de esta tesis, el Dr. Antonio Ferreiro Pérez y la Dra. Paloma Quevedo
Moreno, por su dedicación y paciencia al corregir esta tesis y por ayudarme a resolver
todas las dudas que han surgido durante su elaboración.
A José Miguel Cárdenas Rebollo, del Departamento de Estadística de la Universidad
CEU San Pablo, cuya colaboración en el análisis estadístico ha contribuido
sustancialmente a la elaboración de este trabajo.
A la Unidad de la Mama del Grupo Hospital Madrid, junto a cuyos participantes es un
placer trabajar día a día por su búsqueda constante de la excelencia y, sobre todo, por
su gran calidad humana.
Al Servicio de Radiodiagnóstico, especialmente a nuestros enfermeros, técnicos y
auxiliares, que han facilitado la realización de los procedimientos fundamentales para la
elaboración de esta tesis, siempre con una sonrisa.
A las pacientes que acuden a nuestra Unidad de Radiología de la Mama, por poner su
salud en nuestras manos.
A mi familia por su comprensión y apoyo durante el periodo de elaboración de este
trabajo.
3
ÍNDICE
I. INTRODUCCIÓN .............................................................................. 9
1. CÁNCER DE MAMA ........................................................................ 9
1.1 Epidemiología .......................................................................... 9
1.2 Factores de riesgo .................................................................. 11
1.3 Clasificación histopatológica ..................................................... 15
1.4 Clasificación biológica del cáncer de mama ................................ 25
1.5 Estadificación ......................................................................... 27
1.6 Lesiones histológicas de riesgo ................................................. 33
1.7 Factores pronósticos ............................................................... 34
1.7.a Factores pronósticos clásicos .............................................. 35
1.7.b Factores biológicos y moleculares ........................................ 40
1.8 Diagnóstico del cáncer de mama .............................................. 41
1.8.a Exploración física .............................................................. 41
1.8.b Diagnóstico por imagen ..................................................... 42
1.8.c Intervencionismo guiado por imagen ................................... 46
1.9 Tratamiento del cáncer de mama .............................................. 54
1.9.a Tratamiento quirúrgico....................................................... 54
1.9.b Radioterapia ..................................................................... 57
1.9.c Tratamiento sistémico ........................................................ 57
1.9.d Seguimiento del cáncer de mama ........................................ 60
2. LA DETECCIÓN PRECOZ DEL CÁNCER DE MAMA .............................. 61
2.1 La mamografía ....................................................................... 61
2.1.a Introducción a la mamografía ............................................. 61
2.1.b Sistema BI-RADS® ........................................................... 63
2.1.c Definición de cribado ......................................................... 77
2.1.d La mamografía en el cribado del cáncer de mama ................. 77
2.1.e Principios del cribado de mama con mamografía ................... 80
2.1.f Aspectos radiológicos ......................................................... 83
2.1.g Características del cribado del cáncer de mama en España ..... 86
2.1.h Controversias sobre el cribado del cáncer de mama ............... 87
4
2.2 La ecografía de mama ............................................................. 91
2.2.a Introducción a la ecografía ................................................. 91
2.2.b BI-RADS®-ECOGRAFÍA ...................................................... 92
2.2.c Cribado con ecografía ........................................................ 93
2.3 Tomosíntesis .......................................................................... 94
2.3.a Aspectos técnicos .............................................................. 94
2.3.b Aportación de la Tomosíntesis ........................................... 101
3. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO .................................................... 107
II. HIPÓTESIS DE TRABAJO............................................................... 108
III. OBJETIVOS ................................................................................ 109
1. Objetivo principal ...................................................................... 109
2. Objetivos secundarios ................................................................ 109
IV. METODOLOGÍA ........................................................................... 111
1. DISEÑO ................................................................................... 111
2. SUJETOS DE ESTUDIO ............................................................... 111
2.1 Criterios de inclusión ............................................................. 112
2.2 Criterios de exclusión ............................................................ 112
3. PROTOCOLO DE ESTUDIO .......................................................... 113
3.1 Flujo de pacientes ................................................................. 113
3.2 Técnicas de imagen .............................................................. 114
3.2.a Estudio mamográfico. ...................................................... 114
3.2.b Análisis de la imagen mamográfica .................................... 115
3.2.c Estudio ecográfico ........................................................... 115
3.3 Estudio anatomopatológico .................................................... 116
4. FUENTES DE INFORMACIÓN ....................................................... 117
5. TIEMPOS Y MODOS DE RECOGIDA DE DATOS ............................... 117
5.1 Base de datos principal .......................................................... 117
5.2 Base de datos para la evaluación de las rellamadas .................. 118
6. ESTUDIO ESTADÍSTICO ............................................................. 118
6.1 Variables de la base de datos principal .................................... 118
6.2 Variables de la base de datos elaborada para evaluar la tasa de
rellamadas ................................................................................ 122
6.3 Evaluación de los datos ......................................................... 123
6.3.a Conceptos estadísticos de referencia .................................. 123
5
6.3.b Parámetros evaluados ..................................................... 125
6.4 Análisis estadístico de los datos .............................................. 126
7. ASPECTOS ÉTICOS .................................................................... 128
7.1 Confidencialidad de los datos ................................................. 128
7.2 Consentimiento informado ..................................................... 128
V. RESULTADOS .............................................................................. 130
1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LAS PACIENTES QUE ACUDIERON AL
CRIBADO ..................................................................................... 130
2. MÉTRICAS DE RENDIMIENTO ...................................................... 133
2.1 Tasa de detección del cáncer de mama (TDC) .......................... 133
2.2 Tasa de rellamada (TR) ......................................................... 134
2.3 Valor predictivo positivo (VPP) de todas las modalidades de estudio
............................................................................................... 135
2.3.a VPP para las rellamadas (VPP1) ......................................... 135
2.3.b VPP para las biopsias (VPP3) ............................................. 136
2.4 Validez de las pruebas diagnósticas ........................................ 137
2.4.a Validez de las pruebas diagnósticas para las lesiones detectadas
como sospechosas y biopsiadas (BI-RADS® 4 y 5) ...................... 137
2.4.b Validez de las pruebas diagnósticas para los estudios de imagen
positivos en el cribado (BI-RADS® 0, 3, 4 y 5) ........................... 140
3. COMPARACIÓN ENTRE LOS HALLAZGOS DETECTADOS CON MD Y LOS
DETECTADOS CON MD+TS ............................................................. 142
3.1 Diferencias entre pacientes rellamadas, y las pacientes con lesiones
biopsiadas vs cáncer de mama, si se detectaron con MD o gracias a
MD+TS ..................................................................................... 142
3.1.a Edad como variable cuantitativa de las pacientes rellamadas con
MD o con MD+TS .................................................................... 142
3.1.b Diferencias en la edad como variable cualitativa de las pacientes
rellamadas con MD o con MD+TS .............................................. 142
3.1.c Edad como variable cuantitativa de las pacientes con lesiones vs
cáncer si se detectaron con MD o gracias a MD+TS ..................... 143
3.1.d Diferencias en la edad como variable cualitativa de las pacientes
con lesiones vs cáncer, si se detectaron con MD o gracias a MD+TS
............................................................................................. 144
3.1.e Diferencias respecto al riesgo de padecer cáncer de mama, si
las lesiones vs cáncer se detectaron con MD o gracias a MD+TS .... 145
3.1.f Diferencias respecto a la densidad mamaria en mamografía, si
las pacientes fueron rellamadas con MD o con MD+TS ................. 146
6
3.1.g Diferencias respecto a la densidad mamaria en mamografía, si
las lesiones vs cáncer se detectaron con MD o gracias a MD+TS .... 147
3.1.h Diferencias si se les había realizado TS previa o no a las
pacientes tanto para las lesiones sospechosas como para los cánceres
detectados ............................................................................. 149
3.2 Diferencias en cuanto a las características de las lesiones y de los
cánceres detectados si se detectaron con MD o gracias a MD+TS ..... 150
3.2.a Diferencias según el tipo de lesión en mamografía en las
lesiones vs cánceres detectados ................................................ 150
3.2.b Diferencias en cuanto al tamaño como variable cuantitativa . 153
3.2.c Diferencias según el tamaño como variable cualitativa ......... 154
3.2.d Diferencias según la histología de la lesión ......................... 155
3.2.e Diferencias respecto al resto de características del cáncer si se
detectó con MD o gracias a MD+TS ........................................... 158
4. PROYECCIONES EN QUE SE OBSERVARON LAS LESIONES VS
CÁNCERES DETECTADOS SÓLO CON TS .......................................... 160
5. APORTACIÓN DE LA ECOGRAFÍA A NUESTRO CRIBADO. COMPARACIÓN
ENTRE LOS HALLAZGOS DETECTADOS CON MD+TS Y LOS DETECTADOS
CON MD+TS+ECOGRAFÍA .............................................................. 161
5.1.a Edad como variable cuantitativa de las pacientes rellamadas con
MD+TS o con MD+TS+ECO ...................................................... 161
5.1.b Diferencias en la edad como variable cualitativa de las pacientes
rellamadas con MD+TS o con MD+TS+ECO ................................ 161
5.1.c Edad como variable cuantitativa de las pacientes con lesiones vs
cánceres si se detectaron con MD+TS o gracias a MD+TS+ECO .... 162
5.1.d Diferencias en la edad como variable cualitativa de las pacientes
con lesiones vs cánceres si se detectaron con MD+TS o gracias a
MD+TS+ECO .......................................................................... 162
5.1.e Diferencias respecto al riesgo de padecer cáncer de mama, si
las lesiones vs cánceres se detectaron con MD+TS o gracias a
MD+TS+ECO .......................................................................... 164
5.1.f Diferencias respecto a la densidad mamaria en mamografía, si
las pacientes fueron rellamadas con MD+TS o con MD+TS+ECO ... 165
5.1.g Diferencias respecto a la densidad mamaria en mamografía, si
las lesiones vs cánceres se detectaron con MD+TS o gracias a
MD+TS+ECO .......................................................................... 165
5.2 Diferencias en cuanto a las características de las lesiones y de los
cánceres detectados si se detectaron con MD+TS o gracias a
MD+TS+ECO ............................................................................. 167
7
5.2.a Tipo de lesión vs cáncer en ecografía cuando se detectó sólo con
ecografía de cribado. ............................................................... 167
5.2.b Diferencias en cuanto al tamaño como variable cuantitativa . 169
5.2.c Diferencias según el tamaño como variable cualitativa ......... 170
5.2.d Diferencias según la histología de la lesión ......................... 172
5.2.e Diferencias respecto al resto de características del cáncer si se
detectó con MD+TS o gracias a MD+TS+ECO ............................. 173
VI. DISCUSIÓN ............................................................................... 176
1. VALIDACIÓN DE LA TS PARA EL CRIBADO .................................... 177
2. MÉTRICAS DE RENDIMIENTO ...................................................... 182
2.1 Tasa de Detección del Cáncer de mama (TDC) y Tasa de Rellamada
(TR) ......................................................................................... 182
2.2 Valor Predictivo Positivo (VPP) ................................................ 185
2.2.a VPP para las rellamadas (VPP1) ......................................... 185
2.2.b VPP para las biopsias (VPP3) ............................................. 185
2.3 Sensibilidad/Especificidad. ..................................................... 187
2.4 Curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) ....................... 188
3. COMPARACIÓN ENTRE AMBAS MODALIDADES SEGÚN DISTINTOS
ASPECTOS DE LAS PACIENTES ESTUDIADAS .................................... 189
3.1 Aportación de la TS según la edad .......................................... 189
3.2 Aportación de la TS según la densidad mamaria ....................... 191
3.3 Aportación de la TS según el riesgo de padecer cáncer de mama 194
3.4 Diferencias si se les había realizado TS previa o no a las pacientes
estudiadas................................................................................. 194
4. DIFERENCIAS EN LAS CARACTERÍSTICAS DE LAS LESIONES Y
CÁNCERES DETECTADOS CON MD VS MD+TS .................................. 195
4.1 Diferencias en cuanto al tipo de lesión mamográfica ................. 195
4.2 El tamaño de las lesiones vs cánceres según se detectaran con MD
o con MD+TS ............................................................................. 197
4.3 Diferencias en cuanto a la histología de la lesión y el estado
ganglionar de los cánceres detectados .......................................... 198
5. OTROS ASPECTOS DEL CRIBADO CON TS .................................... 201
5.1 Necesidad de una o dos proyecciones de TS ............................. 201
5.2 Cáncer de intervalo ............................................................... 202
5.3 Sobrediagnóstico .................................................................. 203
5.4 Dosis de radiación ................................................................ 204
8
5.5 Tiempo de interpretación ....................................................... 205
6. APORTACIÓN DE LA ECOGRAFÍA AL CRIBADO EN EL NUEVO CONTEXTO
.................................................................................................. 206
6.1 Validación de la ecografía para el cribado ................................ 208
6.2 Métricas de rendimiento ........................................................ 211
6.2.a Tasa de Detección de Cáncer de mama (TDC) y Tasa de
Rellamada (TR) ....................................................................... 211
6.2.b VPP para estudios positivos (VPP1) .................................... 213
6.2.c VPP para biopsias (VPP3) .................................................. 213
6.2.d Sensibilidad/Especificidad ................................................. 214
6.2.e Curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) .................. 215
6.3 Aportación de la ecografía según la edad, la densidad mamaria y el
riesgo de padecer cáncer de mama .............................................. 215
6.4 Diferencias en las características de las lesiones vs cánceres
detectados con ecografía ............................................................. 217
6.4.a Diferencias en cuanto al tipo de lesión ecográfica ................ 217
6.4.b El tamaño de las lesiones vs canceres detectados con ecografía
............................................................................................. 218
6.4.c Diferencias en cuanto a la histología de la lesión y el estado
ganglionar de los cánceres detectados ....................................... 218
6.5 Consideraciones finales sobre la ecografía de cribado ................ 220
7. LIMITACIONES DE NUESTRO TRABAJO. ....................................... 221
VII. CONCLUSIONES ........................................................................ 224
VIII. BIBLIOGRAFÍA ......................................................................... 226
IX. ICONOGRAFÍA DE CASOS ............................................................ 252
X. APÉNDICES ................................................................................. 260
1. ÍNDICE DE FIGURAS .................................................................. 260
2. ÍNDICE DE TABLAS.................................................................... 261
3. ÍNDICE DE GRÁFICAS ................................................................ 265
4. ACRÓNIMOS ............................................................................. 266
5. COMUNICACIONES A CONGRESOS .............................................. 268
INTRODUCCIÓN
9
I. INTRODUCCIÓN
1. CÁNCER DE MAMA
1.1 Epidemiología
El cáncer de mama es un problema de Salud Pública de primera magnitud tanto por su
incidencia como por su mortalidad. Es el segundo cáncer más común en el mundo y,
con diferencia, el tipo de cáncer más frecuente entre las mujeres, pues representa el
25% de todos los cánceres femeninos. Según la Organización Mundial de la Salud
(OMS), cada año se detectan 1,67 millones de nuevos casos y fallecen 458.000 mujeres
por esta causa. Los datos epidemiológicos registrados en 2012 correspondientes a
prácticamente la totalidad de los países del mundo, indican que la incidencia de este
tipo de cáncer es similar en los países desarrollados (794.000 casos) y en vías de
desarrollo (883.000 casos). La incidencia en países de ingresos bajos y medios se ha
elevado debido al aumento de la esperanza de vida así como a la adopción de modos
de vida occidentales. La mayoría de las defunciones (269.000) se registran en los países
en desarrollo donde el diagnóstico se realiza en etapas muy avanzadas de la
enfermedad. El rango de las tasas de mortalidad entre las regiones del mundo es menor
que el de incidencia debido a la supervivencia más favorable del cáncer de mama en
regiones desarrolladas con tasas que van del 6 por 100.000 en el este de Asia al 20 por
100.000 en África occidental(1).
En España, la mayor incidencia, mortalidad y prevalencia a 5 años de cáncer en las
mujeres, es para el cáncer de mama (29%, 15,5% y 40,8%, respectivamente). Se
diagnostican alrededor de 25.000 nuevos casos al año, con 25.215 casos
diagnosticados en 2012 (Figura 1). La mayoría de ellos se diagnostican en mujeres entre
los 35 y los 80 años, con un máximo entre los 45 y los 65 años. La edad de máxima
incidencia está por encima de los 50 años, pero aproximadamente un 10% se
diagnostica en mujeres menores de 40 años. Durante los últimos años se ha detectado
un lento aumento de la tasa de incidencia del cáncer de mama, entre el 1-2% anual,
seguramente debido al envejecimiento de la población y a un diagnóstico cada vez más
precoz.(1, 2)
INTRODUCCIÓN
10
El cáncer de mama sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer en las mujeres
en España (Figura 2) con 6.075 muertes en 2012, lo que representa el 15,5% de todos
los fallecimientos debidos a cáncer(1, 2).
Figura 1. Incidencia en España de los tumores más frecuentes en mujeres. Fuente: Sociedad
Española de Oncología Médica (SEOM) (http://www.seom.org).
Figura 2. Mortalidad en España de los tumores más frecuentes en mujeres. Fuente: Sociedad
Española de Oncología Médica (SEOM) (http://www.seom.org).
INTRODUCCIÓN
11
Respecto a la distribución de casos de cáncer de mama en España, no existe un patrón
geográfico claro, destacando solamente la provincia de Gran Canaria como área de
mayor número de casos. La edad media al fallecimiento por cáncer de mama en España
es de 66 años. La supervivencia por cáncer de mama en España es superior a la media
europea, que se sitúa en el 78%, y próxima a la de países como Francia, Suecia, Islandia
o Estados Unidos (80%)(3). En España la supervivencia media relativa del cáncer de
mama tras cinco años es del 89,2% de forma global, según la Sociedad Española de
Oncología Médica (SEOM) (http://www.seom.org, última visita enero de 2017).
1.2 Factores de riesgo
El riesgo de padecer cáncer de mama no es igual en toda la población. Las pacientes
con «riesgo habitual» serían aquellas con un riesgo de padecer cáncer mamario menor
del 15%. Las pacientes con «riesgo elevado» serían aquellas en que existen uno o más
factores asociados a una probabilidad mayor de padecer cáncer mamario(4). Se pueden
clasificar a las paciente en grupos de «alto riesgo» (AR) y «riesgo intermedio» (RI) de
padecer cáncer de mama(5).
Los principales factores de riesgo de cáncer mamario están resumidos en la Tabla 1.
En la práctica clínica la predicción del riesgo es usada para tomar decisiones en
prácticas de prevención primaria y secundaria. La multitud de factores que afectan al
riesgo de desarrollar cáncer de mama y la falta de información sobre determinantes
genéticos específicos de enfermedad en muchos casos de cáncer de mama, hace
necesario un modelo multivariante para estimar el riesgo de este cáncer.
Se han desarrollado varios modelos para estimar el riesgo de desarrollar cáncer de
mama en periodos cortos o largos. La precisión de un modelo depende de la
identificación de factores de riesgo, de la estimación de los efectos de los factores de
riesgo en poblaciones específicas, y del conocimiento de la historia médica, familiar y
demográfica de las mujeres(6).
INTRODUCCIÓN
12
FACTORES DE RIESGO DE CÁNCER MAMARIO
1. Historia familiar/factores de riesgo genéticos (en torno a un 5-15% de los cánceres, aproximadamente el 50% de ellos en portadores de mutación BRCA).
2. Reproductivos/hormonales: los niveles estrogénicos tienen un papel en la inducción de la carcinogénesis. Menarquia temprana, menopausia tardía, y la nuliparidad o la edad tardía al primer embarazo, aumentan el riesgo. La paridad y la lactancia materna prolongada constituyen factores de protección.
3. Afección benigna proliferativa mamaria*: hiperplasia atípica, carcinoma lobulillar in situ. La hiperplasia aumenta el riesgo 1,5 veces, la atipia 4,5 veces, aproximadamente.
4. Densidad mamográfica: el parénquima extremadamente denso en el estudio mamográfico confiere 4-5 veces aumento de riesgo.
5. Otros: edad (muy importante, con la edad aumenta el riesgo); raza (caucásica>africana e hispánica>asiática); dieta (calórica aumenta el riesgo); exposición a radiaciones (aumenta el riesgo); ejercicio físico (factor protector).
Tabla 1. Principales factores de riesgo de cáncer mamario. Fuente: Alonso, S(5), modificada de (Dumistrescu RG)(7) . *Las lesiones histológicas de riesgo se comentarán en otro apartado
posterior.
Los modelos para calcular el riesgo de padecer cáncer mamario más importantes son:
Gail MH et al.(8) Claus EB et al.(9) BRCAPRO®(10) Cuzyck et al. (IBIS)(11) BOADICEA(12)
El modelo «Gail» usa diferentes factores de riesgo, pero no investiga detalladamente la
historia familiar (no considera la edad de diagnóstico del pariente afecto, ni la historia
paterna, y solo incluye parientes maternos de primer grado), ni predice el riesgo de
mutación.
El modelo «Claus» calcula el riesgo en función del número y la edad de los familiares
de primer y segundo grado del pariente afecto, pero tampoco predice el riesgo de
mutación.
Los 3 últimos modelos son altamente dependientes de la historia familiar y se pueden
usar para calcular el riesgo de portar una mutación genética BRCA y desarrollar cáncer
mamario u ovárico para individuos en familias con portadores conocidos o sospechosos
de portarla(13, 14).
INTRODUCCIÓN
13
Pero el riesgo individual puede variar con los distintos modelos, cuya correlación no es
demasiado elevada, dado que toman en consideración factores de riesgo no totalmente
coincidentes. Además, estos modelos son imperfectos, pues ninguno incluye factores
de riesgo como los parientes de tercer grado o la densidad mamográfica(14).
Se recomienda que las mujeres con al menos un 10% de riesgo de ser portadoras de
una mutación sean referidas para test y consejo genético(13).
Actualmente sociedades americanas y europeas consideran a los grupos de pacientes
reflejados en la Tabla 2 como pacientes de alto riesgo (AR) con un 20 a 25% de riesgo
o mayor, a las que recomiendan la realización de un cribado con Resonancia Magnética
(RM) mamaria añadido al clásico cribado con mamografía del que se hablará más
adelante.
PACIENTES DE ALTO RIESGO A LAS QUE SE RECOMIENDA RM SUPLEMENTARIA EN EL CRIBADO
1. BRCA1 (55-85% de riesgo), y BRCA2 (25-60% de riesgo), o parientes de primer grado de portadores de mutación BRCA sin test.
2. Mujeres con riesgo del 20-25% (o mayor) definido por test BRCAPRO (u otros) que son muy dependientes de la historia familiar.
3. Síndromes: Li-Fraumeni (60-90%), Cowden (30-50%), Bannayan-Riley-Ruvalcaba (30-50%), o parientes de primer grado con dichos síndromes.
4. Exposición a radiación a edad<30 años (el riesgo de cáncer de mama aumenta 8 veces después de radiar el tórax).
5. Combinación de los anteriores.
Tabla 2. Recomendación de cribado mamográfico con suplemento de RM mamaria a pacientes con un «riesgo alto», del 20-25% o mayor. *1 y 2: basado en evidencia; 3 y 4: basado en opinión de consenso de expertos. Fuente: Alonso S. (5) desde recomendaciones elaboradas por: Society of Breast Imaging (SBI), American College of Radiology (ACR), American Cancer Society(ACS), European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA), European Society of Breast Imaging(EUSOBI).
Existe un grupo de mujeres con riesgo elevado, pero que no cumplen los criterios de
recomendación de añadir RM a la mamografía, en las cuales la mamografía puede tener
limitada sensibilidad pero donde, por menor prevalencia de la enfermedad, menor coste-
efectividad y mayor tasa de falsos positivos, el uso de la RM sería problemático. Estas
pacientes tendrían un riesgo intermedio (RI) y estarían incluidas en este grupo las
pacientes con(14):
INTRODUCCIÓN
14
1. Historia personal de cáncer de mama.
2. Diagnóstico previo histológico de carcinoma lobulillar in situ (CLIS),
hiperplasia lobulillar atípica (HLA), o hiperplasia ductal atípica (HDA).
3. Historia de riesgo intermedio familiar.
4. Mama densa en la mamografía.
Además la Tabla 3 refleja una aproximación práctica de los criterios de riesgo por
historia familiar (basada en los criterios indicados por la Comunidad de Madrid).
A. Criterios de alto riesgo (AR) por historia familiar:
-Tres casos en la familia de cáncer mama *
-Dos casos en la familia de:
·Cáncer mama (<50 años, los 2 casos) *
·Un cáncer de mama (<50 años) y un cáncer de ovario en 2 personas diferentes *
·Cáncer de ovario (sin edad) *
·Un cáncer de mama en varón y un cáncer en mujer (de ovario o mama), sin edad *
-Un caso en la familia de:
·Cáncer de mama en<30 años
·Cáncer de mama en<40 años (triple negativo o bilateral)
·Cáncer de mama y cáncer de ovario en la misma mujer, sin edad
B. Criterios de riesgo intermedio (RI) por historia familiar:
-Dos familiares con cáncer de mama de primero o segundo grado diagnosticados de cáncer de mama entre 50-60 años (con la suma de sus edades menor o igual a 118 años y sin cumplir criterios de AR)
-Un familiar de primer grado con cáncer de mama entre 30-50 años sin otra historia familiar de cáncer de mama
-Un familiar de primer grado con cáncer de mama bilateral >40 años sin otra historia familiar de cáncer de mama.
Tabla 3. Criterios de riesgo elevado por historia familiar. *Considerando familiares de primero, segundo y tercer grado por una misma rama familiar. Grados de parentesco: familiares de primer grado (comparten 50% genes): padres, hijos y hermanos; familiares de segundo grado (comparten 25% genes): abuelos, tíos, nietos y sobrinos; familiares de tercer grado (comparten 12,5% genes): primos hermanos, sobrinos nietos. Fuente: Alonso, S.(5)
INTRODUCCIÓN
15
1.3 Clasificación histopatológica
La clasificación histopatológica de los tumores de mama propuesta por la OMS en su
cuarta edición de 2012(15), que se resume en la Tabla 4, es una actualización de la
tercera edición que se publicó en 2003, y cubre todas las lesiones neoplásicas y
preneoplásicas de la mama. Los cambios en la cuarta edición incluyen nuevos aspectos
y cambios en la terminología que reflejan nuestro conocimiento actual de estas lesiones.
CLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA DE LOS TUMORES DE MAMA (OMS 2012)
Tumores epiteliales
Carcinoma microinvasivo
Carcinoma de mama invasivo
Carcinoma invasivo de tipo no especial (NST: Not Special Type)
Carcinoma pleomórfico
Carcinoma con células gigantes del estroma osteoclásticas-like
Carcinoma con rasgos de coriocarcinoma
Carcinoma con rasgos melanóticos
Carcinoma lobulillar invasivo
Carcinoma lobulillar clásico
Carcinoma lobulillar sólido
Carcinoma lobulillar alveolar
Carcinoma lobulillar pleomórfico
Carcinoma túbulolobulillar
Carcinoma lobulillar mixto
Carcinoma tubular
Carcinoma cribiforme
Carcinoma mucinoso
Carcinoma con rasgos medulares
Carcinoma medular
Carcinoma medular atípico
Carcinoma invasivo (NST) con rasgos medulares
Carcinoma con diferenciación apocrina
Carcinoma con diferenciación celular “en anillo de sello”
Carcinoma micropapilar invasivo
Carcinoma metaplásico de tipo no especial
Carcinoma adenoescamoso de bajo grado
Carcinoma metaplásico fibromatosis-like
Carcinoma de células escamosas
Carcinoma de células “en huso”
Carcinoma metaplásico con diferenciación mesenquimal
Diferenciación condroide
Diferenciación ósea
Otros tipos de diferenciación mesenquimal
Carcinoma metaplásico mixto
Carcinoma mioepitelial
INTRODUCCIÓN
16
Tipos raros
Carcinoma con rasgos neuroendocrinos
Tumor neuroendocrino bien diferenciado
Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado
Carcinoma con diferenciación neuroendocrina
Carcinoma secretorio
Carcinoma papilar invasivo
Carcinoma de células acinares
Carcinoma mucoepidermoide
Carcinoma polimórfico
Carcinoma oncocítico
Carcinoma rico en lípidos
Carcinoma de células claras rico en glicógeno
Carcinoma sebáceo
Tumores de tipo anexial en piel /glándulas salivares
Cilindroma
Hidroadenoma de células claras
Tumores epiteliales-mioepiteliales
Adenoma pleomórfico
Adenomioepitelioma
Adenomioepitelioma con carcinoma Carcinoma adenoide quístico
Lesiones precursoras
Carcinoma ductal in situ
Neoplasia lobulillar
Carcinoma lobulillar in situ
Carcinoma lobulillar in situ clásico
Carcinoma lobulillar in situ pleomórfico
Hiperplasia lobulillar atípica
Lesiones proliferativas intraductales
Hipeplasia ductal usual
Lesiones de células columnares incluyendo la atipia epitelial plana
Hiperplasia ductal atípica
Lesiones papilares
Papiloma intraductal
Papiloma intraductal con hiperplasia atípica
Papiloma intraductal con carcinoma ductal in situ
Papiloma intraductal con carcinoma lobular in situ
Carcinoma papilar intraductal
Carcinoma papilar encapsulado
Carcinoma papilar con invasión
Carcinoma papilar sólido
In situ
Invasivo
Proliferaciones epiteliales benignas
Adenosis esclerosante
Adenosis apocrina
Adenosis microglandular
Cicatriz radial/lesión esclerosante compleja
INTRODUCCIÓN
17
Adenomas
Adenoma tubular
Adenoma lactacional
Adenoma apocrino
Adenoma ductal
Tumores mesenquimales
Fascitis nodular
Miofibroblastoma
Fibromatosis tipo desmoide
Tumor miofibroblástico inflamatorio
Lesiones vasculares benignas
Hemangioma
Angiomatosis
Lesiones vasculares atípicas
Hiperplasia pseudoangiomatosa del estroma
Tumor de células granulares
Tumores de la vaina de los nervios periféricos benignos
Neurofibroma
Schwannoma
Lipoma
Angiolipoma
Liposarcoma
Angiosarcoma
Rabdomiosarcoma
Osteosarcoma
Leiomioma
Tumores fibroepiteliales
Fibroadenoma
Tumor Phyllodes
Benigno
Borderline
Maligno
Tumor estromal periductal de bajo grado
Hamartoma
Tumores del pezón
Adenoma del pezón
Adenoma siringomatoso
Enfermedad de Paget del pezón
Linfoma maligno
Linfoma de células grandes B difuso
Linfoma de Burkitt
Linfoma de células T
Linfoma anaplásico de células grandes, ALK negativo
Linfoma de células B de zona marginal de tipo MALT extranodal
Linfoma folicular
Tumores metastásicos
Tumores de la mama masculina
Ginecomastia
Carcinoma
INTRODUCCIÓN
18
Carcinoma invasivo
Carcinoma in situ
Patrones clínicos
Carcinoma inflamatorio
Carcinoma de mama bilateral
Tabla 4. Clasificación de los tumores de la mama propuesta por la OMS en 2012
A continuación se comentarán algunas de las lesiones de la mama junto con los
aspectos más importantes que se han modificado en la nueva clasificación de 2012 con
respecto a la anterior de 2003(15).
Carcinoma invasivo de tipo no especial (NST)
La terminología para el tipo más común de cáncer de mama ha cambiado de carcinoma
ductal invasivo no especifico (NOS: Not Otherwise Specified) (2003) a carcinoma
invasivo de tipo no especial (NST: No Special Type) (2012). Este grupo de cánceres de
mama comprende todos los tumores sin los rasgos de diferenciación específica que
caracterizan a las otras categorías de los cánceres de mama. La definición de 2012 de
carcinomas invasivos (NST) es idéntica a la definición de carcinoma ductal invasivo
(NOS) de 2003, salvo que el nombre 'ductal' se ha omitido en la nueva terminología. La
razón de este cambio es que el término "ductal” transmite suposiciones histogenéticas
no comprobadas (derivación de los tumores desde el sistema ductal) y que el carcinoma
ductal invasivo (NOS) no comprende un grupo uniforme de carcinomas.
Los carcinomas de tipo mixto tienen un patrón especializado en al menos el 50% del
tumor y un patrón no especializado en entre el 10% y el 49%. Estos tumores se clasifican
como mixto invasivo NST y de tipo especial o mixto invasivo NST y carcinoma lobular.
Variantes morfológicas poco comunes de carcinoma invasivo NST incluyen el carcinoma
pleomórfico, el carcinoma con células gigantes estromales similares a osteoclastos,
carcinoma con las características coriocarcinomatosas, y el carcinoma de
características melanóticas.
Subtipos especiales de carcinoma de mama invasivo
Los subtipos específicos más comunes incluyen el carcinoma lobulillar invasivo, los
carcinomas tubulares, cribiforme, metaplásico, apocrino, mucinoso, papilar y carcinoma
micropapilar, así como el carcinoma con características medulares, neuroendocrinas, y
de tipo anexial de glándulas salivales o de piel. Estos tipos de tumores específicos se
INTRODUCCIÓN
19
definen por su morfología, pero también están vinculados a particulares características
clínicas, epidemiológicas y moleculares.
- El carcinoma lobulillar infiltrante (CLI) representa al 5%‐15% de los tumores mamarios
infiltrantes y es con frecuencia multicéntrico y bilateral(16). Entre el 70% y el 95% tienen
receptores de estrógenos positivos, y el 60%-70% tienen receptores de progesterona
positivos(17). En el caso del carcinoma lobulillar invasivo, las variantes de tipo sólido,
alveolar, pleomórfico, túbulolobulillar y variantes mixtas, son reconocidas y relacionadas
con diferencias en el pronóstico en comparación con el CLI de tipo clásico. Entre los
carcinomas lobulillares pleomórficos, se pueden observar carcinomas apocrinos,
histiocíticos, o con diferenciación celular “en anillo de sello”. En cuanto al grado del CLI,
la mayoría (aproximadamente el 76%) de los CLI clásicos son de grado 2 en el sistema
de clasificación histológica de Nottingham, y los CLI de grado 3 comprenden sobre todo
a los subtipos sólido y pleomórfico. La inmunotinción con E-cadherina puede ayudar a
distinguir el CLI de los carcinomas NST pero, como aproximadamente el 15% de las CLI
también expresan E-cadherina (por ejemplo, la variante túbulolobulillar), la
inmunotinción E-cadherina positiva no debe ser usada para reclasificar un CLI como un
carcinoma NST.
- El carcinoma tubular y el carcinoma cribiforme invasivo son carcinomas con un
pronóstico particularmente favorable y características nucleares de tumores de bajo
grado similares. La nueva clasificación de la OMS enfatiza sobre los requisitos estrictos
de diagnóstico para estos tipos de tumores con sus rasgos característicos presentes en
más del 90% del tumor. Además, están siendo discutidas las posibles implicaciones
clínicas y terapéuticas para el carcinoma invasivo tubular con respecto a la extensión de
la cirugía, la limpieza axilar y la radioterapia postoperatoria. El carcinoma tubular
representa aproximadamente un 2% de los tumores de mama infiltrantes(18). Son
pequeños y regulares con cierto pleomorfismo en los núcleos. Puede encontrarse
asociado a un carcinoma ductal in situ. Los receptores de estrógenos y progesterona
son siempre positivos y son HER 2 negativos(19). El carcinoma cribiforme representa el
0,8%‐3,5% de los cánceres de mama. Las células tumorales son pequeñas y
muestran poco o moderado pleomorfismo. Los receptores de estrógenos son siempre
positivos y los de progesterona en el 69% de los casos(20).
- Los carcinomas con características medulares son un grupo de solapamiento de
tumores con mayor o menor apariencia "medular", y se describen en un capítulo aparte
de la nueva clasificación de la OMS. Los autores abogan por el abandono de los
términos de carcinoma medular, carcinoma medular atípico y carcinoma invasivo NST
INTRODUCCIÓN
20
con características medulares, y recomiendan el uso del término carcinoma con
características medulares para este grupo de tumores, debido a que las características
morfológicas e inmunohistoquímicos se superponen. Los carcinomas con
características medulares son más comunes en las pacientes con mutaciones de la línea
germinal BRCA1(21, 22) y carece de expresión de receptores de estrógenos(23).
- El carcinoma metaplásico representa un grupo de cánceres de mama invasivos no
relacionados que muestran una diferenciación de las células tumorales en elementos
escamosos o de aspecto mesenquimal. Representa menos del 1% de los tumores
invasivos(24). Como grupo, los carcinomas metaplásicos normalmente son tumores
“triple negativo”, pero tienen peor pronóstico que otras formas de cánceres de mama
“triple negativo”.
- Los carcinomas con diferenciación apocrina en su mayoría comprenden tumores de
tipo no específico; sin embargo, la diferenciación apocrina también se observa en los
carcinomas de tipo especial, como lobular, micropapilar, papilar y tumores medulares.
El uso del término carcinoma apocrino es, por lo tanto, desaconsejado, y los tumores
con diferenciación apocrina deben clasificarse de acuerdo con su tipo invasivo primario.
Estos tumores son con frecuencia negativos para receptores de estrógeno y
progesterona, y en su mayoría, pero no siempre, muestran la expresión del receptor de
andrógenos y/o positividad HER 2.
- El carcinoma adenoide quístico es el tumor de tipo salival más frecuentemente
encontrado en la mama y es, en la gran mayoría de los casos, un tumor maligno de bajo
grado. Rara vez se propaga a los ganglios linfáticos regionales.
- Los carcinomas mucinosos y carcinomas con diferenciación de células “en anillo de
sello” se describen juntos en la nueva clasificación de la OMS. Los carcinomas
mucinosos puros representan aproximadamente el 2% de los cánceres de mama en
pacientes mayores de 60 años y tienen un pronóstico favorable(25). Presentan
receptores de estrógenos(26). No se cree que un pronóstico específico esté asociado con
la diferenciación de células en “anillo de sello”.
- Los carcinomas con características neuroendocrinas son, en su mayor parte, tumores
con características nucleares de bajo o de grado intermedio, y con características
morfológicas similares a las de los tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal
y del pulmón. El término apropiado para estos tumores es tumor neuroendocrino, bien
diferenciado. Además, los carcinomas NST, y algunas variantes especiales de
carcinomas mucinosos y papilares, pueden exhibir características neuroendocrinas, por
INTRODUCCIÓN
21
lo que se definen como carcinomas de mama invasivos con diferenciación
neuroendocrina. La diferenciación neuroendocrina se correlaciona con la expresión de
receptores de estrógeno y progesterona en la mayoría de los tumores bien y
moderadamente diferenciados y en más del 50% de los tumores mal diferenciados/de
células pequeñas. El pronóstico de los tumores con diferenciación neuroendocrina se
relaciona con el grado y estadio del tumor histológico convencional, pero no con la
diferenciación neuroendocrina por sí misma.
- El carcinoma papilar invasivo de la mama es considerado como un adenocarcinoma
especialmente diferenciado de la mama con la morfología papilar, pero por lo demás no
hay características clínicas, genéticas, o de pronóstico distintivas. Representa menos
del 2% de los canceres de mama(27). El carcinoma micropapilar invasor es un cáncer de
mama de tipo luminal con propensión a la invasión linfovascular y a la metástasis de los
ganglios linfáticos regionales(28). La posible relación de este hallazgo con un mal
pronóstico para la paciente queda por determinar.
- Algunos tipos y variantes de tumores excepcionalmente raros incluyen: el carcinoma
secretor de mama, un tumor con una translocación genética distintiva que ocurre en
pacientes jóvenes; el carcinoma oncocítico que se asemeja a los tumores oncocíticos
de los riñones y el tiroides; y otros tumores raros como el carcinoma polimorfo, el
carcinoma sebáceo de la mama, el carcinoma rico en lípidos, el carcinoma de células
claras ricas en glucógeno y el carcinoma de células acinares.
Situaciones especiales
- Carcinoma microinvasivo. El carcinoma microinvasivo es un subconjunto de cáncer de
mama pT1, en el que las células cancerosas se infiltran más allá de la membrana basal
en uno o más focos, pero ninguno de más de 0,1 cm en su mayor dimensión.
Generalmente se observa en los casos de carcinoma ductal in situ (CDIS) extenso,
sobre todo de alto grado nuclear. Se recomienda que el tratamiento para el carcinoma
microinvasivo siga los mismos principios que para el CDIS de alto grado.
- Enfermedad de Paget del complejo areola‐pezón. Es una forma rara de cáncer
que se caracteriza por la presencia de células tumorales intraepiteliales. Está
frecuentemente asociado a un carcinoma ductal in situ y/o un tumor infiltrante. Se puede
presentar con o sin tumor subyacente. Su incidencia se estima entre el 1% y el 3%.
- Carcinoma inflamatorio. Es una forma muy agresiva de carcinoma de mama con
criterios clínicos y/o patológicos distintivos. Los síntomas clínicos incluyen el
INTRODUCCIÓN
22
agrandamiento rápido de la mama, y cambios en la piel (enrojecimiento, edema, “piel de
naranja”) que afectan a más de un tercio de la mama. A menudo, el pecho no tiene una
masa palpable clara, pero es común palpar una firmeza difusa. El equivalente patológico
a los signos y síntomas clínicos es la presencia de numerosos émbolos de células
tumorales linfáticas en la piel de la mama. El diagnóstico de carcinoma inflamatorio
puede hacerse si cualquiera de las características clínicas y/o histopatológicas típicas
están presentes. El perfil inmunohistoquímico de estos tumores es variable, pero la
mayoría son carcinomas NST de grado 3.
- Con el cáncer de mama bilateral, se debe distinguir el sincrónico del no sincrónico. El
cáncer de mama sincrónico se diagnostica cuando un carcinoma de mama contralateral
se produce simultáneamente o dentro de los 3 meses siguientes del primario, mientras
que se considera cáncer de mama bilateral metacrónico cuando se produce más de 3
meses después del diagnóstico del primer tumor. Sin embargo, desde un punto de vista
epidemiológico, un intervalo de 12 meses podría ser considerado más apropiado. Se
tiene que distinguir del cáncer metastásico en la mama contralateral, que es una
situación mucho más rara de cáncer de mama bilateral. Para diferenciar el cáncer
metastásico de la bilateralidad, varios aspectos deben tenerse en cuenta, incluyendo el
tipo de tumor, el grado, la presencia de un carcinoma in situ, embolia linfática, y el estado
de los ganglios linfáticos.
Lesiones precancerosas
La nueva clasificación de la OMS enumera tanto el carcinoma ductal in situ (CDIS) como
la neoplasia lobulillar como lesiones precursoras de la mama, pero hace hincapié en su
diferente comportamiento clínico y las consecuentes diferencias en las
recomendaciones terapéuticas, que tienen que estar basadas en la biología de la
enfermedad. Por lo tanto, ambas lesiones tienen que distinguirse claramente desde el
punto de visto histológico.
La neoplasia lobulillar se dividió en carcinoma lobulillar in situ (CLIS) clásico y CLIS
pleomórfico. De acuerdo con la tercera edición de la Clasificación Internacional de
Enfermedades para Oncología(29), ambas lesiones se distinguen de la hiperplasia
lobulillar atípica (HLA), que también se agrupa dentro de las neoplasias lobulillares,
según el grado de participación de las unidades lobulillares individuales y el CLIS clásico
se diagnostica cuando se observa una uniforme y no cohesiva población de pequeñas
células epiteliales atípicas que producen una distensión de más de la mitad de los acinos
INTRODUCCIÓN
23
de una unidad lobulillar. El CLIS tiene un riesgo significativamente mayor de cáncer
invasivo subsiguiente que la HLA.
El CDIS se caracteriza por tener una inherente, pero no necesariamente obligada,
tendencia para la progresión a cáncer de mama invasivo. La clasificación propuesta de
CDIS se basa en sus características nucleares, y, en contraste con la clasificación de la
OMS anterior, el diagnóstico de CDIS de bajo grado nuclear no se excluye por la
presencia de punteado focal o necrosis de tipo comedo. La necrosis de tipo comedo se
ve comúnmente en el CDIS de alto grado, pero no es obligatorio. La clasificación
tradicional, que se basa en su patrón, debería también informarse, así como la presencia
y tipo de necrosis, la polarización celular, el tamaño (extensión) de la lesión, la
localización de las microcalcificaciones asociadas (con CDIS, con tejido benigno, o
ambos), y el estado de los márgenes quirúrgicos.
Lesiones proliferativas intraductales
Mientras que el CDIS es considerado como una verdadera lesión precursora del cáncer
de mama invasivo, las lesiones proliferativas intraductales comprenden un grupo de
proliferaciones citológica y arquitecturalmente diversas originadas en la unidad terminal
ducto-lobulillar (UTDL) y están asociadas con un mayor riesgo (de magnitud variable)
para el desarrollo posterior de cáncer de mama invasivo. La clasificación de las lesiones
proliferativas intraductales es objeto de debate. Esta incluye la distinción de la
hiperplasia ductal atípica (HDA) del CDIS de bajo grado.
- La hiperplasia ductal usual. El término hiperplasia ductal usual (HDU, antes llamada
epiteliosis) ahora se utiliza para distinguir esta lesión, en sus formas comunes y floridas,
de la HDA. La HDU conlleva un riesgo ligeramente mayor (aproximadamente 1,5-2
veces) para el cáncer de mama.
- Lesiones de células columnares. Estos cambios en la UTDL, que con frecuencia se
acompañan de secreciones intraluminales y microcalcificaciones, también tienen un
riesgo muy bajo para el desarrollo posterior de cáncer de mama (riesgo relativo de
aproximadamente 1,5). Los cambios de células columnares y la hiperplasia de células
columnares pueden estar asociadas con otros tipos de lesiones proliferativas epiteliales
benignas, y se distinguen de lesiones de más alto riesgo por la falta de atipia celular.
- Atipia epitelial plana. Esta lesión es considerada como la homóloga neoplásica de las
lesiones de células columnares benignas, y también se asocia con secreción
intraluminal y microcalcificaciones que apuntan al diagnóstico de atipia epitelial plana
INTRODUCCIÓN
24
(AEP) radiológicamente. La AEP se caracteriza por la presencia de una o varias capas
de células cuboidales a columnares que carecen de polaridad y muestran núcleos
redondeados uniformes y nucleolos poco visibles. El manejo clínico de estas lesiones
de bajo riesgo se basa en una correlación radio-patológica cuidadosa.
- Hiperplasia ductal atípica. Entre las lesiones proliferativas intraductales, la HDA es la
de mayor riesgo de cáncer de mama invasivo posterior (riesgo relativo alrededor de 3,0-
5,0). Las características morfológicas de la HDA son idénticas a las del CDIS de bajo
grado, pero la HDA tiene un tamaño limitado. Hay 2 criterios cuantitativos que distinguen
a la HDA del CDIS de bajo grado: la presencia de afectación homogénea de no más de
dos espacios unidos a la membrana; o bien, un tamaño de ≤ 2 mm. El uso de uno o
ambos criterios se considera apropiado por los autores de la clasificación de la OMS.
Lesiones papilares
El papiloma intraductal benigno se produce como un papiloma central procedente de los
conductos en la región subareolar o periféricamente, y en ambas localizaciones puede
ser solitario o múltiple. Ambos papilomas, central y periférico, se caracterizan por
núcleos fibrovasculares con capas de células epiteliales y mioepiteliales. Los papilomas
intraductales centrales, con una diferenciación glandular predominante o exclusiva, son
llamados “adenomas ductales”. Los papilomas intraductales y adenomas ductales
pueden mostrar cambios regresivos tales como esclerosis o infarto, así como hiperplasia
epitelial o mioepitelial, o metaplasia escamosa o apocrina. Estos cambios pueden
causar dificultades de diagnóstico en la biopsia con aguja gruesa. El término
papilomatosis no se utiliza en la clasificación de la OMS de la mama, porque
históricamente éste se utiliza tanto para la hiperplasia ductal de tipo usual como para
los papilomas.
Las proliferaciones epiteliales atípicas (HDA y CDIS) se pueden producir en los
papilomas, y son generalmente de bajo grado. Al igual que con las lesiones proliferativas
intraductales atípicas, la distinción de la HDA y CDIS dentro de un papiloma se basa en
criterios cuantitativos. Un papiloma intraductal con HDA se diagnostica cuando la
proliferación epitelial atípica es < 3 mm, mientras que grandes proliferaciones epiteliales
atípicas dentro de un papiloma cumplen los criterios de un papiloma intraductal con
CDIS de bajo grado.
El carcinoma papilar intraductal es uno de los patrones arquitectónicos de CDIS y debe
diferenciarse claramente de los papilomas benignos o atípicos. Puede ocurrir junto con
otros patrones de CDIS, tales como patrones micropapilares y cribiformes, pero la
INTRODUCCIÓN
25
necrosis de tipo comedo es poco frecuente con el carcinoma papilar intraductal.
Histológicamente, el carcinoma papilar intraductal no se relaciona usualmente con la
presencia de papiloma intraductal, y no se cree que surjan de papilomas.
1.4 Clasificación biológica del cáncer de mama
En los últimos años se ha reconocido que el cáncer de mama es una enfermedad
biológicamente más heterogénea de lo que se pensaba previamente.
Dentro de la denominación de carcinoma de mama se incluye un grupo heterogéneo de
enfermedades con comportamientos biológicos diferentes. En los últimos años, con los
estudios de expresión génica, se han podido determinar subgrupos con perfiles de
expresión diferencial y con un comportamiento biológico diferente. En los estudios de
Perou et al.(30, 31) se diferenciaron cinco fenotipos moleculares basados en el perfil de su
expresión genética:
- Tipo basal que expresa citoqueratinas 5 y 17, así como también laminina y proteína 7
de unión a ácidos grasos.
- Tipo HER 2-positivo que expresa diferentes genes ubicados en el amplicón de Erb-B2
en el cromosoma 17 (17q22.24) incluidos el gen Erb-B2 y GRB7 (Growth factor receptor-
bound protein 7).
- Tipo normal que expresa genes propios de las células no epiteliales. Estos tumores
además presentan una fuerte expresión de genes basales y una baja expresión de
genes epiteliales luminales.
- Tipo luminal A con una alta expresión del gen del receptor de estrógenos y una elevada
expresión de citoqueratina 8 y 18, además de GATA binding proteina-3, X-box binding
proteina-1, trefoil factor 3, hepatocyte nuclear factor 3, y estrogen regulated LIV-1.
- Tipo luminal B con una baja o moderada expresión de los genes específicos luminales,
incluido el cluster del receptor de estrógenos.
- También describen un subtipo luminal C diferente a los subgrupos luminal A y B, con
una baja expresión de genes luminales y una alta expresión de genes cuya función es
desconocida, siendo esto una característica compartida con los subtipos basal-like y
HER 2.
INTRODUCCIÓN
26
Esta diferenciación no es factible de realizar en la clínica habitual aunque se han
buscado aproximaciones por perfiles inmunohistoquímicos que, aunque no se
corresponden en un 100%, se aproximan bastante. De este modo, el subtipo luminal A
suele tener un índice de proliferación tumoral (Ki 67) más bajo, menor del 14%, mientras
que éste es mayor en los tumores luminal B. Las pacientes con fenotipo basal presentan
tumores sin expresión para receptores de estrógenos, progesterona, ni el HER 2.
Así, según la clasificación de Cheang(32), modificada según el consenso de St. Gallen
2013(33), tendríamos la siguiente correlación:
- Luminal A: Receptores hormonales+ (RE+, RP ≥ 20%) / HER 2- / baja proliferación: Ki
67 bajo (< 14%)
- Luminal B, que se subdivide según su asociación con HER 2:
· Luminal B HER 2 negativo: Receptores hormonales+ (RE+, RP < 20%) / HER
2- / alta proliferación: Ki 67 ≥ 14%
· Luminal B HER 2 positivo: Receptores hormonales+ (RE+, RP indiferente) /
HER 2+ / Ki 67 indiferente
- HER 2 enriquecido: Receptores hormonales- / HER 2+ / Ki 67 indiferente
- Basal: Receptores hormonales- / HER 2- / Ki 67 indiferente. Dentro de la clasificación
de los basales hay autores que discriminan 2 subgrupos:
· TN (Triple Negativo: tumores sin expresión para receptores de estrógenos,
progesterona, ni el HER 2) con positividad para EGFR y/o CK 5/6, que serían los
auténticos basales.
· TN propiamente dichos.
Así tendríamos una clasificación pronóstica biológica con tumores de evolución lenta y
excelente pronóstico si se diagnostican precozmente como el luminal A y tumores
altamente agresivos incluso diagnosticándolos precozmente como el basal.
Además, esta diferenciación por marcadores moleculares, hoy en día determinados por
inmunohistoquímica (IHQ), tiene implicaciones terapéuticas.
En la población general, el 65% de las mujeres con cáncer de mama presentan un
fenotipo luminal A o B, el 25% un fenotipo HER 2 positivo y el 10% un fenotipo basal.(34)
INTRODUCCIÓN
27
1.5 Estadificación
Definición de estadificación
El sistema de estadificación provee una estrategia para agrupar a las pacientes para su
manejo clínico. Se trata de una forma más precisa de establecer no solo el pronóstico
sino de tomar decisiones terapéuticas y establecer nuevas vías de abordaje. Para ello
se formulan, en parte de acuerdo con las categorías de clasificación, pero
principalmente de acuerdo con las siguientes características:
Tamaño del tumor.
Estado de ganglios linfáticos.
Expresión o no de los receptores de estrógeno y progesterona en el tejido
tumoral.
Estado HER 2.
Metástasis a distancia.
Definición de los agrupamientos de los estadios TNM y AJCC
La estadificación más aceptada universalmente es la TNM, realizada según la
clasificación histológica y tamaño tumoral (T), el estado de los ganglios linfáticos (N) y
la existencia de metástasis a distancia (M). Esta clasificación es revisada
periódicamente por la American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Union for
International Cancer Control (UICC).
Las combinaciones posibles de las subcategorías de T, N y M definen cuatro estadios
que son designados como I, II, III, y IV en orden ascendente de gravedad, y es conocido
como el sistema TNM de estadificación.
El sistema TNM comprende dos métodos: el clínico y el patológico, ambos aplicables y
diseñados con diversos propósitos. El clínico (cTNM), elaborado sobre los datos
semiológicos iniciales, se emplea para la indicación del tratamiento primario. El
patológico (pTNM), elaborado sobre los hallazgos anatomopatológicos tras la cirugía,
aporta datos precisos sobre la extensión de la enfermedad y se emplea para la
indicación del tratamiento adyuvante y para establecer un pronóstico(37). Esta no
reemplaza a la clasificación clínica y deben ser mantenidas ambas en la historia clínica
del paciente.
INTRODUCCIÓN
28
Clasificación TNM
El AJCC designó los estadios del cáncer de mama mediante la clasificación TNM, cuya
última actualización se realizó en su séptima edición en el año 2010(35). Incluye una
clasificación basada en datos clínicos cTNM y patológicos pTNM. (Tablas 5 a 9).
Clasificación TNM del cáncer de mama según la 7ª edición del manual de la AJCC. Tumor primario (T)
TX No se puede evaluar el tumor primario.
T0 No hay prueba de tumor primario.
Tis Carcinoma in situ.
Tis (CDIS) CDIS.
Tis (CLIS) CLIS.
Tis (Paget) Enfermedad de Paget del pezón que NO está relacionada con el
carcinoma invasivo o carcinoma in situ (CDIS o CLIS) en el
parénquima mamario subyacente. Los carcinomas del
parénquima mamario relacionados con la enfermedad de Paget
se clasifican según el tamaño y las características de la
enfermedad parenquimatosa, aunque aún se debería señalar la
presencia de la enfermedad de Paget.
T1 El tumor mide ≤ 20 mm en su mayor dimensión.
T1mi El tumor mide ≤ 1 mm en su mayor dimensión.
T1a El tumor mide > 1 mm, pero ≤ 5 mm en su mayor dimensión.
T1b El tumor mide > 5 mm, pero ≤ 10 mm en su mayor dimensión.
T1c El tumor mide > 10 mm, pero ≤ 20 mm en su mayor dimensión.
T2 El tumor mide > 20 mm, pero ≤ 50 mm en su mayor dimensión.
T3 El tumor mide > 50 mm en su mayor dimensión.
T4* El tumor es de cualquier tamaño con extensión directa a la pared
pectoral o a la piel (ulceración o nódulos cutáneos).
T4a Extensión a la pared torácica que no solo incluye adherencia o
invasión a los músculos pectorales.
T4b Ulceración o nódulos satélites ipsilaterales o edema (incluyendo
“piel de naranja”), la cual no satisface el criterio de carcinoma
inflamatorio.
T4c Ambos: T4a y T4b.
T4d Carcinoma inflamatorio**.
Tabla 5. Clasificación TNM del cáncer de mama según la 7ª edición del manual de la AJCC.
Tumor primario (T).
INTRODUCCIÓN
29
* La invasión de la dermis sólo no clasifica al tumor como T4.
** La definición de Carcinoma Inflamatorio es fundamentalmente clínica. Implica la presencia de eritema y edema (“piel de naranja”) difuso de la mama asociado o no a una masa palpable subyacente. Estos cambios deben afectar a la mayor parte de la piel de la mama (la presencia de estos cambios asociados de forma limitada a un tumor localmente avanzado no implica el diagnóstico de carcinoma inflamatorio). La presencia de linfáticos dérmicos infiltrados sin los cambios clínicos descritos no implica por si solo el diagnóstico de carcinoma inflamatorio.
Clasificación TNM del cáncer de mama según la 7ª edición del manual de la AJCC. Ganglios linfáticos regionales (N)***
NX No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales (por ejemplo, por
extirpación previa).
N0 No hay metástasis regional a los ganglios linfáticos.
N1 Metástasis ipsilateral movible de grado I o II en los ganglios linfáticos axilares.
N2 Metástasis ipsilateral de grado I o II en los ganglios linfáticos axilares
clínicamente fijos o apelmazados.
Metástasis en los ganglios mamarios internos ipsilaterales detectada
clínicamente en ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos axilares
clínicamente manifiesta.
N2a Metástasis ipsilateral de grado I o II en los ganglios linfáticos axilares fijos unos
a otros (apelmazados) o a otras estructuras.
N2b Metástasis solo en los ganglios mamarios internos ipsilaterales detectada
clínicamente en ausencia de metástasis clínicamente manifiesta en los
ganglios linfáticos axilares de grado I o II.
N3 Metástasis en uno o varios ganglios linfáticos infraclaviculares ipsilaterales
(grado III axilar) con compromiso de los ganglios linfáticos axilares de grado I
o II.
Metástasis en uno o varios ganglios linfáticos mamarios ipsilaterales internos
detectada clínicamente con metástasis manifiesta en los ganglios linfáticos
axilares de grado I o II.
Metástasis en uno o varios ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales
con compromiso axilar o mamario interno de ganglios linfáticos o sin este.
N3a Metástasis en uno o varios ganglios linfáticos infraclaviculares ipsilaterales.
N3b Metástasis en uno o varios ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales y
ganglios linfáticos axilares.
N3c Metástasis en uno o varios ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales.
Tabla 6. Clasificación TNM del cáncer de mama según la 7ª edición del manual de la AJCC.
Ganglios linfáticos regionales (N).
*** Detectado clínicamente se define como detectado por estudios de imagen (excluyendo la linfogammagrafía) o por exploración física con características de alta sospecha o posible macrometástasis basado en PAAF (Punción Aspiración con Aguja Fina). La confirmación de una
INTRODUCCIÓN
30
metástasis clínica por PAAF sin biopsia/escisión se designa con el sufijo “f” (p.e. cN3a(f)). La biopsia/escisión de un ganglio linfático en ausencia de pT se clasifica como N clínico. pN se usa sólo para la escisión/biopsia de un ganglio centinela, solo en conjunción con una valoración patológica de la T.
Clasificación TNM del cáncer de mama según la 7ª edición del manual de la AJCC. Clasificación patológica de los ganglios linfáticos regionales (pN)**** pNX No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales (por
ejemplo, extirpación previa o ausencia de esta para un estudio
patológico).
pN0 No se identificó metástasis en los ganglios linfáticos regionales
por medios histológicos.
pN0(i–) Histológicamente, no hay metástasis regional en los ganglios
linfáticos regionales, CTA negativas.
pN0(i+) Células malignas en uno o varios ganglios linfáticos regionales ≤
0,2 mm (detectadas mediante H&E o IHQ, incluso CTA).
pN0(mol–) Histológicamente, no hay metástasis en los ganglios linfáticos
regionales, hallazgos moleculares negativos (RT-PCR).
pN0(mol+) Hallazgos moleculares positivos (RT-PCR), pero no se detectó
metástasis en los ganglios linfáticos regionales mediante pruebas
histológicas o IHQ.
pN1 Micrometástasis.
Metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares.
Metástasis en ganglios mamarios internos con metástasis
detectada mediante biopsia de ganglio linfático centinela, pero sin
detección clínica.
pN1mi Micrometástasis (> 0,2 mm o > 200 células, pero ninguna > 2,0
mm).
pN1a Metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares, al menos una
metástasis > 2,0 mm.
pN1b Metástasis en los ganglios mamarios internos con
micrometástasis o macrometástasis detectadas mediante biopsia
de ganglio linfático centinela, pero sin detección clínica.
pN1c Metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares y ganglios linfáticos
mamarios internos con micrometástasis o macrometástasis
detectadas mediante biopsia de ganglio linfático, pero sin
detección clínica.
pN2 Metástasis en 4 a 9 ganglios linfáticos axilares.
Metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos detectada
clínicamente en ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos
axilares.
INTRODUCCIÓN
31
pN2a Metástasis en 4 a 9 ganglios linfáticos axilares (al menos un
depósito tumoral > 2 mm).
pN2b Metástasis en los ganglios linfáticos mamarios internos detectada
clínicamente en ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos
axilares.
pN3 Metástasis en ≥ 10 ganglios linfáticos axilares.
Metástasis en los ganglios linfáticos infraclaviculares (grado III
axilar).
Metástasis en los ganglios linfáticos mamarios internos
ipsilaterales detectada clínicamente en presencia de ≥ 1 ganglios
linfáticos axilares positivos de grado I o II.
Metástasis en > 3 ganglios linfáticos axilares y ganglios linfáticos
internos mamarios con micrometástasis o macrometástasis
detectadas mediante biopsia de ganglio linfático centinela, pero
sin detección clínica.
Metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales
supraclaviculares.
pN3a Metástasis en ≥ 10 ganglios linfáticos axilares (por lo menos un
depósito tumoral > 2,0 mm).
Metástasis en los ganglios infraclaviculares (ganglio axilar de
grado III).
pN3b Metástasis en > 3 ganglios linfáticos axilares y ganglios mamarios
internos detectada clínicamente en presencia de metástasis en
los ganglios linfáticos axilares de ≥ 1 ganglio linfático axilar
positivo.
Metástasis en > 3 ganglios linfáticos axilares y ganglios linfáticos
mamarios internos con micrometástasis o macrometástasis
detectadas mediante biopsia de ganglio linfático centinela, pero
sin detección clínica.
pN3c Metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales.
Postratamiento ypN
En el postratamiento yp "N" se debería evaluar como método clínico (pretratamiento) "N" arriba. El modificador "sn" solo se usa si una evaluación de un ganglio linfático se llevó a cabo luego del tratamiento. Se asume que la evaluación del ganglio axilar fue mediante DGA.
Nota: las CTA se definen como pequeños grupos de células ≤0,2 mm, de células tumorales simples, o un grupo de < 200 células en una sección trasversal simple. Las CTA se pueden ubicar mediante pruebas histológicas de rutina o métodos IHQ. Los ganglios que solo contienen CTA se excluyen del recuento total de ganglios positivos para el proceso de clasificación N, pero se deben incluir en el número total de ganglios evaluados.
Tabla 7. Clasificación TNM del cáncer de mama según la 7ª edición del manual de la AJCC.
Clasificación patológica de los ganglios linfáticos regionales (pN).
INTRODUCCIÓN
32
**** La clasificación pN está basada en la disección axilar con o sin estudio del ganglio centinela. Cuando está basada en el ganglio centinela solo, se debe poner en la estadificación (sn).
Clasificación TNM del cáncer de mama según la 7ª edición del manual de la AJCC. Metástasis a distancia (M)
M0 No hay prueba clínica ni radiográfica de metástasis a distancia.
cM0(i+) No hay prueba clínica ni radiográfica de metástasis a distancia, pero sí
detección de depósitos de células tumorales moleculares o microscópicas
en la sangre circulante, médula ósea u otros tejidos ganglionares que no
son regionales de ≤ 0,2 mm en pacientes sin signos ni síntomas de
metástasis.
M1 Hay metástasis a distancia según lo determinan medios clínicos o
radiológicos clásicos o se comprueba por medios histológicos que es > 0,2
mm.
Tabla 8. Clasificación TNM del cáncer de mama según la 7ª edición del manual de la AJCC.
Metástasis a distancia (M)
Clasificación TNM del cáncer de mama según la 7ª edición del manual de la AJCC. Estadio anatómico/Grupos pronósticos
Estadio T N M
0 Tis N0 M0
IA T1b N0 M0
IB T0 N1mi M0
T1b N1mi M0
IIA T0 N1c M0
T1b N1c M0
T2 N0 M0
IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
IIIA T0 N2 M0
T1b N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
IIIB T4 N0 M0
T4 N1 M0
T4 N2 M0
IIIC Cualquier T N3 M0
IV Cualquier T Cualquier N M1
Tabla 9. Clasificación TNM del cáncer de mama según la 7ª edición del manual de la AJCC. Estadio anatómico/Grupos pronósticos
INTRODUCCIÓN
33
1.6 Lesiones histológicas de riesgo
Ellis(36) clasificó las lesiones histológicas visualizadas en muestras obtenidas a través
de Biopsia Percutánea (BP) en 5 grupos:
B1. Tejido de mama normal / muestra inadecuada
B2. Lesión benigna
B3. Lesión de potencial maligno incierto
B4. Lesión sospechosa de malignidad
B5. Lesión maligna
(a) In situ
(b) Invasiva
(c) Sin clasificación
La "categoría B3" incluye un grupo heterogéneo de lesiones de potencial maligno
incierto (con riesgo aumentado de asociación a malignidad). Son "lesiones histológicas
de alto riesgo" (LHAR). Las lesiones que lo conforman se pueden subdividir en 2 grupos:
B3 A y B3 B.
a) B3 A. Son lesiones con riesgo aumentado de asociación a malignidad; esencialmente
benignas, con mayor riesgo de asociación a cáncer:
- Lesiones papilares sin atipia
- Cicatriz radial / lesión esclerosante compleja
- Lesiones mucocele-like (y otras raras: lesiones mucinosas y "spindle cell lesions")
-Tumor Phyllodes / Lesiones fibroepiteliales con estroma celular. Las lesiones
fibroepiteliales B3 A incluyen al tumor Phyllodes y a fibroadenomas o lesiones mixoides
que exhiben cambios histopatológicos sospechosos de Phyllodes, y requieren escisión.
b) B3 B. Son lesiones que se asocian a un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama,
no sólo en la mama en que se ha diagnosticado la lesión de riesgo sino también en la
contralateral; son lesiones que se consideran premalignas:
INTRODUCCIÓN
34
- Proliferaciones intraductales epiteliales atípicas, principalmente la atipia de epitelio
plano (AEP) y la hiperplasia ductal atípica (HDA). También incluyen a la hiperplasia de
células columnares con atipia, adenosis esclerosante con atipia, etc.
- Neoplasia lobulillar (NL) que incluye a la hiperplasia lobulillar atípica (HLA) y el
carcinoma lobulillar in situ (CLIS)
La presencia de atipia en las lesiones B3 predice mejor la probabilidad de malignidad,
así la probabilidad de malignidad para las lesiones B3 A es del 5,41% y para las B3 B
del 36,36% para De Beca et al.(37), y del 7% frente a 36% para Rakha et al.(38).
Las lesiones B3 suponen una proporción pequeña de todas las biopsias percutáneas
que se realizan (3-10%), pero un gran dilema clínico ("aristotélico")(39) ya que si no
hacemos escisión quirúrgica tras su diagnóstico por biopsia percutánea, podríamos
estar infraestimando para malignidad (impidiendo curar un cáncer y afectando la
supervivencia de la paciente), y si, en cambio, hacemos escisión quirúrgica y no había
malignidad asociada, podríamos estar provocando sobretratamiento, ansiedad,
gasto…). Y ni la infraestimación ni el sobretratamiento son deseables(39, 40).
1.7 Factores pronósticos
Desde un punto de vista clínico, el cáncer de mama es una enfermedad heterogénea. A
pesar de los avances en el diagnóstico precoz y en el tratamiento, aproximadamente 1
de cada 3 pacientes van a presentar metástasis a lo largo de la evolución de la
enfermedad.
Los factores pronósticos y predictivos son esenciales de cara a predecir el riesgo de
recidiva y a un manejo individualizado del cáncer de mama. Los factores pronósticos
son aquellos que determinan o se correlacionan con la historia natural de la enfermedad
en ausencia de una intervención adyuvante, y por lo tanto reflejan la agresividad
inherente del cáncer. Los factores predictivos dan información de la probabilidad de
respuesta tumoral a un agente terapéutico o a una combinación de ellos.
Los factores pronósticos tradicionales son: el estado ganglionar axilar, el tamaño
tumoral, el grado histológico, el índice de proliferación, los receptores hormonales y el
HER 2. De hecho, estos dos últimos son factores predictivos. Los biomarcadores son
útiles en Oncología, no solo por su papel pronóstico, sino porque son potenciales dianas
moleculares para diseñar los tratamientos más óptimos. De esta forma, los receptores
INTRODUCCIÓN
35
de estrógeno (RE) o de progesterona (RP) representan el criterio más relevante para
identificar qué pacientes deben recibir un tratamiento hormonal. Igualmente, HER 2 es
la diana molecular del tratamiento con trastuzumab. El índice de proliferación Ki 67 se
ha reconocido de forma tradicional como un factor de mal pronóstico, pero es capaz de
predecir el beneficio del tratamiento hormonal y quimioterápico(41). De esta forma, los
tumores con mayor índice de proliferación se beneficiarían más de un tratamiento
quimioterápico y en menor medida de un tratamiento hormonal, y viceversa.
Los factores pronósticos tradicionales han permitido desarrollar modelos del riesgo
como el de los criterios de St. Gallen(42, 43), Indicador Pronóstico de Nottingham(41), el
Consenso del Instituto Americano de la salud y el Adjuvant! Online
(www.adjuvantonline.com). En cualquier caso, estos factores pronósticos y predictivos
son muy inexactos a la hora de identificar el riesgo de recidiva y llevan, a menudo, a
sobre o infraactuaciones terapéuticas en el cáncer de mama en estadio inicial.
Actualmente hay técnicas con resultados muy prometedores, como son las plataformas
génicas que permiten determinar perfiles de expresión génica que obtienen una
clasificación molecular más exacta que los criterios clásicos y que pueden predecir el
riesgo de recidiva y el beneficio de los agentes quimioterápicos(44).
1.7.a Factores pronósticos clásicos
Afectación ganglionar
- Afectación de ganglios axilares:
La afectación de ganglios axilares continúa siendo el factor pronóstico independiente
más importante en el cáncer de mama, especialmente en los tumores precoces. Es
necesario tener en cuenta tres factores: el tipo de afectación ganglionar, el número de
ganglios afectados y su localización según define la TNM.
El número de ganglios axilares positivos es de extraordinaria importancia como factor
pronóstico. La supervivencia global, recidiva, el tiempo libre de enfermedad y fracaso
del tratamiento, se correlacionan con el número de ganglios axilares positivos, al igual
que las metástasis ganglionares están íntimamente relacionadas con el tamaño tumoral
y el número de focos de carcinoma infiltrante.
INTRODUCCIÓN
36
Las metástasis ganglionares son un valioso indicador de supervivencia a largo plazo. La
supervivencia a los cinco años en pacientes con axila negativa (N0) es del 80%,
mientras que, para pacientes con más de 10 ganglios afectos (N3), es del 30% (45).
La estadificación ganglionar constituye un elemento imprescindible en la planificación
terapéutica de la mujer con cáncer de mama. Durante los últimos años la biopsia
selectiva del ganglio centinela (BSGC) ha reemplazado a la linfadenectomía axilar (LA)
en esta labor y ha supuesto una mejora en la calidad de vida de las pacientes sin
afectación ganglionar, al disminuir la incidencia de linfedema y alteraciones neurológicas
secundarias al vaciamiento ganglionar(46). Por su parte, la LA se ha considerado el
procedimiento idóneo para el manejo de la mujer con afectación metastásica del ganglio
centinela (GC), y así mejorar el control regional del proceso y optimizar el tratamiento
adyuvante a la extensión real de la enfermedad, especialmente en la indicación de la
irradiación de cadenas ganglionares(47). No obstante, un grupo significativo de estas
mujeres no presentarán otros ganglios afectados durante el estudio de la grasa axilar y
por ello no se beneficiarán de este procedimiento para control de la enfermedad ni para
optimizar la planificación de su tratamiento adyuvante. Estas consideraciones hacen
necesaria una nueva orientación de la LA hacia aquellas pacientes que obtengan un
beneficio real con este procedimiento(48).
Estudios recientes han demostrado que la observación (sin LA) en mujeres con
afectación del GC presenta, en determinados casos, tasas similares en el control
regional cuando se ha comparado con pacientes sometidas a LA(49). Así, la publicación
del ensayo clínico ACOSOG Z0011 demostró que, con la omisión de la LA en mujeres
con tumores menores de 5 cm y afectación de hasta dos GC, éstas presentaban una
incidencia de recaídas axilares similares a aquellas en las que se realizó LA(50). A pesar
de las controversias suscitadas por este estudio, las guías clínicas del National
Comprenhensive Cancer Network (NCCN) recomiendan desde 2012 la supresión de la
LA en mujeres que cumplan los criterios de este ensayo clínico, si bien el escaso periodo
de tiempo desde la publicación de estas recomendaciones han limitado la divulgación
de experiencias clínicas sobre esta materia(51).
- Metástasis de los ganglios supraclaviculares y de la mamaria interna
La cadena mamaria interna es un territorio ganglionar en el que con frecuencia se
localizan metástasis clínicamente ocultas. Este territorio puede afectarse en tumores
localizados en cualquier cuadrante, siendo la probabilidad de invasión proporcional al
diámetro del tumor primario y a la presencia de adenopatías metastásicas axilares. La
INTRODUCCIÓN
37
presencia de metástasis tumoral en los ganglios de la cadena ganglionar de la mamaria
interna se asocia con una peor supervivencia(52).
La afectación de los ganglios supraclaviculares presagia una perspectiva
particularmente amenazadora ya que estos ganglios son generalmente alcanzados
después de la invasión de los ganglios axilares o de los de la cadena mamaria interna(53-
55).
Tamaño tumoral
Es el factor pronóstico más importante tras la afectación ganglionar, y es un factor
predictivo en la presencia de metástasis axilares, tasas de recidiva y supervivencia,
incluso dentro del grupo de tumores de menor tamaño T1(56, 57). Es además un valor
importante para la clasificación TNM y para la selección del tratamiento adyuvante.
El manual para la estadificación del cáncer de la AJCC establece que el tamaño
microscópico del componente infiltrante del tumor es el único dato que se debe tener en
cuenta para la estadificación T del cáncer de mama(35), ya que se han demostrado
diferencias sustanciales entre el tamaño macroscópico y microscópico, así como que la
medición del componente infiltrante es la única que se correlaciona con el pronóstico(58).
Tipo tumoral
La gran mayoría de los carcinomas invasivos de la mama pertenece al grupo de los
adenocarcinomas, y se originan a partir de la unidad terminal ducto-lobulillar (UTDL). El
tipo histológico más frecuente (entre el 40%-75%) es el carcinoma infiltrante de tipo no
especial (NST), seguido del carcinoma lobulillar infiltrante (5%-15%)(59).
Los carcinomas infiltrantes NST tienen una supervivencia a los 10 años del 35% al 50%,
pronóstico en que influye el grado histológico, estado ganglionar, invasión linfovascular
y tamaño tumoral. Los carcinomas lobulillares clásicos tienen un pronóstico mejor o
semejante que los carcinomas infiltrantes NST a los 10 años después del diagnóstico
sin embargo el resultado a largo plazo es peor. Los carcinomas lobulillares pleomórficos
tienen mal pronóstico (supervivencia a 10 años < 50%)(59-61).
Los carcinomas infiltrantes de mama que tienen un pronóstico excelente (supervivencia
a los 10 años > 80%) son: los carcinomas de tipo tubular, cribiforme, mucinoso puro, el
carcinoma metaplásico con componente de tipo fibromatosis y adenoescamoso, y el
carcinoma adenoide quístico(61).
INTRODUCCIÓN
38
Los carcinomas medulares clásicos tradicionalmente se clasificaban como de buen
pronóstico, cuyo índice de supervivencia libre de enfermedad a los 10 años era de un
94,9% frente al 77,5% de mujeres con carcinoma infiltrante. Sin embargo, con el
aumento del concepto carcinoma “medular–like” en algunos estudios, no han
demostrado una diferencia significativa en la supervivencia con respecto a otros
carcinomas infiltrantes (NST)(45) y, por tanto, actualmente se deben considerar como de
pronóstico intermedio (supervivencia a 10 años 50%-60%), al igual que en el caso de
las variantes sólida, alveolar y túbulolobulillar del carcinoma lobulillar(60, 61).
En los casos de carcinoma rico en lípidos, el carcinoma oncocítico, el carcinoma de
células acinares y el carcinoma sebáceo, ya que son poco frecuentes y hay pocos casos
recogidos en la literatura, su pronóstico en incierto(60, 61).
Los tipos histológicos micropapilar, neuroendocrino, carcinoma de células claras,
carcinoma inflamatorio, y carcinoma rico en glucógeno, muestran un peor pronóstico(62).
La presencia de focos de carcinoma micropapilar en el seno de un carcinoma infiltrante,
se da en un 6% de los casos y empeora el pronóstico del tumor(61).
El carcinoma pleomórfico es una variante del carcinoma infiltrante en el que más del
50% de las células tumorales muestran una morfología de células gigantes,
pleomórficas, fusocelulares o escamosas. Es una variante más agresiva en la que se
observan metástasis axilares en el 50% de las pacientes, en la mayoría con afectación
de 3 o más ganglios, y que se encuentra en el 12% de los casos de carcinoma infiltrante
NST con metástasis axilares(60, 61).
Grado tumoral
La importancia del grado de diferenciación tumoral en el cáncer de mama es un hecho
que ha sido demostrado en numerosos estudios(63), como factor predictivo de metástasis
a distancia y peor supervivencia global en pacientes con tumores poco diferenciados,
independientemente de otros factores pronósticos, como el tamaño tumoral o el estado
de los ganglios axilares. Algunas evidencias sugieren que, además de ser un factor
pronóstico, el grado de diferenciación puede ser un factor predictivo de respuesta a la
quimioterapia, utilizándose para tomar decisiones de tratamiento adyuvante(64, 65). La
combinación del tipo histológico y del grado histológico proporciona una mejor
estimación del pronóstico, que el grado histológico sólo(60, 61).
El método de gradación de los carcinomas de mama debe realizarse en todos los tipos
histológicos del carcinoma infiltrante de mama, a excepción del carcinoma medular
(diagnosticado según criterios estrictos). El sistema de Nottingham (modificación del
INTRODUCCIÓN
39
sistema de Scarf-Bloom-Richardson)(66, 67) ha sido aceptado como el método de
gradación de los carcinomas de mama más reproducible entre observadores. En él se
evalúan tres características en los tumores infiltrantes de mama: formación de túbulos,
pleomorfismo nuclear y número de mitosis. Se utiliza un sistema de asignación numérica
del 1 al 3 para cada una de estas características, que al final se suman para obtener un
valor que oscila entre el 3, para los tumores bien diferenciados, y el 9 para los poco
diferenciados.
Afectación del borde quirúrgico
Existen factores patológicos que están asociados con un mayor riesgo de recurrencia
del tumor en la mama ipsilateral (recurrencia local) después del tratamiento conservador
de la mama para el cáncer de mama invasivo. Posiblemente, el más importante de ellos
ha sido el estado de los márgenes microscópicos en la pieza de mama resecada. Entre
las pacientes tratadas con cirugía conservadora y radioterapia, los márgenes positivos
(es decir, carcinoma invasivo o CDIS tocando un borde de tejido entintado) se asocian
con un aumento de 2 veces en el riesgo de recidiva local en comparación con los
márgenes negativos. Por tanto, la obtención de márgenes negativos antes del
tratamiento con radioterapia es el objetivo principal de la cirugía conservadora de la
mama, y la minimización de la carga tumoral residual microscópica a través de la
eliminación de grandes cantidades de tejido mamario normal, es lo que tradicionalmente
se ha considerado como un factor importante para optimizar el control local(68).
Se han propuesto diversos métodos para la valoración del estado de los márgenes
quirúrgicos. El más comúnmente utilizado consiste en la tinción con tinta china de los
bordes de la pieza quirúrgica y el análisis microscópico de éstos en busca de células
malignas(69).
Aunque en el consenso de St. Gallen de 2013(33) tres cuartas partes de los panelistas
ya consideraron que el margen era suficiente si no había tumor en la tinta, la discusión
sobre la distancia del tumor al margen ha finalizado con la publicación del metaanálisis
de Houssami et al.(70). En el consenso de las Sociedades Americanas de Cirugía
Oncológica y Oncología Radioterápica(71), basado en este metaanálisis, queda reflejado
tanto el concepto de margen libre (sin tumor en la tinta) como lo irrelevante de la
distancia al margen.
Invasión linfovascular
La invasión linfovascular es un paso crucial en el complejo proceso de la metástasis
tumoral y un criterio importante a tener en cuenta para el tratamiento. La presencia de
INTRODUCCIÓN
40
células de carcinoma en cualquiera de los vasos linfáticos (invasión linfática), los vasos
sanguíneos (invasión vascular) o ambos (invasión linfovascular), es un factor pronóstico
significativo en el cáncer de mama invasivo con respecto a la recidiva local y la
metástasis a distancia, y más pobre supervivencia(72). En la reunión de St. Gallen de
2005 la invasión linfovascular fue reconocida como un factor pronóstico de las pacientes
con ganglios negativos(73). Las pacientes con ganglios negativos con invasión
linfovascular tuvieron mayor tasa de mortalidad por cáncer de mama (53%) en
comparación con las pacientes sin invasión linfovascular (29%). La invasión
linfovascular también se asocia con otros factores pronósticos más fuertes, incluyendo
el tamaño del tumor, grado y afectación ganglionar locorregional(72).
1.7.b Factores biológicos y moleculares
Ki 67
Los marcadores de proliferación celular se han usado como factor pronóstico en
pacientes con cáncer de mama en estadio inicial, así como en otros tumores. El Ki 67
se expresa únicamente en las fases proliferativas del ciclo celular y cuando disminuye
la sobreexpresión del mismo hay menor proliferación celular(74). La expresión del Ki 67
se estima generalmente como el porcentaje de células tumorales positivas teñidas por
el anticuerpo, siendo la tinción nuclear el criterio más común para determinar el índice
proliferativo. En el cáncer de mama, la mayoría de los estudios muestran una fuerte
correlación estadísticamente significativa con la supervivencia, en análisis uni y
multivariantes(75, 76).
Receptores de Estrógeno y Progesterona (RE y RP)
Los RE y RP son proteínas de membrana implicadas en rutas de señalización
intracelular. Los estrógenos y la progesterona son reguladores esteroideos bien
conocidos que regulan entre otros aspectos el crecimiento, diferenciación y
supervivencia de las células epiteliales mamarias. Además de ser de gran importancia
en los tumores en mujeres en edad reproductiva, la aromatización local de los
andrógenos adrenales provee estrógenos adicionales en los años postmenopáusicos.
Los estrógenos y progesterona actúan a través de sus receptores nucleares respectivos
para modular la transcripción de los genes diana(77).
INTRODUCCIÓN
41
La sobreexpresión de los RE es un factor pronóstico conocido en pacientes con cáncer
de mama. Generalmente, los tumores RE positivos se asocian con crecimiento tumoral
lento y de bajo grado histológico y por lo tanto con mejor pronóstico(77). Más del 90% de
los tumores lobulillares son RE positivos; mientras que los carcinomas inflamatorio y
medular son predominantemente RE negativos. Los tumores negativos a RE y RP
generalmente se asocian a enfermedad agresiva.
HER 2
El HER 2 (también conocido como c-erbB-2 o neu) es un protooncogén que codifica una
tirosin-quinasa que pertenece a la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Se sobreexpresa en aproximadamente el 30% de los cánceres de mama, el 60% son
CDIS y el 20-30% carcinomas infiltrantes(78, 79). La amplificación y/o sobreexpresión del
HER 2 se asocia a menor tiempo libre de enfermedad en pacientes con ganglios
positivos(80).
El anticuerpo monoclonal humanizado, trastuzumab (Herceptin®, Genentech, CA), se
utiliza para el tratamiento de pacientes HER 2 positivos(76, 79). El trastuzumab ha
demostrado su eficacia y seguridad y, por lo tanto, está aprobado en todos los
escenarios de la enfermedad: adyuvancia, neoadyuvancia y enfermedad metastásica(76,
81). El lapatinib, un inhibidor de la actividad tirosin-quinasa del receptor HER 2, también
ha demostrado ser eficaz en cáncer de mama metastásico HER 2+.
1.8 Diagnóstico del cáncer de mama
1.8.a Exploración física
Autoexploración mamaria. Todavía se les indica a las mujeres que se realicen
autoexploración mamaria periódica, aunque ha sido claramente demostrado que no
produce un diagnóstico más precoz y no existen evidencias de que las mujeres que
realizan una autoexploración periódica presenten menor tasa de mortalidad por cáncer
de mama que las mujeres que no la realizan(82, 83). No obstante la autoexploración puede
aportar información útil en algunos casos.
Examen clínico. Debe ser realizado por personal médico especializado y se deben
tener en cuenta la historia clínica de la paciente y sus factores de riesgo(11). Los signos
más típicos asociados al cáncer son: nódulos duros no móviles (fijos al pectoral o a la
INTRODUCCIÓN
42
pared torácica) con bordes irregulares, afectación de la piel, telorragia, adenopatías
axilares o aspecto eccematoso del pezón revelando una posible enfermedad de Paget
del complejo areola‐pezón.
La sensibilidad de la exploración clínica es relativamente baja para los tumores T1,
situándose alrededor del 70% en los mayores de 1 cm, lo que contribuye al diagnóstico
precoz(84). La especificidad de esta técnica también es baja. Aún hoy en día, la alta
sospecha clínica de un proceso tumoral es una buena indicación para la biopsia
en ausencia de otras pruebas diagnósticas que verifiquen la benignidad del proceso.
La exploración clínica es, por tanto, un método diagnóstico limitado, aunque resulta útil
para aportar información a las pacientes y concienciarlas de la necesidad de realizar un
diagnóstico precoz.
1.8.b Diagnóstico por imagen
Mamografía. La mamografía es el mejor método para detectar y diagnosticar lesiones
de mama. El examen mamográfico periódico de mujeres asintomáticas (cribado,
screening en inglés) ha demostrado disminuir la mortalidad por cáncer de mama en un
29%‐45%(85). La mamografía diagnóstica se realiza en pacientes que presentan
signos o síntomas de patología mamaria. Frecuentemente es necesario realizar otras
proyecciones o magnificaciones para visualizar mejor las lesiones, comparar con
mamografías previas, realizar un examen clínico, ecografía y en ocasiones resonancia
magnética para investigar lesiones mamarias. La mamografía y su valor en el cribado
del cáncer de mama se estudiarán en el apartado 2.1.
Existen nuevas tecnologías que están surgiendo en el campo de la mamografía como
consecuencia del progreso habido en los detectores digitales y las técnicas de
procesado. La mayor parte de ellas están comenzando a comercializarse o en fase de
ensayo clínico. Los resultados de los ensayos clínicos realizados con las nuevas
técnicas 2D (técnicas de realce de contraste o de visión estereoscópica) muestran la
utilidad de estas metodologías en el diagnóstico del cáncer. Sin embargo, la mayor
complejidad del proceso de obtención de imágenes sugiere que su uso quedará limitado
a casos particulares como por ejemplo lesiones dudosas o mujeres con alto riesgo de
desarrollar esta enfermedad. Entre las tecnologías 3D (tomografía y tomosíntesis de
mama), la tomosíntesis digital de mama (TS) es la única con implantación en la clínica,
INTRODUCCIÓN
43
lo que posibilita tener un mayor conocimiento sobre su sensibilidad y especificidad en el
diagnóstico del cáncer. De ella se hablará en el apartado 2.3.
Ecografía. La ecografía de mama se utiliza de rutina en la mayoría de centros como un
complemento esencial al examen clínico y la mamografía en la evaluación de tumores
mamarios. Realizada por radiólogos expertos permite caracterizar lesiones y atribuirles
con mayor exactitud el grado de sospecha, seleccionar la zona más adecuada para la
biopsia percutánea, buscar lesiones adicionales y hacer la estadificación prequirúrgica
de la axila(86). El valor de la ecografía en el cribado y diagnóstico de la patología mamaria
se estudiará en el apartado 2.2.
Galactografía o Ductografía. La galactografía o ductografía, descrita por primera
vez en 1938 por Hicken, consiste en la realización de una mamografía tras la inyección
de un contraste hidrosoluble en los conductos mamarios. Es una exploración
especialmente indicada para el estudio de las secreciones espontáneas, uniorificiales,
serosas y sanguinolentas, que drenan por el pezón de las pacientes no lactantes(87, 88).
Los signos galactográficos anormales que pueden asociarse con tumores malignos son:
defectos de llenado intraductales de forma irregular, irregularidades o defectos en la
pared ductal, terminación del conducto en una masa mal definida, invasión o
desplazamiento del conducto u obstrucción completa del conducto.
La galactografía debe considerarse una técnica de apoyo y realizarla para localizar una
determinada patología. Es necesario hacer una localización lo más exacta posible para
asegurar que la biopsia incluya la lesión vista en la galactografía.
Varios estudios han demostrado una incidencia de un 10% a un 15% de cáncer de mama
en pacientes con secreción unilateral de contenido seroso o hemático(87, 88) siendo la
incidencia de cáncer similar en ambos grupos. No obstante la lesión más
frecuentemente encontrada en estas pacientes es el papiloma intraductal benigno. Otro
tipo de secreción por el pezón, como la secreción lechosa, verde o amarillenta no está
relacionada con el cáncer.
La galactografía no está indicada en pacientes embarazadas o lactantes, en las que la
secreción ocurre a través de varios conductos. Tampoco debe ser utilizada en pacientes
que padecen mastitis.
Resonancia magnética. El estudio dinámico con la resonancia magnética (RM) de
mama con contraste se establece como una herramienta importante para la detección
de cánceres ocultos en mamografía y para la evaluación de lesiones de mama(89-97). Se
utiliza en todos los aspectos del manejo de la paciente, incluyendo la estadificación
INTRODUCCIÓN
44
preoperatoria para evaluar la extensión de la enfermedad en mujeres con carcinoma
invasivo y CDIS. La sensibilidad de la RM en la detección del cáncer de mama in situ e
invasivo es alta (entre 94% y 100%). El valor predictivo negativo para carcinomas
infiltrantes ronda el 100%(90, 91, 98). La RM de mama también es útil en la evaluación de
la enfermedad residual en mujeres tras cuadrantectomía con márgenes positivos y en
la detección de una posible recurrencia(99, 100). Otras indicaciones de diagnóstico
incluyen la evaluación de la respuesta al tratamiento en mujeres sometidas a
quimioterapia neoadyuvante, la detección de un carcinoma de mama primario oculto en
las mujeres que presentan una adenopatía axilar metastásica, y la caracterización de la
lesión cuando otros estudios de imagen y la exploración física no son concluyentes.
La RM de mama también se ha convertido en una poderosa herramienta para el cribado
de mujeres de alto riesgo, con rendimientos en la detección de cáncer de hasta el doble
de los de la mamografía, e incluso de la mamografía y la ecografía combinadas(94, 96, 98,
101-104). Tal y como se mencionó en el apartado 1.2, actualmente sociedades americanas
y europeas recomiendan complementar el «cribado mamográfico» anual con RM
mamaria de cribado en pacientes con un alto riesgo del 20-25% o mayor(105-108). La RM
de cribado en estos casos ha dado lugar a la detección de cánceres de mama en fase
inicial ocultos en mamografía. Estos cánceres de mama tienden a ser tumores
pequeños, con ganglios negativos y con buen pronóstico(95, 98, 101, 104).
El éxito de la interpretación de la RM de mama con estudio dinámico tras la
administración de contraste se basa, en parte, en la capacidad del lector para detectar,
evaluar y gestionar correctamente los hallazgos sospechosos(109). Como múltiples
estudios han demostrado, la RM de mama es muy sensible en comparación con la
mamografía convencional (77%-91% para la RM vs 32,6%-50% para la mamografía),
pero con menor especificidad (81%-97,2% entre los estudios de cribado para la RM vs
93%-99% para la mamografía)(92, 93, 95, 98, 103). Parte de la meta de mejorar la
interpretación se basa en maximizar la probabilidad previa a la exploración, a través de
la selección de las pacientes, la obtención de toda la historia clínica relevante y la
revisión de los informes de imagen e histopatológicos anteriores(109).
Gammagrafía. En la última década algunos radiotrazadores catiónicos marcados con
99mTc, originalmente desarrollados para realizar imágenes de perfusión miocárdica,
han resultado de utilidad para evaluar procesos y funciones específicas de las células
de tumores malignos. Estos cationes lipofílicos incluyen varios trazadores como el
99mTc‐MIBI, el 99mTc‐Tetrofosmin y el 99mTc-Furifosmin, que comparten mecanismos
biofísicos y propiedades farmacocinéticas similares(110). De estos trazadores, el más
INTRODUCCIÓN
45
ampliamente utilizado en la literatura para caracterizar lesiones mamarias es el 99mTc‐
MIBI.
El papel de la gammagrafía con sestamibi marcado con 99mTc en la evaluación de
lesiones mamarias palpables y no palpables sigue siendo incierto. Si bien, la imagen
con sestamibi ha demostrado tener una sensibilidad y especificidad razonable
detectando cuales de las lesiones palpables son malignas, todavía tiene un papel muy
limitado en lesiones no palpables. Algunos estudios han demostrado una sensibilidad
entre el 95% y el 97% en tumores de mama mayores de 1 cm. La sensibilidad por
debajo de este tamaño es mucho menor, rondando el 56% para lesiones entre 0,5‐1
cm. y alrededor del 26% de las menores de 0,5 cm. La especificidad de la imagen
con 99mTc‐MIBI se sitúa entre el 73% y el 90%(111).
Tomografía por emisión de positrones (PET). La tomografía por emisión de
positrones es una técnica no invasiva que permite medir la concentración de diversos
radiotrazadores emisores de positrones en el organismo. Dependiendo del radiotrazador
administrado, se puede utilizar la PET para evaluar varios procesos fisiológicos y
bioquímicos. La PET es una técnica muy sensible que tiene la capacidad de detectar
concentraciones picomolares de radiotrazador y posee una resolución muy superior
a otras técnicas de medicina nuclear basadas en la emisión de fotones gamma.
Actualmente las imágenes PET pueden reflejar diferentes procesos de las células, como
el metabolismo de la glucosa, la proliferación celular, la perfusión y la hipoxia(112).
Aproximadamente el 95% de los estudios PET son realizados en pacientes que tienen
una sospecha de cáncer o un cáncer conocido, y casi todos estos estudios se realizan
con el mismo radiotrazador, un análogo de la glucosa, el 18F 2‐Deoxi‐2‐Fluoro‐D‐
Glucosa (FDG).
El cáncer de mama presenta una moderada avidez por el FDG, por lo que resulta una
prueba con una sensibilidad limitada en el diagnóstico de tumores de mama de pequeño
tamaño, lo que impide utilizar esta técnica como cribado de pacientes asintomáticas.
Además una PET negativa en pacientes con sospecha de cáncer de mama no descarta
la enfermedad. Por lo tanto, la PET no debe ser utilizada de rutina en el diagnóstico de
tumores mamarios, y no reduce significativamente la necesidad de procedimientos
invasivos. Los avances tecnológicos como los equipos PET dedicados a la imagen de
mama (mamografía por emisión de positrones) pueden mejorar la sensibilidad de la PET
en el diagnóstico del cáncer de mama. En pacientes con cáncer de mama localmente
avanzado la PET diagnostica con una elevada exactitud la extensión de la enfermedad,
especialmente la afectación de los ganglios linfáticos regionales.
INTRODUCCIÓN
46
1.8.c Intervencionismo guiado por imagen
La detección de lesiones mamarias no palpables (LMNP) se ha incrementado
significativamente gracias al extendido uso de la mamografía como método de cribado
del cáncer de mama. Con la introducción del sistema BI-RADS® (Breast Imaging -
Reporting And Data System) del Colegio Americano de Radiología (ACR) para la
mamografía, las LMNP se han clasificado en 6 categorías BI-RADS® que facilitan el
manejo de las pacientes. A las lesiones clasificadas en las categorías BIRADS® 4 y 5 se
les debe realizar biopsia debido a su moderado o alto valor predictivo positivo (VPP)
para cáncer. Para las lesiones de la categoría BIRADS® 3 (lesiones probablemente
benignas con una probabilidad de malignidad menor de un 2%) la primera opción de
manejo es el seguimiento a corto plazo (un control en 6 meses). Sin embargo, existe la
alternativa de realizar una biopsia percutánea por preocupación de la paciente o por
falta de confianza en que ésta vaya a realizar el seguimiento(113, 114).
El estudio histológico de las LMNP se ha realizado clásicamente mediante la colocación
de un arpón metálico que permita al cirujano localizar las lesiones durante la biopsia
quirúrgica de las mismas. Sin embargo, como consecuencia de la mayor agresividad de
esta técnica y de que se somete a biopsia a una elevada proporción de lesiones
benignas, se ha desarrollado la utilización de diversas técnicas de punción percutánea,
con el fin de evitar la cirugía de lesiones benignas y programar mejor la de los cánceres
de mama tras su diagnóstico(115).
La localización con arpón es todavía necesaria para guiar la biopsia quirúrgica de
lesiones que tienen un resultado en biopsia percutánea discordante con los hallazgos
en imagen, la biopsia quirúrgica de lesiones que no son accesibles para la punción
percutánea y para la escisión quirúrgica, durante el tratamiento con cirugía
conservadora, del cáncer de mama no palpable que se ha diagnosticado mediante
biopsia percutánea(116).
Para la correcta localización de la lesión, tanto si se va a proceder al marcaje
prequirúrgico de una LMNP, como si se va a realizar una técnica de punción percutánea,
se debe contar con un sistema de guiado con un método de imagen que sea fiable. En
general, la modalidad que se use como guía de imagen debe ser aquella que mejor
demuestre la lesión(117).
INTRODUCCIÓN
47
Sistemas de guiado por imagen
- Localización mediante mamografía. De entre las diversas técnicas que existen para
localizar una lesión mediante mamografía únicamente cabe destacar el compresor
fenestrado en la colocación de arpones metálicos para la localización prequirúrgica de
LMNP. Estas técnicas tienen la ventaja de su bajo costo, pero requieren de gran
habilidad por parte del operador y, a menudo, son inexactas. Además, no se pueden
utilizar para realizar biopsias con aguja gruesa(117).
- Localización mediante estereotaxia / tomobiopsia. Un sistema de estereotaxia es aquel
que permite la localización de una LMNP mediante el cálculo de sus tres coordenadas
X, Y y Z a partir de dos imágenes de la lesión obtenidas con un ángulo conocido entre
sí. La estereotaxia aporta una gran precisión y puede ser utilizada con la totalidad de
dispositivos de biopsia presentes en el mercado.
Se utilizan dos sistemas de estereotaxia: las mesas de estereotaxia (mesa prona) y los
sistemas de estereotaxia adaptables al mamógrafo convencional (analógico o digital)(115,
117).
Junto con la introducción en la práctica clínica de la TS, se ha desarrollado un sistema
de guiado adaptado a dicha tecnología que es útil para la localización de cualquier lesión
visible con mamografía, pero que resulta imprescindible como guía para la biopsia y
marcaje de lesiones únicamente visibles con TS. Es un sistema de localización similar
a la estereotaxia, con la diferencia, entre otras, de que para determinar la coordenada
“Z” se utilizan las pilas de imágenes de TS.
- Localización mediante ecografía. El desarrollo de transductores ecográficos de alta
frecuencia y de alta resolución ha permitido que la detección y caracterización de
lesiones mamarias así como que la monitorización ecográfica de la biopsia percutánea
de las mismas sea más precisa. La biopsia guiada por ecografía ofrece muchas ventajas
sobre la biopsia guiada por estereotaxia. Es un procedimiento que se realiza en tiempo
real, suele ser más rápido, no requiere compresión de la mama y normalmente es más
confortable para la paciente. Aunque la biopsia guiada por estereotaxia se prefiere para
las calcificaciones, para la mayoría de las masas se utiliza la guía ecográfica(118-121).
- Localización mediante resonancia magnética. El uso creciente de la resonancia
magnética (RM) de mama ha hecho necesario el desarrollo de técnicas que faciliten el
abordaje percutáneo de las lesiones que únicamente se identifican con RM. Si la lesión
no se demuestra en mamografía o ecografía previa a la RM, tras detectarla en ésta, la
lesión se debe buscar mediante la realización de una ecografía dirigida. Si se confirma
INTRODUCCIÓN
48
que el hallazgo visible en RM está oculto en mamografía y ecografía, existe la posibilidad
de realizar su localización mediante dispositivos adaptables a la RM. Estos dispositivos
permiten tanto colocar un arpón metálico como practicar una biopsia con aguja gruesa
o una biopsia asistida por vacío(122, 123).
Dispositivos de marcaje
El radiólogo implanta marcadores como una guía para sí mismo o para el cirujano. Se
pueden utilizar tres tipos de marcadores y se utilizan a menudo en combinación(124).
a) Marcadores de metal
- El clip. Un clip se implanta cuando existe el riesgo de que la imagen radiológica no
será claramente visible en el futuro, es decir:
• antes o durante la quimioterapia neoadyuvante;
• después de una biopsia en las siguientes situaciones: objetivos difíciles, múltiples
muestras tomadas de la misma mama, ablación completa o subtotal por biopsia de la
anormalidad vista en la imagen radiológica, imagen de menos de 5 mm en el caso de
una biopsia con aguja gruesa, y sistemáticamente después de una biopsia guiada por
RM.
El clip intramamario es un marcador para el radiólogo, para el seguimiento posterior o
para su posible orientación preoperatoria(124).
- El marcador de alambre (arpón). Se pueden colocar con precisión marcajes con
alambre preoperatorios que sirvan como guía al cirujano en el acto quirúrgico con ayuda
de mamografía, estereotaxia / tomobiopsia, ecografía o RM. Este es un alambre que
puede o no ser reposicionable. La extremidad del alambre está doblada (en una V, X,
etc.) para limitar su migración.
A veces se necesitan varios marcadores para delinear una lesión de gran tamaño,
siendo conscientes de que en la tumorectomía se eliminará el bloque de tejido desde la
piel al músculo pectoral, incluyendo la lesión. Para la ablación de los márgenes
laterales, estos deben ser marcados para indicar los límites superior, inferior, medial y
lateral.
Se deben observar ciertos criterios de calidad: la distancia entre el extremo del marcador
y la lesión no debe exceder de 10 mm, en al menos un 80% de los casos(125); y la tasa
INTRODUCCIÓN
49
de fallo debe ser menor que 1%. En caso de error, el marcador se vuelve a colocar o
ser sustituido por otro.
El punto de entrada de un alambre cutáneo se fija en la piel; el alambre se enrolla sobre
sí mismo y se protege por un apósito. El procedimiento de marcaje con alambre no
termina hasta que se realiza la radiografía de la pieza quirúrgica para asegurar la
exéresis del alambre y de la lesión(116). Se debe interpretar siempre que sea posible por
un radiólogo(124).
b) Inyecciones
Las inyecciones intra o peritumorales solamente son posibles para las lesiones
unifocales. Sólo se inyecta una cantidad muy pequeña (0,2 ml), posiblemente
combinado con un agente de contraste de rayos X para verificar la ubicación correcta
en las mamografías. Se utilizan dos tipos de productos: tintes y coloides radiactivos.
- Tintes (azul, de carbono).
El azul patente en casos excepcionales puede causar shock anafiláctico, por lo que su
uso se limita a los establecimientos listos para proveer tratamiento de emergencia ante
este tipo de complicación. El riesgo se considera inferior con azul de metileno, pero este
último se difunde más rápidamente.
No hay riesgo alérgico con el carbono al 4% (negro de carbón, tinta china). No se difunde
y no se reabsorbe. Por lo tanto, puede haber un largo periodo de tiempo entre el
marcado y la cirugía pero, si no se elimina totalmente en el momento de la cirugía, el
tatuaje permanece(124).
- Coloides radiactivos (técnica ROLL o SNOLL).
La cirugía radioguiada ROLL (Radioguided Occult Lesion Localization- localización
radioguiada de lesión oculta) fue desarrollada en el Instituto Europeo de Oncología de
Milán y descrita en 1998 por Luini et al.(126). Consiste en la inoculación intra o perilesional
de macroagregados de albúmina marcados con 99mTecnecio guiada con ecografía o
con mamografía.
La difusión de la biopsia selectiva del ganglio centinela para la valoración de la
estadificación axilar en el cáncer de mama, ha condicionado que cada vez sea más
frecuente realizar ambas técnicas simultáneamente (SNOLL: Sentinel Node and Occult
Lesion Localisation- localización de lesión oculta y del ganglio centinela), y es posible
INTRODUCCIÓN
50
realizarlas de forma adecuada con una única inyección de radiotrazador, con menor
molestia para las pacientes.
El radioisótopo no puede administrarse fuera del departamento de medicina nuclear. Se
inyecta por o bajo la responsabilidad del médico de medicina nuclear. Se realizan
imágenes de gammagrafía 30 a 120 minutos después de la inyección. Si el ganglio
linfático centinela no es visible, una nueva inyección se administra por vía intradérmica
en la región periareolar(124).
c) Marcando la piel
Se realiza en la posición quirúrgica (en decúbito dorsal con el brazo homolateral
abducido a 90°) y se indica la proyección cutánea de la lesión con un rotulador(124).
Dispositivos de punción
Existe en la actualidad un amplio espectro de dispositivos de punción percutánea para
las lesiones mamarias. Estos sistemas tienen la ventaja de ser utilizados en régimen
ambulatorio, empleando anestesia local, con mínima o nula cicatriz y ausencia de
cambios en futuras mamografías, con un coste inferior al de la biopsia quirúrgica y una
recuperación de la paciente más rápida(127).
- Punción Aspiración con Aguja Fina (PAAF). Es la técnica de diagnóstico percutáneo
más simple, inocua y económica(128). Tiene como desventajas: sus pobres resultados,
especialmente en el caso de las microcalcificaciones, los falsos negativos producidos
por los tumores hipocelulares, como los intraductales, así como la imposibilidad de
diferenciar con fiabilidad suficiente los carcinomas in situ de los infiltrantes (115). Estas
circunstancias han determinado el desarrollo de nuevas técnicas de biopsia más fiables.
- Biopsia con aguja gruesa (BAG). El dispositivo fue introducido a principios de los años
90 por Parker(129). Desde entonces, su uso se ha ido extendiendo y existen múltiples
estudios que avalan su utilidad en el diagnóstico de las LMNP(127, 130). A diferencia del
diagnóstico citológico con PAAF, la biopsia con aguja gruesa (BAG) permite un
diagnóstico histológico ya que identifica la arquitectura de la lesión. En general, se
realiza con agujas de corte de 18G, 16G, también 12G y sobre todo 14G.
Con la BAG se puede diagnosticar el componente infiltrante de un carcinoma. Este
hecho tiene implicaciones en el manejo posterior de la paciente ya que conlleva la
realización de una biopsia selectiva del ganglio centinela o de una linfadenectomía en
el mismo acto quirúrgico en que se realiza el tratamiento sobre la mama. No obstante,
INTRODUCCIÓN
51
la BAG puede infravalorar la infiltración sobre todo en los casos en los que coexiste
carcinoma in situ(131). También puede existir infravaloración de malignidad en lesiones
histológicas de riesgo como HDA, CLIS o lesiones papilares(132). El rendimiento
diagnóstico que se consigue con la BAG es menor en las microcalcificaciones que en
los nódulos(133).
- Biopsia asistida por vacío. La biopsia con aguja asistida por vacío (BAV) se desarrolló
a mediados de los años 90 como evolución técnica de las agujas de corte de calibre
14G y para reducir los resultados falsos negativos obtenidos con las mismas. El
dispositivo emplea agujas de gran calibre (11G, 10G, 9G y 7G) asistidas mediante
aspiración, lo que permite extraer una mayor cantidad de tejido. Es característico de
este dispositivo que no es necesario retirar la aguja para extraer la muestra, con lo que
se pueden obtener múltiples cilindros con una única introducción de la aguja dentro de
la mama.
Numerosa bibliografía ha demostrado la mayor concordancia entre la imagen
mamográfica y el resultado anatomopatológico en los casos de microcalcificaciones
cuando la muestra se ha obtenido mediante BAV que cuando se ha utilizado la BAG(134),
y que la proporción de repunciones y segundas biopsias disminuye significativamente
(135). En el caso de las lesiones histológicas de alto riesgo, el diagnóstico cuando se
realiza con BAV mejora respecto a cuando se realiza con BAG(136). Sin embargo, hay
consenso en aconsejar la extirpación completa de estas lesiones ya que se ha publicado
que la infraestimación en los casos diagnosticados como hiperplasia ductal atípica es
de un 25% y que un 9% de los carcinomas in situ fueron realmente infiltrantes(137). Dicha
extirpación completa de la lesión también se puede realizar, como alternativa a la
cirugía, mediante BAV de segunda línea(138) cuando el resultado AP de benignidad tras
la BAV diagnóstica no ha sido concordante y en los casos de lesión histológica de riesgo,
sobre todo del tipo B3 A(40).
La cánula para BAV permite además colocar marcadores metálicos de pequeño tamaño
en el lugar de la biopsia si la lesión se extirpa completamente(124). Con este marcador o
clip metálico se puede posteriormente localizar la zona de la biopsia, bien para
ampliación de los márgenes si el resultado fue maligno o lesión histológica de riesgo, o
bien para facilitar un seguimiento posterior.
- Dispositivos de resección total. El ABBI (Advanced Breast Biopsy Instrumentation) fue
el primer instrumento de biopsia escisional. Permitía extraer un único cilindro de tejido
mamario de gran tamaño. Se trataba en realidad de una cirugía menor bajo control
estereotáxico. De hecho, era realizada mayoritariamente por cirujanos ayudados por
INTRODUCCIÓN
52
radiólogos para la localización estereotáxica(139). En la actualidad el sistema ABBI ha
dejado de comercializarse.
Recientemente se ha desarrollado otro sistema de biopsia de mama asistido por vacío
que extrae una única muestra de tejido de elevado tamaño. Se trata del RFIB
(Radiofrequency-Assisted Intact specimen Biopsy). El sistema, que extrae la muestra en
aproximadamente 10 segundos, se puede usar con guía estereotáxica o ecográfica. La
sonda se introduce dentro de la mama a través de una incisión de 8 mm en la piel. Se
utiliza radiofrecuencia para avanzar el dispositivo a través de la lesión. Se abren
entonces cinco puntales para formar una cesta que circunscribe la lesión. La muestra
se retira a través del canal de entrada que se colapsa después de que la lesión se ha
retirado. El rango de tamaño de las muestras va de 1 a 3 g y son de 10 a 20 mm de
diámetro, dependiendo del tamaño del dispositivo. La ventaja de este dispositivo es que
recupera una muestra intacta, preservando la arquitectura de la lesión. Varios estudios
han demostrado que el porcentaje de infravaloración para CDIS e HDA es menor para
el sistema de resección total que para la BAV(140-142). Existen potenciales aplicaciones
terapéuticas para este sistema, pero se requiere mayor experiencia con este nuevo
dispositivo(141).
Valoración de la concordancia
Antes de comenzar el procedimiento de biopsia, todas las imágenes de una lesión, con
mamografía, ecografía y/o resonancia magnética, deben ser revisadas cuidadosamente.
Por otra parte, deben ser predeterminados los criterios de diagnóstico para el hallazgo
de que se trate, así como establecer la probabilidad de malignidad en base a estos
criterios establecidos. Cuando se recibe el resultado patológico después de la biopsia,
el radiólogo puede comparar el diagnóstico patológico con el resultado que se espera
de la conclusión de las imágenes. Se considera que las imágenes y hallazgos
patológicos son concordantes cuando el resultado patológico proporciona una
explicación aceptable para los hallazgos en imagen y discordante cuando no lo
hacen(143). Una vez completada la evaluación de la concordancia, se puede proporcionar
un plan de actuación. Parikh y Tickman(144) describieron cinco posibles resultados de
correlación entre las imágenes y los hallazgos patológicos y sugirieron la gestión
correspondiente para cada categoría.
- Categoría 1. Concordante para malignidad
Una lesión que mostró un hallazgo sospechoso de malignidad en imagen (es decir,
informe de imagen de mama con BI-RADS® categoría 4 o 5) y se diagnostica como
INTRODUCCIÓN
53
maligna en una biopsia con aguja gruesa posterior, es un tumor maligno
concordante(144). El radiólogo debe comunicar el resultado de la biopsia al médico de
referencia, y la paciente debe ser informada de los resultados y ser remitida a un cirujano
u oncólogo para el tratamiento adecuado.
- Categoría 2. Discordante para malignidad
Una lesión que tiene características de imagen benigna o probablemente benigna (es
decir, BI-RADS® categoría 2 o 3), pero resulta ser maligna en la biopsia con aguja
gruesa, entra en esta categoría. La gestión de estos casos debe ser idéntica a la de un
tumor maligno concordante(144, 145). Existen tumores malignos que pueden simular
nódulos benignos, pequeños carcinomas ductales infiltrantes, carcinomas ductales
invasivos de alto grado, lesiones metastásicas, linfomas y cánceres de tipo especial que
están bien circunscritos, como los carcinomas medulares, carcinomas mucinosos, y
carcinoma papilar. El radiólogo debe notificar el resultado discordante al patólogo y ser
discutido a fondo.
- Categoría 3. Concordante para benignidad
Se considera de esta categoría una lesión que se pensó inicialmente que era
radiológicamente benigna (es decir, BI-RADS® categoría 2, 3, o 4 A) y también
demuestra resultado patológico benigno en la biopsia con aguja gruesa(144, 145). Este
resultado puede ofrecer tranquilidad tanto al médico como a la paciente. Sin embargo,
se deben recomendar estudios de imagen de seguimiento a estas pacientes a causa de
diagnósticos falsos negativos en la biopsia percutánea(145). Aunque no existe una pauta
de seguimiento estándar, puede ser recomendable una ecografía de seguimiento a los
seis meses después de la biopsia y luego anualmente durante al menos dos años.
- Categoría 4. Discordante para benignidad
Una lesión en esta categoría es sospechosa de malignidad en imagen (es decir, BI-
RADS® categoría 4 o 5), pero demuestra resultado patológico benigno después de
realizar una biopsia con aguja gruesa(144, 145). Las lesiones benignas, con hallazgos en
imagen (lesiones espiculadas) que pueden simular lesiones malignas y ser
consideradas en el diagnóstico diferencial, pueden ser las siguientes: adenosis
esclerosante, necrosis grasa, cicatriz postquirúrgica, mastitis, tumor de células
granulares, mastopatía diabética, y la sarcoidosis(146). En los estudios publicados, hasta
el 64% de las lesiones discordantes después de una biopsia percutánea se confirma
como cáncer mediante la extirpación quirúrgica posterior(147). Para la biopsia con aguja
gruesa guiada por ecografía con una aguja de calibre 14, las lesiones discordantes
INTRODUCCIÓN
54
tenían tasas de cáncer de hasta un 50%(146). Se puede plantear una biopsia quirúrgica,
en lugar de una nueva biopsia con aguja gruesa, para la repetición de la biopsia debido
a los resultados poco concluyentes de la primera biopsia percutánea, aunque la biopsia
asistida por vacío se ha demostrado como una alternativa a la cirugía para obtener un
diagnóstico histológico definitivo para lesiones benignas discordantes(148).
- Categoría 5. Lesión Histológica de Alto Riesgo (LHAR)
Una lesión en esta categoría no es maligna, pero se considera que tiene un mayor riesgo
de por vida para el desarrollo de cáncer de mama (por ejemplo, la HDA, neoplasia
lobulillar, lesión esclerosante radial, lesiones papilares, posibles tumores Phyllodes)(144,
145). Existe controversia sobre el tratamiento quirúrgico y oncológico de esta lesión. Se
necesita un enfoque caso por caso para gestionar la paciente de acuerdo con la
discusión activa entre diferentes subespecialidades(144).
1.9 Tratamiento del cáncer de mama
El tratamiento del cáncer de mama debe individualizarse y se basa en múltiples factores.
El tratamiento óptimo requiere de la colaboración de cirujanos, oncólogos médicos y
oncólogos radioterapeutas.
Clásicamente, en los estadios iniciales el tratamiento del cáncer de mama se iniciaba
con la cirugía y posteriormente se administraba el tratamiento sistémico y la radioterapia
(tratamiento adyuvante). En la actualidad, se puede ofrecer iniciar previamente a la
cirugía y la radioterapia el tratamiento sistémico (tratamiento neoadyuvante). Esta
estrategia puede facilitar una cirugía conservadora en algunos casos en que ésta no es
posible de entrada. En los estadios avanzados el tratamiento principal será sistémico,
aunque puede emplearse la cirugía o la radioterapia en situaciones concretas.
1.9.a Tratamiento quirúrgico
El objetivo de la cirugía es extirpar el tumor y analizar los ganglios de la axila.
Actualmente hay tres opciones fundamentales para tratar el tumor primario: cirugía
conservadora de la mama junto a radioterapia, mastectomía con reconstrucción
mamaria y mastectomía sin reconstrucción
INTRODUCCIÓN
55
Cirugía conservadora.
La eficacia de la cirugía conservadora ha sido estudiada en varios estudios
prospectivos, uno de los más frecuentemente citados es el estudio B‐06 de la
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) publicado por Fisher et
al. en 1989(149). En dicho estudio, no hubo diferencias significativas en la supervivencia
entre las pacientes incluidas en los grupos tratados con mastectomía radical modificada
y aquellas tratadas con cirugía conservadora seguida tan solo de linfadenectomía axilar.
No obstante, las pacientes que recibieron radioterapia tuvieron menor incidencia de
recidiva local. En un seguimiento a largo plazo (20 años) de estas pacientes siguió sin
observarse una diferencia significativa en la supervivencia(150).
La posibilidad de realizar una cirugía conservadora depende de varios factores como la
localización del tumor, el tamaño del tumor y de la mama o los deseos de la paciente.
Es decir, la elección del tipo de tratamiento quirúrgico debe ser individualizada para
cada paciente. Uno de los aspectos más importantes para seleccionar el tipo de
tratamiento es la relación del tamaño del tumor con el tamaño de la mama, para que
éste permita un buen resultado cosmético tras la realización de la tumorectomía. Es la
técnica de elección en tumores pequeños menores de 2 cm o en tumores con buena
relación de tamaño mama/tumor. Además es posible utilizar quimioterapia
neoadyuvante para reducir el tamaño tumoral y permitir así realizar cirugía
conservadora.
Son contraindicaciones para el tratamiento conservador: la enfermedad multicéntrica,
antecedentes de enfermedades del colágeno, tumores mayores de 5 cm que no se
reducen con quimioterapia neoadyuvante, mama pequeña en relación con el tamaño del
tumor, mujeres embarazadas que precisen radioterapia posterior, cirugía previa en la
que no se extirpó totalmente el tumor, radioterapia previa en esa mama, o que la mujer
prefiera la realización de una mastectomía.
Mastectomía.
La mastectomía radical modificada, descrita por Patey en 1948, mantiene el músculo
pectoral mayor como única diferencia respecto a la mastectomía radical realizada hasta
entonces. Esta última técnica fue reemplazada por la primera al no detectarse cambios
en la supervivencia. Ambas cirugías incluyen la extirpación de la piel (aréola y pezón).
La mastectomía simple consiste en extirpar la mama con cáncer. Existe una variante
que permite conservar la aréola y el pezón. No está indicada en tumores próximos a la
piel. Los problemas de conservar el pezón son: la atrofia o deformación del mismo (al
INTRODUCCIÓN
56
estar poco vascularizado), disminución de la sensibilidad en la zona (por sección de los
nervios) y mayor riesgo de reaparición del tumor. Se realiza una incisión independiente
para la extirpación de los ganglios linfáticos bajos (niveles I-II).
La cirugía oncoplástica consiste en la combinación de la cirugía del cáncer y técnicas
de cirugía plástica de reconstrucción. Esto implica darle una buena forma a la mama
durante la cirugía inicial, y puede conllevar cirugía de la otra mama para que el resultado
sea más simétrico. Este enfoque aún es relativamente nuevo, y no todos los
profesionales implicados están de acuerdo(151).
La cirugía reconstructiva de la mama es una opción solicitada por muchas mujeres para
restaurar la apariencia de la mama. Se puede realizar de forma inmediata en el momento
de la extirpación del tumor o diferida (semanas, meses o años después). Existen
básicamente 3 modalidades: la reconstrucción utilizando el propio tejido corporal, la
reconstrucción con implantes mamarios y la que combina ambas técnicas. La elección
del momento de la reconstrucción y el tipo de reconstrucción deberá ser consensuada
entre la paciente y el equipo que la atiende.
Linfadenectomía (LA).
La LA axilar ha sido durante mucho tiempo un componente rutinario del tratamiento. Sus
beneficios incluyen un mayor impacto en el control de la enfermedad (recurrencia axilar
y supervivencia), su valor pronóstico y su papel en la selección del tratamiento. Sin
embargo, conlleva una serie de posibles efectos secundarios que impactan
negativamente en la calidad de vida de las pacientes, como el linfedema, posible daño
nervioso y disfunción del hombro. La LA axilar incluye la extirpación de los ganglios
axilares de los niveles I y II de la AJCC (externos al borde externo del pectoral menor y
entre los bordes externo e interno del pectoral menor, respectivamente). El estadio de
los ganglios linfáticos axilares es uno de los factores pronósticos más importantes en el
cáncer de mama precoz. En la actualidad, ante la presencia de enfermedad axilar
clínicamente positiva (definida por palpación o técnicas de imagen) debe realizarse una
PAAF o una BAG del ganglio. Si la PAAF o la BAG del ganglio axilar resultan positivas,
se recomienda LA axilar reglada. Si el resultado de la PAAF o de la BAG es negativo
debe realizarse una BSGC.
Biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC)
El ganglio centinela es el primer ganglio que recibe el drenaje linfático del tumor y, por
tanto, es el primer ganglio linfático donde es posible que el tumor se disemine. La técnica
de la BSGC consiste en la inyección de un radiotrazador en la zona peritumoral que
INTRODUCCIÓN
57
permite localizar el primer ganglio de drenaje del tumor, para su posterior resección y
análisis anatomopatológico de forma intraoperatoria. Si el ganglio centinela no está
afectado por metástasis, no es preciso llevar a cabo la LA axilar reglada. Si por el
contrario estuviera infiltrado, entonces sí debe realizarse dicha resección axilar. La
BSGC conlleva mucha menor morbilidad y mantiene el mismo valor pronóstico(46).
En el caso de axila clínica y radiológicamente negativa, también se recomienda biopsia
de ganglio centinela. Sin embargo, la observación sin LA puede ser una opción tal y
como sugieren trabajos recientes(152), sobre todo el ensayo clínico ACOSOG Z0011(49),
que demuestran tasas similares de control regional en mujeres con afectación de hasta
dos GC, tanto si se realizaba la LA como si no se realizaba.
1.9.b Radioterapia
Las indicaciones de la radioterapia en el cáncer de mama son: el tratamiento tras cirugía
conservadora de la mama para reducir recurrencias locales; postmastectomía, en
tumores mayores de 5 cm o con afectación ganglionar axilar; y como tratamiento de
metástasis óseas y cerebrales.
Se puede realizar mediante radiación externa del área afectada por el tumor en cuyo
caso la extensión a tratar depende de si se realizó mastectomía o cirugía conservadora
y de la existencia o no de afectación ganglionar. Como tras la cirugía hay que esperar
aproximadamente un mes a que el tejido se recupere, la radioterapia se suele retrasar
hasta completar la quimioterapia en los tumores que la precisan. Otra forma de
administrar la radioterapia es mediante radiación interna o braquiterapia que puede ser
intersticial (introducción de partículas en catéteres alrededor del área tumoral tras la
cirugía) o intracavitaria(153).
1.9.c Tratamiento sistémico
En los últimos años se ha experimentado un descenso constante de la mortalidad
asociada al cáncer de mama. Esta reducción de la mortalidad es atribuible a la mejora
en el diagnóstico precoz y a los avances en el tratamiento. Han aparecido mejoras
en el tratamiento quimioterápico, tanto de los tumores precoces como en la enfermedad
metastásica. Múltiples estudios han demostrado que la utilización de quimioterapia
INTRODUCCIÓN
58
adyuvante beneficia a todos los subgrupos de pacientes con cáncer de mama(154, 155). El
tratamiento sistémico tiene como objetivo lograr la erradicación de la enfermedad
micrometastásica que potencialmente puede estar presente en todas las pacientes con
cáncer de mama infiltrante a pesar de un excelente tratamiento local, siendo su objetivo
final reducir la recurrencia y aumentar la supervivencia. La magnitud de este beneficio
está relacionada con las características del tumor, por lo que la elección del tratamiento
debe hacerse de manera individualizada.
Este tipo de terapia tiene su papel tanto en la enfermedad en estadio precoz (adyuvante
o neoadyuvante) como cuando la enfermedad se presenta de forma diseminada o
metastásica.
Tratamiento adyuvante
El objetivo principal del tratamiento adyuvante sistémico es reducir el riesgo de recaída
y muerte. Para valorar a quien se debe administrar el tratamiento adyuvante debemos
seleccionar a las pacientes que tienen más riesgo de recaída. La valoración del riesgo
de recaída se hace atendiendo a los factores pronósticos (afectación ganglionar, edad,
tamaño del tumor, grado histológico o estado de receptores y HER 2).
En la actualidad hay también disponibles test genéticos que ayudan a determinar el
riesgo de recurrencia basándose en el perfil genético del tumor. Hay ya comercializados
varios de ellos, como Mamaprint® y Oncotype®, que se pueden utilizar para calcular el
riesgo de recaída en pacientes con tumores sin afectación ganglionar, receptores
hormonales positivos y HER 2 negativo. Además estos test pueden orientan sobre el
beneficio o no de la quimioterapia adyuvante.
Existen diferentes modalidades de tratamiento adyuvante: la quimioterapia, la
hormonoterapia y las terapias dirigidas. La utilización de una u otra, o de varias, en cada
paciente depende del riesgo de recaída y del subtipo de cáncer de mama.
Hay varios esquemas de tratamiento quimioterápico adyuvante, la mayoría son
combinaciones de fármacos que incluyen antraciclinas y taxanos(156).
La manipulación hormonal de las células de cáncer de mama conduciéndolas a la
apoptosis es el tratamiento adyuvante sistémico más eficaz disponible, pero sólo en
mujeres con tumores con RE o RP positivos. Incluso cuando sólo un pequeño porcentaje
de células expresan RE o RP, el tratamiento hormonal puede disminuir
significativamente el riesgo de desarrollar metástasis(157). Para las mujeres
premenopáusicas el fármaco elegido es el tamoxifeno(156), y para las postmenopáusicas
INTRODUCCIÓN
59
suele pautarse un inhibidor de la aromatasa(158). En las mujeres premenopáusicas muy
jóvenes, o que siguen reglando tras la quimioterapia, se puede indicar suprimir la función
ovárica durante un tiempo(156). Habitualmente el tratamiento hormonal se administra tras
finalizar la quimioterapia y puede durar entre 5 y 10 años(159).
En cuanto a las terapias dirigidas, la llegada de los anticuerpos monoclonales supuso
una revolución. El trastuzumab ha sido el primer anticuerpo monoclonal utilizado en
tumores de mama HER 2+. Es más eficaz que la quimioterapia sola y se utiliza de forma
parenteral cada 21 días. En el cáncer de mama precoz se utiliza tras cirugía (como
tratamiento adyuvante) asociado a quimioterapia y radioterapia y se prolonga durante
un año. Todos los ensayos realizados al respecto encontraron ventajas claras en cuanto
al intervalo libre de enfermedad (con una disminución del 50% de recaídas) y casi todos
en supervivencia global (con una mejora del 33%)(160, 161).
Otras terapias dirigidas son: el lapatinib, que es un inhibidor tirosin-quinasa anti-HER 2
que puede utilizarse asociado a capecitabina en cáncer de mama metastásico que ha
progresado con trastuzumab(162); y el pertuzumab que fue aprobado en 2013 por la
Agencia Europea del Medicamento (EMA) para su uso en primera línea de enfermedad
metastásica asociado a trastuzumab y docetaxel en cáncer metastásico HER 2+ que ha
progresado con trastuzumab(163).
Tratamiento Neoadyuvante
El tratamiento neoadyuvante es aquel que se administra previamente a la cirugía. El
objetivo principal del tratamiento neoadyuvante es facilitar la cirugía. En tumores
localmente avanzados, es decir, que por su tamaño o por sus características no son
operables de entrada, se utiliza para disminuir el tamaño del tumor y hacer posible una
cirugía completa. En tumores que, aunque son operables de entrada, no permitirían una
cirugía conservadora se utiliza para disminuir el tamaño del tumor y así hacer factible
esa cirugía conservadora(164).
Otra ventaja de administrar tratamiento sistémico antes de la cirugía es que nos permite
saber si ese tumor ha sido o no sensible a él. Por ejemplo, el hecho de que un tumor
desaparezca completamente con la quimioterapia, hasta el punto de que tras la cirugía
el patólogo no encuentre células tumorales en la pieza al analizarla con el microscopio,
se considera un factor de muy buen pronóstico a largo plazo.
Cuando se administra tratamiento neoadyuvante, es recomendable marcar el tumor con
algún material radiopaco para que, al realizar la cirugía, el cirujano no tenga dificultades
para la extirpación si el tumor disminuye mucho de tamaño o si desaparece.
INTRODUCCIÓN
60
Con respecto al tratamiento utilizado, puede utilizarse cualquier modalidad de
tratamiento sistémico (hormonoterapia, quimioterapia, o quimioterapia más una terapia
dirigida) dependiendo del subtipo de cáncer de mama. Los fármacos son básicamente
los mismos que para la quimioterapia adyuvante y, en el caso de tumores HER 2
positivos, debe considerarse añadir tratamiento anti-HER 2. Está demostrado que el
resultado de dar la quimioterapia antes o después de la cirugía es el mismo en cuanto
a supervivencia(165).
Cáncer de mama metastásico.
La afectación metastásica por cáncer de mama puede ocurrir durante el seguimiento de
un cáncer de mama inicialmente limitado y tratado como tal, o puede aparecer de inicio.
La supervivencia media de las pacientes con metástasis de cáncer de mama es de 24
meses, y está aumentando(166). Utilizando quimioterapia, las pacientes con metástasis
viscerales tienen una supervivencia media que ronda los 21 meses, mientras que las
que sólo tienen metástasis óseas tienen una supervivencia media de unos 60 meses. El
objetivo de este tratamiento, aunque algunas pacientes experimenten una remisión
completa prolongada, no es curar la enfermedad. Actualmente los objetivos de la
quimioterapia en el cáncer de mama metastásico es paliar los síntomas asociados a las
metástasis y prolongar la vida. El tratamiento más importante en este estadio es el
tratamiento sistémico (quimioterapia, hormonoterapia y terapias dirigidas) y la elección
sobre uno u otro depende tanto de factores que afectan al tumor como a características
de la paciente incluyendo sus deseos. El arsenal terapéutico es muy amplio en cáncer
de mama y la decisión se toma habitualmente entre el oncólogo médico y la paciente.
1.9.d Seguimiento del cáncer de mama
Tras completar el tratamiento para estadios precoces, las pacientes deben realizar un
seguimiento apropiado. El seguimiento debe hacerse cada 4-6 meses los 5 primeros
años y luego de forma anual. Debe incluir historia clínica y exploración física así como
una mamografía anual de la mama restante y de la contralateral. No está demostrado
que un seguimiento estrecho con gran número de exploraciones aumente la
supervivencia.
Si el tratamiento incluye el tamoxifeno, debe hacerse una revisión ginecológica anual ya
que el uso de este fármaco se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de
INTRODUCCIÓN
61
útero. Si el tratamiento incluye inhibidores de la aromatasa, debe incluir densitometrías
periódicas para valorar la descalcificación ósea que estos fármacos pueden potenciar.
2. LA DETECCIÓN PRECOZ DEL CÁNCER DE MAMA
2.1 La mamografía
2.1.a Introducción a la mamografía
El diagnóstico y el tratamiento del cáncer de mama han sufrido grandes cambios a lo
largo de los años. La mamografía se ha hecho cargo de la exploración clínica en el
diagnóstico del cáncer de mama. Se obtiene con aparatos de rayos X especialmente
diseñados que usan película radiográfica o detectores digitales para capturar la imagen.
El técnico comprime la mama de la paciente entre el receptor de la imagen y la bandeja
compresora durante unos segundos en cada exposición. Las mamografías actuales
implican una radiación muy baja a la mama. La mejor medida de la radiación de la mama
es la dosis glandular media (DGM) que, en una mujer normal, es aproximadamente de
2 mGy por exposición, o bien, 4 mGy para un estudio normal en dos proyecciones (CC
-craneocaudal- y OML -oblicua mediolateral-)(167).
La transición de la mamografía analógica a digital, tanto en la práctica clínica como en
las Unidades de Detección Precoz, ha sido lenta, posiblemente debida a múltiples
factores (alto coste, curva de aprendizaje, aumento inicial en la tasa de rellamada,
etc.)(168, 169). Los mamógrafos digitales son similares a las unidades de película
radiográfica excepto en que el casette de película de pantalla utilizada para grabar la
imagen se sustituye por un detector digital(170).
La mamografía digital directa (MD) ofrece diversas ventajas sobre la mamografía
analógica como son la reducción de la dosis de radiación(171), disminución de la tasa de
repeticiones(169), facilidad de comparación con estudios anteriores y empleo de
herramientas que optimizan la detección (manipulación del contraste, zoom y sistemas
de detección asistida por ordenador -CAD-)(172). Desde el punto de vista de la gestión
sanitaria permite integrar la información en redes digitales y elimina costes asociados a
la mamografía analógica(173). Estudios publicados que comparan las mamografías
INTRODUCCIÓN
62
analógica y digital, entre los que destaca el ensayo DMIST(174, 175), no han demostrado
diferencias significativas en la decisión diagnóstica entre ambas técnicas(172, 174). Lo que
sí han demostrado es que la MD presenta beneficios potenciales, sobre todo en
menores de 50 años y en mujeres con mamas densas(175). Para Sala et al.(176), las tasas
de falsos positivos e indicación de procedimientos intervencionistas fueron menores con
la mamografía digital que con la analógica, sin que la tasa de detección fuese
significativamente diferente.
En general, y mirando el curso de la evolución tecnológica de la mamografía en las
décadas pasadas y en la tendencia actual a favor de la TS, la EUSOBI y 30 organismos
nacionales europeos de radiología de la mama apoyan con firmeza la adopción de la
MD en vez de la mamografía de película de pantalla en todos los países adheridos al
reciente informe publicado sobre su postura ante el cribado. Las sociedades
mencionadas sugieren que las nuevas unidades de mamografía deberían estar basadas
en la tecnología mamográfica digital directa y, cuando sea posible, equipadas con TS
en la preparación para la siguiente evolución(177).
La mamografía sigue siendo la prueba radiológica de primera línea tradicional de
elección en la detección y diagnóstico del cáncer de mama. Sin embargo, la mamografía
no es perfecta. Alrededor del 10% de los cánceres son mamográficamente ocultos,
incluso aquellos que son palpables, y en mujeres que tienen mamas densas la
sensibilidad de la mamografía puede ser tan baja como del 68%(178). Esta baja
sensibilidad ha dado lugar a la expansión de la imagen de la mama para incluir la
ecografía y la RM y el desarrollo de nuevas técnicas de imagen como la tomografía por
emisión de positrones (PET), linfogammagrafía, gammagrafía, la tomosíntesis de
mama, y la mamografía con contraste, para ayudar en la detección y estadificación del
cáncer de mama y para monitorizar la respuesta al tratamiento(170).
La mamografía de diagnóstico se utiliza comúnmente para identificar posibles cánceres
de mama en mujeres que presentan signos o síntomas y tiene sensibilidades más altas
(85%-93%) en comparación con la mamografía de cribado (estudio de detección en
paciente asintomática)(179, 180). Los tumores detectados por la mamografía de diagnóstico
son más grandes y tienen más probabilidades de tener ganglios positivos que los
detectados por la mamografía de cribado(181).
La evaluación de pacientes mediante mamografía requiere el conocimiento de los
factores de riesgo del cáncer de mama, los signos y síntomas y un análisis sistemático
de la mamografía. Una vez identificado el hallazgo, el radiólogo tiene tres misiones:
determinar si la lesión es real, especificar su localización y caracterizar sus hallazgos
INTRODUCCIÓN
63
para realizar un diagnóstico. Las proyecciones adicionales sobre proyecciones estándar
(proyección lateral, comprimida, ampliada, rotada, etc.) ayudarán al radiólogo a hacer
estas determinaciones(167).
2.1.b Sistema BI-RADS®
El sistema de informes y registro de datos de imagen de mama (Breast Imaging-
Reporting and Data System -BI-RADS®-) para la mamografía fue desarrollado por el
American College of Radiology (ACR) en 1992, en su primera edición, para estandarizar
y mejorar la calidad de los informes mamográficos y reducir la confusión en la
interpretación del diagnóstico por la imagen de la mama, al suministrar información
acerca del riesgo de malignidad de las lesiones detectadas y facilitar el control posterior
de las pacientes. Tal y como establece el propio ACR, «el sistema BI-RADS® es una
herramienta de garantía de calidad diseñada para estandarizar el informe mamográfico,
reducir la confusión en la interpretación de la imagen mamaria y facilitar la
monitorización de resultados». Hasta la actualidad se han publicado cinco ediciones, la
primera en 1992, la segunda en 1995, la tercera en 1998, la cuarta en 2003 y la quinta
en 2013. El ACR publicó, conjuntamente con la cuarta edición del BI-RADS®-
mamografía, la primera edición del BI-RADS®-ecografía y del BI-RADS®-resonancia
magnética(182).
Descriptores del BI-RADS®-MAMOGRAFÍA
El informe radiológico que propone el atlas BI-RADS®, está estructurado en tres partes:
composición glandular, descripción de los hallazgos significativos e impresión
diagnóstica, en la que se incluye la categorización y la recomendación(183). Los
descriptores fundamentales son:
Composición de la mama
En la edición del BI-RADS® 2003(113) la asignación de la composición de mama se
basaba en la densidad global, lo que resultaba en las categorías: ACR 1 (tejido
fibroglandular < 25%), ACR 2 (25-50%), ACR 3 (50-75%) y categoría ACR 4 (> 75%). El
término “densidad” describe el grado de atenuación de rayos X del tejido mamario.
En el BI-RADS® 2013(114) se desaconseja el uso de porcentajes porque, en casos
individuales, es más importante tener en cuenta la posibilidad de que un nódulo pueda
ser oscurecido por el tejido fibroglandular que el porcentaje de densidad de la mama
INTRODUCCIÓN
64
como un indicador de riesgo de cáncer de mama. En la edición de BI-RADS® 2013 la
asignación de la composición de mama se convierte en categorías a, b, c y d seguido
de una descripción (Figura 3):
Figura 3. Composición de la mama y su densidad radiológica. Las categorías a, b, c y d según la edición del BI-RADS® 2013(114). Fuente: www.radiologyassistant.nl.
• ACR a. Las mamas son casi en su totalidad grasas. La mamografía es muy sensible
en este entorno.
• ACR b. Hay áreas de densidad fibroglandular dispersas.
• ACR c. Las mamas son heterogéneamente densas, lo que puede oscurecer pequeños
nódulos.
• ACR d. Las mamas son extremadamente densas, lo que disminuye la sensibilidad de
la mamografía para la detección del cáncer de mama.
El significado de la densidad mamaria tiene dos vertientes(184):
- Como factor de riesgo. El significado de la densidad mamaria continúa siendo
controvertido en la literatura. A pesar de que se reconoce como factor de riesgo, no hay
consenso en que la densidad per se justifique suficientemente la utilización de
estrategias de detección precoz adicionales(185). La notificación de la densidad
aumentada puede inducir ansiedad innecesaria y el temor de que la mamografía no ha
detectado un cáncer.
En el caso de mujeres con mamas de predominio adiposo, se puede generar un entorno
de falsa seguridad, ya que la negatividad de los estudios mamográficos puede coincidir
con un cáncer no visible ni palpable. Pacientes de alto riesgo con un patrón de densidad
INTRODUCCIÓN
65
graso deben seguir las recomendaciones de seguimiento con RM, a pesar del patrón de
baja densidad.
Si se considera el riesgo de cáncer de mama, la densidad es un factor de riesgo
moderado, por detrás de la edad y la historia familiar. Cuando el riesgo se compara por
densidades, aquel para las mujeres con mamas heterogéneamente densas (40% de la
población) es alrededor de 1,2 veces mayor, y cuando se compara con las de densidad
extrema (10% de la población), alrededor de 2 veces mayor.
- Como efecto de enmascaramiento. Se produce cuando el tejido circundante impide la
visualización del cáncer en la mamografía, limitando la sensibilidad de la prueba.
Aunque el enmascaramiento no es un problema sustancial en pacientes con mamas de
baja densidad, se estima una reducción de la sensibilidad en un 10-20% en mamas
densas. Esta es la justificación para usar otras modalidades de detección asociadas a
la mamografía. La RM sólo ha demostrado efectividad en la detección de cánceres en
las mujeres de muy alto riesgo. El ultrasonido y la tomosíntesis tienen resultados que
muestran un aumento en la detección de lesiones mamográficamente ocultas, con un
incremento de los falsos positivos en el caso de los ultrasonidos, comparado con una
disminución de estos en el caso de la tomosíntesis(184).
Nódulo
El atlas BI-RADS® define nódulo como una lesión ocupante de espacio en tres
dimensiones visto en dos proyecciones diferentes. Si se observa un nódulo potencial en
una sola proyección debería ser llamado “asimetría” hasta que su tridimensionalidad se
confirme. Los descriptores BI-RADS® de los nódulos son:
- Forma: redondeada, ovalada (puede incluir 2 o 3 lobulaciones) o irregular (Figura 4).
Figura 4. Forma de los nódulos según el atlas BI-RADS®. Fuente: www.radiologyassistant.nl.
INTRODUCCIÓN
66
En mamografía, el término descriptivo “nódulo irregular” suele representar un hallazgo
sospechoso.
- Márgenes (Figura 5):
• circunscritos. Este es un hallazgo que sugiere benignidad.
• oscurecidos o parcialmente oscurecidos, cuando el margen se oculta por el tejido
fibroglandular superpuesto. La ecografía puede ser útil para definir mejor el margen.
• microlobulados. Implica un hallazgo sospechoso.
• borrosos (en ediciones anteriores llamado “mal definido”). Este también es un hallazgo
sospechoso.
• espiculados, con líneas radiantes desde el nódulo. Es un hallazgo muy sospechoso.
Figura 5. Márgenes de los nódulos según el atlas BI-RADS®. Fuente:
www.radiologyassistant.nl.
- Densidad (Figura 6): La densidad de un nódulo se relaciona con la atenuación
esperada de un volumen igual de tejido fibroglandular.
• alta densidad: hiperdensos
• igual densidad: isodensos
• baja densidad: hipodensos
INTRODUCCIÓN
67
• adiposos.
Figura 6. Densidad de los nódulos según el atlas BI-RADS®. Fuente: www.radiologyassistant.nl.
La mayor parte de los tumores malignos de la mama que tienen el aspecto mamográfico
de un nódulo son isodensos o hiperdensos respecto de un volumen igual de tejido
fibroglandular sano. La probabilidad de malignidad que conllevan los nódulos
hiperdensos (70%) es significativamente superior a la asociada a las lesiones isodensas
e hipodensas (22%). No obstante, aunque es infrecuente (pero no imposible) que el
cáncer de mama tenga aspecto hipodenso, el grado de densidad mamaria constituye un
criterio subjetivo que resulta menos fiable que las demás características mamográficas
de los nódulos (es decir, la forma y el margen). Los tumores malignos de la mama nunca
son adiposos (radiotransparentes), aunque pueden contener grasa.
Distorsión de la arquitectura
Se utiliza el término distorsión de la arquitectura cuando la arquitectura normal del
parénquima fibroglandular se distorsiona sin un nódulo definido visible. Esto incluye
líneas finas rectas o espículas que irradian desde un punto focal y la presencia de
retracción, distorsión o de rectificación en los bordes del parénquima. El diagnóstico
diferencial es, en general, tejido cicatricial postquirúrgico, cicatriz radial (lesión
esclerosante radial) o carcinoma (Figura 7).
INTRODUCCIÓN
68
Figura 7. Distorsión de la arquitectura según el atlas BI-RADS®. Fuente:
www.radiologyassistant.nl.
Asimetrías
Representan depósitos unilaterales de tejido fibroglandular que no se ajusten a la
definición de un nódulo.
- asimetría, como un área de tejido fibroglandular visible sólo en una proyección
mamográfica. En su mayoría representan artefactos por superposición de tejido
mamario normal, mientras que aquellas que realmente representan lesiones
(confirmadas con al menos una proyección más) pueden constituir alguno de los demás
tipos de asimetría o un nódulo.
- asimetría focal, una cantidad comparativamente pequeña de tejido fibroglandular
denso y asimétrico que ocupa una porción limitada de la mama, menos de un cuadrante,
y es visible en dos proyecciones, por lo tanto es un hallazgo real en lugar de
superposición de tejido. En este caso tiene que ser diferenciada de un nódulo mediante
estudios de diagnóstico como otras proyecciones mamográficas y/o ecografía.
- asimetría global, cuando una gran cantidad de tejido fibroglandular denso y asimétrico
ocupa una porción importante de la mama, al menos un cuadrante. No se observa
ningún nódulo ni distorsión de la arquitectura ni calcificaciones sospechosas asociadas
por lo que, por lo general, este hallazgo constituye una variante normal.
- asimetría en desarrollo, es una asimetría focal pero nueva, más grande o más evidente
que en un examen previo realizado a la paciente. Aproximadamente un 15% de los
INTRODUCCIÓN
69
casos de asimetrías en desarrollo representan lesiones malignas (carcinoma invasivo,
CDIS, o ambos), de modo que exigen seguir estudiando estos casos con otros métodos
de imagen.
Calcificaciones
Las calcificaciones según el atlas BI-RADS® 2013(114) son, o típicamente benignas, o
bien, de morfología sospechosa. Dentro de este último grupo, la posibilidad de
malignidad es diferente en función de su morfología (BI-RADS® 4B o 4C), y también en
función de su distribución.
- Típicamente benignas. Calcificaciones cutáneas, vasculares, gruesas o “en palomitas
de maíz”, lineales gruesas o “voluminosas en vara”, redondeadas, y dentro de ellas las
puntiformes (< 1 mm), anulares “del borde”, distróficas, calcificaciones “en lechada de
cal” y suturas calcificadas (Figura 8).
Figura 8. Calcificaciones típicamente benignas según el atlas BI-RADS®. Fuente:
www.radiologyassistant.nl.
INTRODUCCIÓN
70
- Morfología sospechosa (Figura 9):
• amorfas. Tan pequeñas o borrosas que no se puede definir la forma de las partículas
calcificadas. Cuando tienen distribución lineal, segmentaria o agrupada, son
sospechosas. No obstante, si son difusas o bilaterales, generalmente es apropiado
considerarlas benignas. El VPP de las calcificaciones amorfas es de aproximadamente
el 20%, por lo que se corresponde asignar a las calcificaciones con esta morfología la
categoría BI-RADS® 4B cuyo VPP oscila entre el 10% y el 50%.
• heterogéneas gruesas. Calcificaciones evidentes e irregulares que miden
generalmente entre 0,5 mm y 1 mm y que tienden a coalescer, pero son más pequeñas
que las calcificaciones distróficas. Aunque es probable que estén asociadas a tumores
malignos, es más frecuente hallarlas cuando hay un fibroadenoma o zonas de fibrosis,
o bien si la mujer tuvo un traumatismo, en cuyo caso representan calcificaciones
distróficas en formación. Si se observan varios grupos bilaterales de calcificaciones
heterogéneas gruesas, generalmente se las puede considerar benignas, aunque puede
resultar de utilidad obtener imágenes magnificadas como referencia. No obstante, el
hallazgo de un solo grupo de calcificaciones heterogéneas groseras tiene un VPP algo
inferior al 15%, de manera que correspondería asignarle la categoría BI-RADS® 4B.
• pleomórficas finas. Por lo general, más evidentes que las amorfas y que presentan
formas más reconocibles. Son calcificaciones irregulares que se diferencian de las
lineales y lineales finas ramificadas porque no tienen partículas lineales finas. Pueden
ser de distintos tamaños y formas, pero generalmente miden menos de 0,5 mm de
diámetro. Si bien tienen un VPP algo superior (29%) respecto del diagnóstico de
malignidad que las calcificaciones amorfas y las heterogéneas gruesas, también
corresponden a la categoría BI-RADS® 4B.
• lineales finas o lineales ramificadas. Estas calcificaciones son delgadas, lineales e
irregulares, pueden ser discontinuas y tienen un calibre menor de 0,5 mm. En algunos
casos, se observan formas ramificadas. El aspecto de estas calcificaciones permite
suponer que ocupan la luz de uno o más conductos que presentan afectación irregular
por cáncer de mama. De todas las calcificaciones sospechosas, estas son las que tienen
asociado el VPP más alto (70%). Por lo tanto, corresponden a la categoría BI-RADS®
4C cuyo VPP oscila entre el 50% y el 95%.
INTRODUCCIÓN
71
Figura 9. Calcificaciones de morfología sospechosa según el atlas BI-RADS®. Fuente: www.radiologyassistant.nl.
Distribución de las calcificaciones
Al evaluar la probabilidad de malignidad de las calcificaciones observadas, la
distribución de las mismas es al menos tan importante como la morfología. Estos
descriptores de distribución se organizan de acuerdo con el riesgo de malignidad (Figura
10):
- Difusa: distribuidas al azar en toda la mama. Las calcificaciones puntiformes y amorfas
que tienen esta distribución casi siempre son benignas, sobre todo si son bilaterales.
- Regional: calcificaciones numerosas que ocupan una gran porción de tejido mamario,
mayor de 2 cm de diámetro mayor, y que no representan una distribución ductal. Dado
que esta distribución puede abarcar la mayor parte del cuadrante o incluso más de un
solo cuadrante, es menos probable que se trate de una lesión maligna. No obstante, la
evaluación global de las calcificaciones regionales siempre debe consignar la forma de
las partículas (morfología) además de su distribución.
- Agrupadas: calcificaciones que ocupan una pequeña porción de tejido de la mama:
límite inferior 5 calcificaciones en 1 cm y límite superior de un mayor número de
calcificaciones dentro de 2 cm.
INTRODUCCIÓN
72
- Lineal: dispuestas en una línea. Es probable que esta distribución aumente la
presunción de malignidad debido a que parece indicar que las calcificaciones se
encuentran depositadas dentro de un conducto. Cabe señalar que también suelen tener
distribución lineal tanto las calcificaciones vasculares como las lineales gruesas, pero
estos dos tipos presentan una morfología benigna característica.
- Segmentaria: las calcificaciones de distribución segmentaria son preocupantes porque
pueden representar depósitos ubicados dentro de los conductos o dentro de estos y sus
ramas, lo que plantea el posible diagnóstico de cáncer de mama multifocal o extenso en
un lóbulo o sector de la mama. Si bien esta distribución puede tener causas benignas
(por ejemplo, las lineales gruesas pueden tener esta distribución), la morfología lineal
gruesa y lisa de las calcificaciones benignas, así como su gran volumen, las distingue
de las calcificaciones malignas, que son más finas, más pleomórficas o más
heterogéneas. La distribución segmentaria probablemente aumente el grado de
sospecha asociado a las calcificaciones puntiformes y amorfas.
Figura 10. Distribución de las calcificaciones según el atlas BI-RADS®. Fuente: www.radiologyassistant.nl.
INTRODUCCIÓN
73
Características asociadas
Las características asociadas son alteraciones que se ven en asociación con los
hallazgos sospechosos. Estas son: retracción de la piel, retracción del pezón,
engrosamiento de la piel de más de 2 mm (se plantea el diagnóstico diferencial entre
cambios postradioterapia, fallo cardiaco, carcinoma inflamatorio y localmente invasivo,
linfoma de mama y mastitis), engrosamiento trabecular (diagnóstico diferencial entre
cambios postradioterapia, fallo cardiaco y mastitis), adenopatías axilares (en el cáncer
de mama, linfoma y leucemia linfoide crónica), distorsión arquitectural y calcificaciones
(cuando se ven asociadas a un nódulo con diagnóstico de carcinoma ductal pueden
indicar la presencia de CDIS)
Las características asociadas juegan un papel importante en la evaluación final. Por
ejemplo, un nódulo BI-RADS® 4 podría pasar a BI-RADS® 5 si se observa en asociación
con retracción de la piel.
Categorías BI-RADS®
Tras definir cada hallazgo, como conclusión, se establece una categoría final para el
manejo de la paciente. Estas se resumen en la Tabla 10 y son las siguientes:
BI-RADS® 0. Se necesita una evaluación por imagen adicional y/o mamografías previas
para comparar.
Se utiliza cuando se requiere una mayor evaluación por imagen (por ejemplo,
proyecciones adicionales o ecografía) o la recuperación de los exámenes
anteriores. Cuando se hayan completado los estudios de imagen adicionales, se hace
una evaluación final.
Siempre se trata de evitar esta categoría, o bien de inmediato haciendo imágenes
adicionales, o bien recuperando estudios previos antes de informar el actual. Lo mejor
es tener los exámenes previos antes de comenzar el examen actual.
BI-RADS® 1. Negativo.
No hay nada que comentar. Las mamas son simétricas y sin nódulos, distorsiones de la
arquitectura ni están presentes calcificaciones sospechosas.
BI-RADS® 2. Hallazgos benignos.
Como en el caso del BI-RADS® 1, esta es una evaluación normal, pero aquí el radiólogo
elige si describir un hallazgo benigno en el informe de la mamografía.
INTRODUCCIÓN
74
EVALUACIÓN
MANEJO
RIESGO DE CÁNCER
Categoría 0: Incompleto.
Necesidad de evaluación de
imagen adicional y/o
mamografías previas para la
comparación.
Rellamada para la realización de
imagen adicional y/o
comparación con examen
previo(s).
Categoría 1. Negativa Cribado de rutina con
mamografía
Esencialmente 0% de
probabilidad de malignidad
Categoría 2. Benigna Cribado de rutina con
mamografía
Esencialmente 0% de
probabilidad de malignidad
Categoría 3.
Probablemente benigno
Seguimiento a corto plazo (6
meses) de la mama involucrada
> 0% pero ≤ 2% de
probabilidad de malignidad
Categoría 4: Sospechoso.
· Categoría 4A: Baja
sospecha de malignidad
· Categoría 4B: Moderada
sospecha de malignidad
· Categoría 4C: Alta
sospecha de malignidad
Diagnóstico histológico > 2% pero <95% de
probabilidad de malignidad
· > 2% a ≤ 10% de
probabilidad de malignidad
· > 10% a ≤ 50%
probabilidad de malignidad
· > 50% a <95% de
probabilidad de malignidad
Categoría 5: Muy sugestivo de
malignidad
Diagnóstico histológico ≥ 95% de probabilidad de
malignidad
Categoría 6: Malignidad
conocida
La escisión quirúrgica cuando
sea clínicamente apropiado
Tabla 10. Concordancia entre categorías de evaluación BI-RADS® y recomendaciones de
manejo.
BI-RADS® 3. Hallazgo probablemente benigno. Se sugiere un seguimiento a corto plazo
inicial.
Un hallazgo colocado en esta categoría debe tener menos de un 2% de riesgo de
malignidad. No se esperan cambios en el periodo de seguimiento, pero el radiólogo
prefiere establecer su estabilidad. Lesiones colocadas apropiadamente en esta
categoría son:
INTRODUCCIÓN
75
Nódulos circunscritos, sólidos, no calcificados y no palpables en una mamografía
de base, a menos que se demuestre que es un quiste, un ganglio intramamario
u otros hallazgos benignos, en cuyo caso pasarían a la categoría BI-RADS® 2.
Asimetría focal que se hace menos densa en una proyección adicional con
compresión.
Grupo solitario de calcificaciones puntiformes.
El seguimiento inicial a corto plazo de una lesión BI-RADS® 3 se realiza con una
mamografía unilateral a los 6 meses de la mama involucrada, y luego un examen
bilateral de seguimiento a los 12 meses. Si se demuestra estabilidad del hallazgo, se
debe realizar un seguimiento después de un año y, opcionalmente, después de otro año.
Si los resultados no muestran ningún cambio en el seguimiento, en la evaluación final
se cambia a BI-RADS® 2 (hallazgos benignos) y no se necesita más seguimiento que el
que corresponde por cribado. Si una lesión BI-RADS® 3 muestra algún cambio durante
el seguimiento, lo que hace que se convierta en un BI-RADS® 4 o 5, se debe realizar
biopsia percutánea.
BI-RADS® 4. Anormalidad sospechosa. Se debe considerar biopsia siempre que no
haya contraindicación clínica:
Esta categoría está reservada a los hallazgos que no tienen la apariencia clásica de
malignidad, pero son lo suficientemente sospechosos como para justificar una
recomendación de biopsia.
La subdivisión de la categoría BI-RADS® 4 fue introducida en la cuarta edición del atlas
BI-RADS® del ACR(113), como respuesta a la necesidad de la estratificación del riesgo
en un amplio rango de lesiones comprendidas entre las categorías BI-RADS® 3 y BI-
RADS® 5, con VPP entre el 3% y el 94%, respectivamente. La subcategoría BI-RADS®
4A se aplica a hallazgos que requieren biopsia pero con baja sospecha de malignidad
(VPP 3%-10%); la BI-RADS® 4B a lesiones con una sospecha moderada de malignidad
(VPP 11%-50%), en las que es importante establecer una estrecha correlación
radiopatológica; y la subcategoría BI-RADS® 4C a hallazgos de alta sospecha pero no
clásicos de malignidad (VPP 51%-94%). Aunque la recomendación en todas ellas es la
caracterización histológica, la subcategorización permite orientar a radiólogos, clínicos
y patólogos en la interpretación de los resultados y la toma de decisiones en función de
la concordancia radiopatológica tras la biopsia:
INTRODUCCIÓN
76
- Categoría BI-RADS® 4A. Puesto que no se prevé hallar una lesión maligna, resulta
apropiado recomendar un seguimiento a los 6 meses o un intervalo convencional
después de definir el diagnóstico histológico benigno del material obtenido mediante
biopsia percutánea. Algunos ejemplos de lesiones que entran dentro de esta categoría
son los nódulos sólidos parcialmente circunscritos (en menos del 75%) que presentan
características ecográficas indicativas de un fibroadenoma, los quistes complicados
solitarios y palpables, y los posibles abscesos.
- Categoría BI-RADS® 4B. Las lesiones en esta categoría presentan una presunción
moderada de malignidad. Por tanto, está justificado someter a estas lesiones a una
correlación radiopatológica minuciosa tras definir el diagnóstico histológico del material
obtenido mediante biopsia percutánea. Si el resultado de la biopsia es benigno, la
recomendación respecto del seguimiento depende de la concordancia. Algunos
ejemplos de hallazgos dentro de esta categoría son los grupos de calcificaciones
amorfas o finas pleomórficas, y los nódulos sólidos sin especificar que tienen margen
indefinido.
- Categoría BI-RADS® 4C. Comprende aquellos hallazgos que presentan características
muy sospechosas pero que no llegan a ser sugerentes de malignidad. Es más probable
que la lesión sea maligna que benigna, de manera que resulta apropiado considerarla
“muy sospechosa”. Algunos ejemplos que entran dentro de esta categoría son los
nódulos sólidos, irregulares e indefinidos de aparición reciente y los grupos de
calcificaciones lineales finas también nuevos.
BI-RADS® 5. Altamente sugestivo de malignidad. Se recomienda realizar biopsia
siempre que no haya contraindicación clínica.
El argumento actual para asignar esta categoría se sustenta en la detección de lesiones
en las cuales, ante cualquier biopsia percutánea con diagnóstico histológico no maligno,
se considera, sin más, discordante, lo que motiva la recomendación de repetir la biopsia.
El BI-RADS® 5 debe reservarse para los hallazgos que se encuentran en los cánceres
de mama clásicos con una probabilidad > 95%. Algunos ejemplos que entran dentro de
esta categoría son los nódulos irregulares e hiperdensos de margen espiculado
acompañados de calcificaciones y la aparición de novo de calcificaciones lineales finas
y ramificadas de distribución segmentaria.
INTRODUCCIÓN
77
BI-RADS® 6. Malignidad conocida.
Esta categoría fue añadida en la cuarta edición con el fin de disponer de una categoría
especial para aquellos casos en que la mamografía se realiza una vez definido el
diagnóstico de cáncer pero antes del tratamiento definitivo, como cirugía o
quimioterapia. Por ejemplo, en el caso de una mujer diagnosticada de cáncer de mama
por biopsia percutánea que posteriormente recibirá quimioterapia neoadyuvante.
2.1.c Definición de cribado
Hay muchas definiciones de cribado y cada una pone énfasis en diferentes aspectos.
Una definición simple de cribado es “el examen de personas asintomáticas para
distinguir las que probablemente estén enfermas y las que probablemente no lo
estén”(186). Se trata de una actividad de prevención secundaria, es decir, que su objetivo
es reducir la morbilidad o mortalidad prematura asociadas a la enfermedad, mejorar su
pronóstico. La OMS lo define, de manera más detallada, como “la aplicación sistemática
de una prueba para identificar a individuos con un riesgo suficientemente alto de sufrir
un determinado problema de salud como para beneficiarse de una investigación más
profunda o una acción preventiva directa, entre una población que no ha buscado
atención médica por síntomas relacionados con esa enfermedad”(187).
2.1.d La mamografía en el cribado del cáncer de mama
El principal objetivo del cribado poblacional es disminuir la mortalidad detectando
precozmente el cáncer de mama(188). Su historia natural permite detectarlo pronto ya
que, en la mayoría de los tumores, existe una fase preclínica detectable de entre 1 y 3
años(189).
Existen abundantes pruebas que se han acumulado en las últimas 5 décadas para
apoyar la capacidad de la mamografía para reducir la mortalidad por cáncer de mama.
Se han llevado a cabo siete ensayos clínicos prospectivos aleatorizados (ECA)
poblacionales: 1.- el ensayo del Health Insurance Plan of Greater New York (HIP)(190),
2.- el ensayo sueco Two-County que incluye a los condados Kopparberg y
Östergötland(191-193), 3.- el ensayo Malmö Mammographic Screening (Suecia )(194-198), 4.-
el ensayo de Estocolmo (Suecia)(197-200), 5.- el ensayo Gothenburg Breast Screening
INTRODUCCIÓN
78
(Suecia)(197, 198, 201, 202), 6.- el ensayo de Edimburgo (Escocia)(203, 204), y 7.- el ensayo UK
Age(186). En un ECA poblacional, los grupos de estudio y los grupos de control son
seleccionados al azar desde una población predefinida. También ha habido un ECA no
poblacional, el National Breast Screening Study of Canada (NBSSC)(205, 206). En un ECA
no poblacional los grupos de estudio y control son seleccionados al azar desde mujeres
que voluntariamente participan en el programa (Tabla 11).
Ensayo (años) Edad
entrada
(años)
Nº
Proye.
Frec. de
Mamog.
(meses)
Rondas
(n)
Seguim.
(años)
RR
(95% IC)
↓ Mort.
(%)*
Ensayo HIP
(1963–1969)
40–64 2 12 4 18 0,78
(0,61–0,97)
22
Malmö, Suecia
(1976–1986)
46–69 1–2 18–24 5 20 0,78
(0,65–0,95)
22
Two-County
Suecia
(1979–1988)
40–74 1 23–33 4 30 0,68
(0,54–0,80)
32
Edimburgo
Escocia
(1979–1988)
45–64 1–2 24 4 14 0,78
(0,62–0,97)
22
NBSSC
(1980–1987)
NBSSC-1
40–49 2 12 5 13 0,97
(0,78–1,33)
0.3
NBSSC-2 50–59 2 12 5 13 1,02
(0,78–1,33)
−2
Estocolmo,
Suecia
(1981–1988)
40–64 1 28 2 16 0,90
(0,63–1,28)
10
Gotemburgo,
Suecia
(1982–1988)
40–59 2 18 4 14 0,79
(0,58–1,08)
21
Ensayo UK Age
(1991–2005)
39–41 1–2 12 8 10 0,83
(0,66–1,04)
17
Tabla 11. Ensayos aleatorizados de cribado con mamografía: protocolos y resultados. RR: Riesgo Relativo. IC: Intervalo de Confianza. * Reducción de la Mortalidad. Fuente: Feig et al.(207)
con datos extraídos desde las referencias(181, 185, 186, 189, 190, 195-197, 199-201).
INTRODUCCIÓN
79
Los diseños del estudio de estos ensayos han diferido, con intervalos variables entre
rondas de cribado, edades variables en la invitación al cribado y el cese del mismo, e
incluso con diferentes técnicas mamográficas(208). Debido a estas diferencias, las
conclusiones de estos estudios han variado de un ensayo a otro. Sobre la base de estos
estudios, sin embargo, no hay duda de que el cribado mamográfico tiene eficacia ya que
el análisis de los datos muestra una reducción de la mortalidad del 24% en las mujeres
invitadas al cribado(208-210).
Los programas de cribado poblacional se iniciaron en varios países europeos a finales
de los 80 y, en España, a principios de los 90(189). Tras un aumento continuado de los
casos de cáncer de mama entre las mujeres españolas durante los años 80 y 90, la
disminución de la tasa de incidencia a partir del año 2001 (registrada para el período
2001-2004) entre las mujeres de 45 a 65 años, posiblemente sea consecuencia de la
generalización del cribado mamográfico, el tratamiento de lesiones de alto riesgo y el
menor uso de terapias hormonales sustitutivas(211). No obstante, en los últimos años se
observa un aumento del número de nuevos casos y muertes en Europa, tanto en países
desarrollados como menos desarrollados, sólo parcialmente atribuible a la edad
creciente de la población. Además, no se han apreciado diferencias importantes de esta
tendencia entre los países europeos(177).
Aunque el cribado del cáncer de mama está ampliamente aceptado, no está exento de
controversia(212, 213) y periódicamente aparecen voces críticas con los programas, sus
metodologías y sus resultados(214). Después de 30 años desde el inicio de los primeros
programas, todavía permanecen sin resolver algunos aspectos básicos (edad de la
población diana, periodicidad del cribado, estandarización de sistemas de lectura,
etc.)(173). En respuesta a dicha controversia, recientemente se ha publicado un informe
sobre la posición acerca del cribado para el cáncer de mama propuesto por el Consejo
Ejecutivo y el Comité Científico de la Sociedad Europea de Imagen de la Mama
(EUSOBI) y aprobado por 30 organismos/secciones nacionales europeas de radiología
de la mama(177). El objetivo de este informe ha sido dar un mensaje claro a favor del
cribado con mamografía a gobiernos nacionales y locales, responsables políticos,
médicos de referencia y la población en general. Los puntos claves de este informe,
además del apoyo de esas sociedades antes mencionadas al cribado, son los
siguientes:
· La primera prioridad es la mamografía bienal de doble lectura para las mujeres de 50-
69 años.
INTRODUCCIÓN
80
· La extensión del cribado a las mujeres con 73-75 y desde los 40-45 a 49 años también
está recomendado, y para este grupo de pacientes más jóvenes con periodicidad anual.
· La mamografía digital (no con película de pantalla ni con radiografía computarizada)
debería ser la técnica utilizada.
· La TS está estableciéndose para convertirse en "rutina mamográfica" en el cribado en
el futuro próximo.
A pesar de sus limitaciones intrínsecas en términos de sensibilidad y especificidad, la
mamografía permanece como el instrumento principal para el cribado poblacional con
eficacia demostrada en la reducción de la mortalidad y permitiendo un tratamiento
conservador, como ya fue declarado por la EUSOBI en 2012(215).
2.1.e Principios del cribado de mama con mamografía
Actualmente no es posible prevenir la aparición de un cáncer de mama, porque los
principales factores de riesgo conocidos (sexo, edad, antecedentes familiares y
personales, menarquia precoz, menopausia tardía, etc.) no son modificables. Por tanto,
la prevención secundaria es la alternativa para interrumpir su historia natural(216). El
cáncer de mama cumple los criterios epidemiológicos requeridos para ser susceptible
de cribado: elevada morbilidad y mortalidad, prevalencia alta del estado preclínico
detectable, posibilidad de tratamiento efectivo y existencia de un test de cribado de alta
sensibilidad y especificidad, bajo costo y escasos efectos secundarios(217). El cribado se
dirige a una población «asintomática», por ello debe cumplir requisitos más estrictos que
los exigibles a pruebas diagnósticas empleadas en pacientes sintomáticas(173).
La Guía Europea para la calidad del cribado, en su cuarta edición(188), recoge los
estándares de calidad recomendados y constituye un documento de referencia en todos
los aspectos del cribado(212). Contiene documentos sobre control técnico, directrices
epidemiológicas, radiográficas y radiológicas, control de calidad en patología y cirugía e
incluye un sumario con los indicadores utilizados para evaluar el proceso de cribado
(Tabla 12) y un glosario con la terminología empleada (Tabla 13).
INTRODUCCIÓN
81
Indicador de rendimiento Nivel aceptable
Nivel deseable
Tasa de participación (%) > 70 > 75
Tasa de recitación (%)
En cribado inicial < 7 < 5
En cribado subsiguiente regular < 5 < 3
Tasa de detección
En cribado inicial 3 × IR > 3 × IR
En cribado subsiguiente regular 1,5 × IR > 1,5 × IR
Tasa de CI*/tasa de incidencia basal (IR**) (%)
0-11 meses después del test de cribado 30 < 30
12-23 meses después del test de cribado 50 < 50
Cánceres en estadio II/total de cánceres detectados (%)
En cribado inicial 25 < 25
En cribado subsiguiente regular 20 < 20
Cánceres invasivos ≤ 10 mm/total de cánceres invasivos (%)
En cribado inicial ≥ 20 ≥ 25
En cribado subsiguiente regular ≥ 25 ≥ 30
Cánceres invasivos/total de cánceres detectados (%)
90 80-90
Cánceres invasivos con ganglios negativos/total de cánceres detectados (%)
En cribado inicial 70 > 70
En cribado subsiguiente regular 75 > 75
Relación biopsia benigna/maligna ≤ 1:2 ≤ 1:4 Tabla 12. Indicadores de rendimiento que se utilizan para medir el impacto que tiene un programa de cribado en la disminución de la mortalidad por cáncer de mama. *CI: carcinoma de intervalo; **IR: incidencia de cáncer de mama en ausencia de cribado. Fuente: Mellado Rodríguez M. et al.(173).
INTRODUCCIÓN
82
Glosario
Población diana Mujeres a las que está dirigido el programa de cribado siguiendo unos criterios establecidos de edad y localización geográfica. Incluye grupos especiales como institucionalizadas y minorías
Intervalo de cribado Intervalo fijo entre 2 cribados consecutivos. Se fija según la política particular de cada programa de cribado, habitualmente 2 años
Controles intermedios Estudios indicados con una frecuencia inferior al intervalo de cribado (6 o 12 meses). Los cánceres diagnosticados en estos controles se consideran cánceres detectados
Cribado inicial (de prevalencia)
La primera exploración de cribado a la que se ve sometida cada mujer individual dentro del programa de cribado, con independencia de la ronda del programa en la que la mujer se examina
Cribados subsiguientes (de incidencia)
Todos los cribados para una mujer individual que siguen al cribado inicial. Pueden ser regulares, si acude a todas las rondas de cribado o irregulares, si falta en alguna ronda
Tasa de participación Proporción de mujeres que acuden al cribado entre las mujeres invitadas al mismo. Es un indicador clave que predice la capacidad global de un programa para reducir la mortalidad por cáncer de mama
Adherencia al cribado Proporción de mujeres que acuden al cribado en la ronda actual con relación a las que acudieron en la ronda de cribado previa
Cribado oportunista Cribado realizado fuera del marco de un programa de cribado poblacional
Tasa de incidencia Número de casos nuevos diagnosticados en una población definida en un período determinado
Tasa de incidencia esperada
Tasa de incidencia que se esperaría en la población cribada, en ausencia de cribado
Tasa de rellamada Proporción de mujeres que son rellamadas para valoración adicional de entre las mujeres sometidas al cribado
Tasa de detección Proporción de cánceres detectados en una ronda de cribado por cada 1.000 mujeres cribadas. Esta tasa varía entre el cribado inicial y subsiguientes
Sensibilidad de la prueba de cribado
Proporción de mujeres verdaderamente enfermas que son identificadas como tales mediante el test de cribado (verdaderos positivos/verdaderos positivo + falsos negativos)
Especificidad de la prueba de cribado
Proporción de mujeres que verdaderamente no tienen cáncer, que son identificadas como tales mediante el test de cribado (verdaderos negativos/verdadero negativos + falsos positivos)
Valor predictivo positivo (VPP) de la prueba de cribado
Proporción de cánceres detectados en las mujeres con una prueba de cribado positiva. En la práctica el denominador corresponde a las mujeres sometidas a valoración adicional
Valor predictivo positivo (VPP) de las pruebas invasivas
Proporción de cánceres detectados en las mujeres a las que se les recomienda intervencionismo mamario como consecuencia del cribado. El intervencionismo incluye citología, biopsia percutánea (core-biopsia y biopsia asistida por vacío) y biopsia quirúrgica
Relación biopsia benigna / maligna
Relación entre lesiones benignas y malignas con confirmación histológica mediante biopsia quirúrgica, en cualquier ronda del cribado. Esta relación varía entre el cribado inicial y subsiguientes
Cáncer de intervalo Cáncer primario de mama en una mujer que acudió al cribado y tuvo un resultado negativo. El tumor aparece o bien antes de la siguiente invitación o en un período de tiempo inferior al intervalo de cribado si la mujer ya ha alcanzado el límite superior de edad de cribado
Tasa de cáncer de intervalo
Proporción de cánceres de intervalo por 1.000 mujeres con resultado de cribado negativo
Tabla 13. Glosario de términos utilizados en cribado de cáncer de mama. Fuente: Mellado Rodríguez M. et al.(173).
INTRODUCCIÓN
83
2.1.f Aspectos radiológicos
El radiólogo es responsable de que los estudios tengan la calidad requerida(188). La
interpretación de la mamografía es una tarea compleja ya que la presentación
radiológica del cáncer de mama es variable y algunas lesiones requieren un elevado
nivel de entrenamiento y especialización para poder detectarlas(218). Es necesario
mantener la concentración y condiciones de lectura óptimas, recomendándose pausas
cada 30-40 min(188). Si es posible, se recomienda la doble lectura porque aumenta la
sensibilidad del test en un 5-20%(188).
La lectura de la mamografía de cribado es diferida en los programas poblacionales, y
por ello algunas mujeres reciben una segunda cita. Estas son las pacientes que reciben
un informe radiológico con la categoría BI-RADS® 0 como conclusión final. Esta
recitación o rellamada para hacer una exploración complementaria es uno de los
principales inconvenientes del cribado(219).
Existen diversos factores que influyen en la tasa de rellamada, unos relacionados con
la mujer (edad, patrón glandular, estado premenopáusico o posmenopáusico, índice de
masa corporal, participación en ronda prevalente -cribado inicial- o incidente -cribado
subsiguiente regular-, antecedentes familiares de cáncer de mama, etc.)(219, 220) y otros
con el proceso de cribado (experiencia y entrenamiento del radiólogo, calidad de la
mamografía, empleo de una o 2 proyecciones, etc.)(188). Tasas de rellamada elevadas
incrementan los costes del programa y, sobre todo, generan ansiedad innecesaria en
las mujeres(188, 220). Por el contrario, tasas de rellamada bajas disminuyen la tasa de
detección y aumentan los cánceres de intervalo (CI)(188). Es deseable conseguir tasas
de rellamada aceptables (inferior al 7% en ronda prevalente y al 5% en subsiguientes)
que garanticen el equilibrio entre sensibilidad y especificidad, de tal manera que se
diagnostiquen el mayor número de tumores y se minimicen los daños ocasionados por
los falsos positivos(188, 212, 219). Los estudios previos de la paciente deben estar
disponibles porque ayudan a disminuir la tasa de rellamada y permiten detectar algunos
cánceres que, de otra manera, pasarían inadvertidos(188, 212).
La rellamada se produce por la visualización de una anomalía en la mamografía de
cribado que requiere un estudio adicional (proyecciones complementarias y/o ecografía)
que confirme o descarte una lesión(188). Si con el estudio adicional se confirma una lesión
sospechosa, se indicarán pruebas intervencionistas de confirmación diagnóstica y
tratamiento en el caso de que sea necesario. El trabajo en equipos multidisciplinares y
INTRODUCCIÓN
84
las reuniones que se llevan a cabo de forma periódica por los distintos profesionales
implicados, permiten valorar y seguir adecuadamente a todas las pacientes(173).
La mamografía de cribado permite detectar la mayoría de cánceres que padece la
población diana. No obstante, no todas las mujeres que acuden al cribado se benefician
de él. Se estima que entre un 10-30% de los cánceres pueden no detectarse con la
mamografía(221). Se denomina cáncer de intervalo (CI) al tumor mamario diagnosticado
después de una exploración de cribado considerada negativa y antes de la cita para la
siguiente revisión programada(188). La tasa de CI es un indicador para valorar la calidad
e impacto futuro de un programa y depende de la incidencia del cáncer de mama y de
la periodicidad y sensibilidad de la prueba de cribado. El CI es inevitable, pero su número
debe mantenerse lo más bajo posible porque una proporción alta reduce la efectividad
del programa. Los falsos negativos no deberían exceder el 20% del total de CI(173, 188).
En la Figura 11 se puede observar el efecto del cribado en la evolución del cáncer.
Figura 11. Efecto del cribado en la evolución del cáncer. Los tumores de crecimiento rápido (A) presentan una menor probabilidad de ser detectados en las pruebas de cribado (en España, cada 2 años) y mayor probabilidad de aparecer debido a su sintomatología entre los intervalos del cribado (verdaderos cánceres de intervalo). Los tumores con una fase preclínica larga son más susceptibles de ser detectados en las pruebas de cribado en estados preclínicos de la enfermedad (B), aunque en algunos casos tumores asintomáticos visibles en las pruebas de cribado no son detectados y pueden aparecer por sintomatología antes de la siguiente invitación (falsos negativos) (C). Finalmente, existen tumores de crecimiento muy lento que en ausencia del cribado nunca hubieran sido diagnosticados (D). Estos serían los cánceres que contribuyen al polémico sobrediagnóstico y sobretratamiento. Fuente: Sala M. et al.(222)Adaptada de Fletcher y Fletcher (223).
INTRODUCCIÓN
85
Los factores que influyen en la aparición de los cánceres de intervalo son variables y los
resumimos con la clasificación en categorías, resumidas también en la Tabla 14(224):
- Intervalo verdadero. La mamografía de cribado es normal, incluso de forma
retrospectiva, mientras que la realizada en el momento del diagnóstico es patológica. El
tumor, debido a su rápido crecimiento, se hace clínicamente evidente antes de la
siguiente revisión de cribado. Se corresponde con el tipo A de la figura 11.
- Intervalo oculto. El tumor no es visible en la mamografía, ni en la realizada en el cribado
ni en la exploración diagnóstica. Se considera que aproximadamente el 10% de los
tumores palpables no son visibles en la mamografía estándar. Esto puede deberse a la
localización del tumor, a la densidad elevada de la mama que en ocasiones llega a
ocultar lesiones o bien al tipo de cáncer, como por ejemplo la enfermedad de Paget del
pezón.
- Falso negativo. El tumor era visible en la exploración previa pero no fue detectado. Las
causas pueden variar desde un error del observador, problemas propios de las
condiciones de lectura, como luz inadecuada, ruidos y otras distracciones, y, por último,
técnica incorrecta, por mal posicionamiento de la mama o bien exposición inadecuada
del tejido glandular. Se corresponde con el tipo C de la figura 11.
- Signos mínimos. La mamografía presenta signos no específicos que sólo se pueden
valorar de forma retrospectiva. La dificultad de detección es debida a la gran similitud
entre el aspecto radiológico de la mama normal y de algunos cánceres incipientes.
- Inclasificables. Son aquellos en los que no ha sido posible disponer de la mamografía
de diagnóstico.
Cáncer de intervalo Mamografía de cribado Mamografía de diagnóstico
Intervalo verdadero Negativa Positiva
Intervalo oculto Negativa Negativa
Falso negativo Positiva Positiva
Signos mínimos Signos mínimos Signos mínimos o positivos
Inclasificable Positiva, negativa o no disponible
No disponible o no realizada
Tabla 14. Clasificación de los cánceres de intervalo en categorías. Fuente: Mellado et al.(224)
INTRODUCCIÓN
86
2.1.g Características del cribado del cáncer de mama en España
Actualmente todas las Comunidades Autónomas cuentan con Programas Poblacionales
de Detección Precoz de Cáncer de Mama (PPDPCM) ofertados a toda la población
considerada en riesgo(189, 225). La prueba de cribado en España es la mamografía con un
intervalo entre cribados bienal. Aunque los criterios operativos son comunes, existen
algunas particularidades diferenciadoras entre Comunidades en cuanto a la edad del
cribado, el número de proyecciones, el número mínimo de lecturas por año del radiólogo,
el método de lectura, las revisiones intermedias y el ámbito de los estudios
complementarios(173, 189, 225).
La edad de cribado abarca de 50 a 69 años(226). Seis Comunidades incluyen además el
grupo de 45 a 49 años(220).
El número de proyecciones es de 2 en cada mama en el cribado inicial(189). En cribados
sucesivos, aunque algunos programas comenzaron con solo una, también se ha
impuesto la doble proyección(173).
Los procesos de cribado se ponen en marcha por Unidades de Gestión que se encargan
de depurar las bases de datos, identificar e invitar a la población diana, emitir las cartas
de resultado, seguir la derivación hospitalaria e identificar el CI(173).
Los resultados de los principales indicadores registrados, correspondientes al año 2012,
muestran una participación media del 74,01%, con diferencias considerables entre
Comunidades (65-89%), y una adherencia media superior al 90%. La indicación de
pruebas de imagen complementarias está en el 4,91% (1,8-9,2%) y de pruebas
invasivas en el 0,75% (0,26-1,5%). La tasa de detección media está en 4,17‰ (2,7-
5,2‰). En cuanto al tipo de tumores, en la mayor parte alcanza o se acerca a lo
esperado en un programa de cribado: cánceres invasivos 78,7%, CDIS 15,3%, tipo
tumoral desconocido 6,0%; y el 63,54% de los tumores no tienen afectación ganglionar
(http://www.cribadocancer.es, última visita en enero 2017).
INTRODUCCIÓN
87
2.1.h Controversias sobre el cribado del cáncer de mama
En la última década han crecido las dudas y controversias sobre los PPDPCM, que
afectan a casi todos los aspectos esenciales. Entre los autores críticos destaca
Gøtzsche(227-231). Algunas de estas críticas no han pasado desapercibidas para los
medios de comunicación, que se han hecho eco de ellas y han generado dudas en la
opinión pública sobre la eficacia del cribado. Las críticas y controversias de mayor
calado son(214):
Reducción de la mortalidad. A pesar de que la mayoría de autores consideran probado
que el cribado disminuye la mortalidad por cáncer de mama entre el 26 y el 36%(232, 233),
los críticos creen que cifras alrededor del 12% son más apropiadas(228). Los argumentos
más destacados en contra del cribado son:
- La aleatorización de las participantes no se ha realizado correctamente en varios de
los ensayos clínicos de referencia (ECA). Curiosamente son estos programas los que
encuentran una mayor disminución de la mortalidad. Sin embargo, cuando se aleatorizó
“adecuadamente” según los críticos, la mortalidad no disminuyó significativamente(227).
- La puesta en marcha de los PPDPCM ha aumentado la detección de tumores
precoces, pero no ha disminuido significativamente la tasa de cánceres localmente
avanzados. Si continúan detectándose cánceres con metástasis es difícil justificar una
disminución de la mortalidad por el cribado(229).
- Los tratamientos adyuvantes son claramente efectivos y pueden tener que ver con la
reducción global de la mortalidad(230).
No obstante, en su reciente informe publicado en noviembre de 2016 de apoyo al
cribado de mama, la EUSOBI y 30 organismos/secciones nacionales europeos de
radiología de la mama contradice algunos de estos argumentos. Según este informe, el
estadio del tumor en el momento del diagnóstico del cáncer de mama todavía impacta
significativamente en la supervivencia total incluso en la era actual del tratamiento
sistémico eficaz. Así, el diagnóstico temprano sigue siendo crucial(177). Este principio ha
sido recientemente confirmado por un interesante estudio basado en la población del
Netherlands Cancer Registry, que evaluó más de 170.000 pacientes con cáncer de
mama. La proporción de pacientes que recibieron tratamiento sistémico
neoadyuvante/adyuvante aumentó del 53% en 1995-2005 al 60% en 2006-2012. Sin
INTRODUCCIÓN
88
embargo, en 2006-2012 la mortalidad para tumores más grandes permaneció mayor
que para tumores más pequeños, y fue independiente del estado nodal(234).
La evidencia a favor del cribado mamográfico ha sido resumida recientemente por la
Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (International Agency for
Research on Cancer, IARC)(235). Sobre ensayos controlados aleatorizados, la reducción
de la mortalidad por cáncer de mama debido al cribado mamográfico está confirmado
para mujeres entre 50 y 69 años. Considerando 20 estudios de cohorte y 20 estudios de
casos-control, la reducción estimada de la mortalidad por cáncer de mama es del 40 %
para mujeres invitadas de 50 a 69 años y del 23 % cuando también se incluyen aquellas
mujeres que no aceptaron la invitación, como un efecto social de la política de cribado.
Falsos positivos. Cuando el estudio mamográfico es positivo o hay una lesión dudosa
se debe rellamar a la paciente para realizarle pruebas complementarias. El resultado
final será casi siempre benigno. Se estima que la probabilidad de obtener un resultado
falso positivo en el cribado mamográfico varía entre el 8 y el 21% para pacientes de
edades comprendidas entre los 50-69 años y que se someten a 10 rondas bienales. Y
el riesgo de ser sometida a una biopsia percutánea con resultado benigno se encuentra
entre el 1,8 y el 6,3%. El riesgo de intervenir quirúrgicamente una lesión benigna es muy
inferior, sólo del 0,9%(236). Además, los falsos positivos pueden causar ansiedad y las
pacientes pueden llegar a abandonar el PPDPCM(214). Sin embargo, hay que tener en
cuenta que el cribado mamográfico permite un descenso en el estadio para los hallazgos
clínico-patológicos del cáncer de mama infiltrante y reducir, por lo tanto, el impacto de
los tratamientos locorregional y adyuvante.(177)
Sobrediagnóstico y sobretratamiento. Se entiende por sobrediagnóstico el detectar
con el cribado cánceres que no se habrían diagnosticado clínicamente durante la vida
de la paciente, bien por su baja agresividad o bien porque la paciente hubiera fallecido
por otra enfermedad(237). Son los cánceres del tipo D de la figura 11. El sobrediagnóstico
implica también un sobretratamiento, con los perjuicios psicológicos y físicos que ello
conlleva(238). Durante años se ha considerado que el aumento de la tasa de detección
de carcinomas in situ, de hasta el 25-30%, era un gran avance del cribado mamográfico.
Pero no hay evidencia clínica de que esto suponga una disminución de la mortalidad.
Además, el aumento de carcinomas in situ también es responsable de un importante
número de mastectomías, algunas de las cuales pueden ser innecesarias. Ambos
factores, sobrediagnóstico y sobretratamiento, son efectos adversos muy importantes
de los PPDPCM(214). En Europa se estima que la tasa de sobrediagnóstico oscila entre
el 1 y el 10% de los cánceres detectados por el cribado(237).
INTRODUCCIÓN
89
Edades de inclusión y periodicidad del cribado. La discusión sobre el comienzo del
cribado y su periodicidad es antigua. La tendencia en Europa es a comenzar a los
50 años y terminar a los 65-70 años, con periodicidad bienal. Por otro lado, tal y como
expone Warner(239), diversas asociaciones norteamericanas vienen preconizando el
cribado desde los 40 años, e incluso antes en caso de agrupación familiar, y con
periodicidad anual. Sin embargo, la US Preventive Task Force cambió su
recomendación de cribado en las pacientes de 40 a 49 años de «moderada evidencia»
a «decisión individualizada según las características de la paciente», además de
proponer el cribado bienal en vez de anual para todas las pacientes(240). Esta
recomendación no ha sido secundada hasta la fecha por el resto de sociedades médicas
norteamericanas. No obstante, las recientes recomendaciones de la American Cancer
Society(241) pueden ser una referencia para el contexto de los EE.UU.: (1) cribado
mamográfico regular comenzando a la edad de 45 años (recomendación fuerte); (2)
cribado mamográfico anual de 45-54 años (recomendación limitada); (3) desde los 55
años, transición a bienal o continuado cada año (recomendación limitada); (4)
oportunidad de comenzar el cribado anual a partir de 40-44 años (recomendación
limitada); (6) cribado mamográfico continuo mientras la salud en general de la mujer sea
buena y tenga una esperanza de la vida de ≥ 10 años (recomendación limitada); (7)
ninguna sugerencia sobre el examen clínico de la mama en el cribado en cualquier edad
(recomendación limitada).
En relación a este aspecto y sobre la base de la evidencia disponible, el informe sobre
su posición ante el cribado de la EUSOBI y 30 organismos nacionales europeos de
radiología de la mama, apoyan fuertemente el cribado mamográfico de la población
femenina con riesgo medio de padecer cáncer de mama, típicamente de 50 a 69 años;
la extensión del mismo hasta los 73-75 años, cada dos años, es una segunda prioridad.
La extensión desde los 40 o 45 hasta los 49 años, con un cribado anual, puede ser
evaluada como una tercera prioridad, país-por-país. Según este informe, la selección de
la edad y el intervalo del cribado deberían ser adaptados a datos demográficos
nacionales y prioridades locales(177).
Este punto de controversia es probablemente el principal responsable de que exista un
cribado oportunista que se realiza fuera de los PPDPCM. Este tipo de cribado suele
realizarse en España a pacientes enviadas por sus ginecólogos que acuden a Unidades
de Radiología de Mama Diagnóstica, que pueden ser públicas o privadas, y que suelen
ajustarse a las guías norteamericanas en cuanto a edad de inclusión y periodicidad en
el cribado.
INTRODUCCIÓN
90
Alto riesgo. Las pacientes de alto riesgo genético de padecer un cáncer de mama
(riesgo superior al 20-25% a lo largo de la vida) no se benefician de un cribado
mamográfico convencional, sino que está ya bien establecida la necesidad de que el
cribado incluya la resonancia magnética(106, 177). Más compleja es la gestión de pacientes
con lesiones histológicas de riesgo (sobre todo la HDA y el CLIS), que tienen una
probabilidad menor del 20-25% de desarrollar cáncer y cuyo control evolutivo con
técnicas de imagen no está claramente establecido(106).
Mamas densas. Es bien conocido que en las mamas densas disminuye la sensibilidad
de los PPDPCM(242). Pero además se ha sugerido que las mamas densas son un factor
de riesgo intrínseco de padecer cáncer de mama(243). Sin embargo la EUSOBI y los 30
organismos nacionales europeos de radiología de la mama consideran que este factor
puede ser sobreestimado, especialmente cuando es informado como una comunicación
específica a las mujeres(177). En estudios con un grupo de control no limitado a mamas
grasas, el riesgo relativo de mujeres con mamas densas cayó a 2 o menos(244, 245). Estas
sociedades consideran la adopción general de la mamografía digital directa como la
primera prioridad para mejorar la sensibilidad en mujeres con la densidad mamaria
aumentada(177).
La ecografía es, en estos casos, la técnica complementaria de mayor interés, pero
usarla excesivamente entorpece el cribado(246). La recién introducida tomosíntesis
puede ayudar a mejorar la sensibilidad de la mamografía en mamas densas(247).
La falsa seguridad que puede producir el cribado. La seguridad que el cribado
periódico puede producir en las mujeres participantes, e incluso en los médicos, hace
que el hecho de que la paciente se palpe un nódulo entre exploraciones pueda ser
minusvalorado, confiando en la seguridad del cribado periódico(214). Los organismos
administrativos y sanitarios deberán recalcar la importancia de acudir a servicios
sanitarios especializados en caso de percibir un nódulo palpable, incluso aunque la
mamografía se hubiese realizado poco tiempo atrás.
El cáncer radioinducido. Según el informe publicado sobre su posición respecto al
cribado de la EUSOBI y otras 30 sociedades nacionales europeas de radiología de la
mama(177), para el grupo de edad entre los 50 a 69 años, teniendo en cuenta un tiempo
de latencia de 10 años y una dosis de 2,5 mGy por ronda de cribado, el riesgo de
mortalidad por cáncer de mama inducido por radiación se ha estimado en un 1 por
100.000 mujeres estudiadas en el cribado. El riesgo de cáncer de mama inducido por
radiación debido al cribado mamográfico es al menos 100 veces inferior que la
INTRODUCCIÓN
91
probabilidad de evitar una muerte por cáncer de mama(235). Aplicando una tasa de
reducción de mortalidad del 43 %, el cribado mamográfico bienal realizado en 100.000
mujeres salva 350 vidas(248). Para el grupo de edad de los 40 a 49 años, el problema de
los efectos de la radiación debe ser considerado con más cuidado. Además está ya
establecido que las pacientes portadoras de mutaciones BRCA 1 y 2 son más
susceptibles al efecto nocivo de la radiación, por lo que en ellas las mamografías deben
limitarse, especialmente en pacientes jóvenes(249).
Por todo esto, Apesteguía et al.(214) propone contemplar algunos cambios en los
PPDPCM, incorporando nuevas técnicas de detección y, por otra parte, evaluar más
individualizadamente el riesgo de cada mujer basándose en los antecedentes
personales y familiares que influyan en el riesgo de padecer un cáncer de mama, y
también en la densidad mamaria. Todos estos factores se traducirían en
recomendaciones personalizadas, como la edad de comienzo del cribado, el intervalo
entre revisiones y las técnicas de detección adecuadas en cada caso.
2.2 La ecografía de mama
2.2.a Introducción a la ecografía
La ecografía es un útil complemento de la mamografía para el diagnóstico y manejo de
las enfermedades benignas y malignas de la mama. Los avances técnicos han llevado
a la ecografía a poseer una elevada resolución espacial y en muchas consultas se utiliza
la ecografía en tiempo real de alta resolución con sonda manual. La evidencia científica
y la experiencia clínica sostienen que el uso de la ecografía permite determinar las
características ecográficas de los nódulos sólidos, evaluar nódulos palpables en
mujeres jóvenes y es un medio muy útil para la biopsia percutánea.
Los equipos con rastreo manual deben constar de una sonda lineal con transductor de
alta frecuencia, con funcionamiento en frecuencias de al menos 7,5 a 10 MHz o
mayores. El equipo debe tener una buena penetración tisular de 4 o 5 cm. La unidad
debe incluir un sistema de señalización y medidas para documentar las dimensiones de
la lesión y la localización en la mama del rastreo realizado.
INTRODUCCIÓN
92
Junto con las características morfológicas de las lesiones, que son las más importantes,
es posible evaluar la vascularización de las mismas mediante la aplicación del Doppler
color. Así también se podrá valorar el grado de elasticidad o dureza de las lesiones
mediante la aplicación de la elastografía.
2.2.b BI-RADS®-ECOGRAFÍA
Descriptores del BI-RADS®-ECOGRAFÍA
El ACR ha emitido unas recomendaciones con descriptores específicos para las
lesiones mamarias, con mínimas variaciones en la edición de 2013 de su atlas BI-
RADS®(114):
Composición de la mama:
• Tejido graso de ecogenicidad homogénea
• Tejido fibroglandular de ecogenicidad homogénea
• Tejido fibroglandular de ecogenicidad heterogénea
Nódulo:
• forma: ovalada (pueden presentar dos o tres ondulaciones), redondeada o irregular.
• orientación: específica de la imagen con ecografía, y se define como paralela (benigno)
o antiparalela (hallazgo sospechoso) a la piel.
• margen: circunscrito o no circunscrito que incluye el margen indefinido, angulado,
microlobulado y espiculado.
• patrón de ecogenicidad: anecoico, hipoecoico, complejo quístico y sólido, isoecoico,
hiperecoico, heterogéneo. La ecogenicidad puede contribuir a la evaluación de una
lesión, junto con otras características, pero por sí sola tiene poca especificidad.
• hallazgos acústicos posteriores: sin cambios posteriores, con refuerzo acústico
posterior, con sombra sónica posterior, o un patrón mixto. Las características posteriores
representan las características de atenuación de un nódulo con respecto a su
transmisión acústica. También tiene un valor adicional y por sí solo tiene poca
especificidad.
INTRODUCCIÓN
93
Calcificaciones:
En la ecografía las calcificaciones se caracterizan mal en comparación con la
mamografía, pero pueden ser reconocidas como focos ecogénicos, sobre todo cuando
se localizan en un nódulo o, gracias a transductores de alta frecuencia, de localización
intraductal.
Características asociadas:
Otros hallazgos asociados son: distorsión arquitectural, cambios en los conductos,
cambios en la piel, edema, vascularización y evaluación de la elasticidad (mediante la
aplicación de la elastografía).
Casos especiales.
Son los casos con un diagnóstico único o aspecto ecográfico patognomónico como
quiste simple, quiste complicado, microquistes agrupados “en racimo”, nódulo en o
sobre la piel, cuerpo extraño incluyendo implantes, ganglio intramamario, ganglios
axilares, anomalías vasculares, acumulación de líquido postquirúrgico y necrosis grasa.
Categorías BI-RADS®
Al igual que ocurre con la mamografía, tras definir cada hallazgo, como conclusión, se
establece una categoría final para el manejo de la paciente, que son las mismas que en
la mamografía, descritas en el apartado 2.1.b.
2.2.c Cribado con ecografía
El American College of Radiology (ACR), Society of Breast Imaging (SBI), y la European
Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA), actualmente recomiendan que el
cribado con ecografía de mama se utilice, además de la mamografía, en mujeres con
un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama a las que no se puede realizar la RM.
Además, la ecografía de mama se considera una opción posible suplementaria para el
cribado de mujeres con tejido mamario denso que están en un riesgo intermedio de
desarrollar cáncer de mama(105, 250).
La tasa de detección media de cáncer con ecografía suplementaria a través de diversos
estudios recogidos en el metaanálisis de Berg et al.(251) fue de 3,7 por 1.000 mujeres.
De los cánceres observados sólo por ecografía, el 94% eran invasivos y el 70% de los
INTRODUCCIÓN
94
cánceres invasivos eran ≤1 cm. Tres de los estudios detallaron la estadificación y, en
total, 36 (90%) de los 40 cánceres identificados sólo por ecografía estaban en estadio 0
o I. También, como se predijo, la ecografía fue superior a la mamografía en la detección
de cáncer en las mamas más densas en mamografía. Las mujeres con densidad
mamaria grasa fueron excluidas de todos estos estudios, pero un número
desproporcionado (90%) de los cánceres detectados sólo por ecografía estaban en
mujeres con mamas densas. Estos estudios también sugirieron que la ecografía
suplementaria era más apropiada en las mujeres con mayor riesgo de desarrollar cáncer
de mama. Uno de los principales inconvenientes fue el bajo VPP, con un promedio de
sólo el 11,4% de las biopsias positivas para cáncer en estos estudios.
Más recientemente, se han publicado las tasas de incidencia de cáncer de mama en las
3 rondas de la ecografía de cribado anual en el estudio prospectivo ACRIN 6666(104, 252).
La incidencia de los cánceres detectados, más allá de la mamografía, por la ecografía
de cribado anual fue de 3,7 cánceres por 1.000 mujeres examinadas. La prevalencia en
el primer año de detección fue de 5,3 cánceres por 1.000 mujeres examinadas(104, 246).
Estos resultados sugieren que el cribado anual con ecografía puede proporcionar un
beneficio adicional de detección más allá del cribado anual inicial. También hubo una
baja tasa de cáncer de intervalo a través de los 3 años del ensayo, lo que sugiere que
la combinación de la mamografía de cribado y la ecografía es una estrategia de cribado
eficaz(253).
La ecografía automatizada de mama es prometedora, pero los datos son limitados y aún
no se sabe si la ecografía automatizada tendrá el mismo rendimiento de detección de
cáncer que la ecografía manual(254-256).
2.3 Tomosíntesis
2.3.a Aspectos técnicos
La tomosíntesis (TS), también denominada mamografía tridimensional, se basa en la
adquisición de imágenes bidimensionales (de baja dosis de radiación) de la mama
comprimida en múltiples ángulos mediante el barrido del tubo de rayos X en un arco
prefijado, permitiendo la reconstrucción cuasitridimensional de la mama en cortes de
1 mm de grosor paralelos al detector.
INTRODUCCIÓN
95
Si bien los principios físicos de la TS se conocen desde los años 30, no ha sido hasta
este último decenio cuando esta técnica ha comenzado su auténtico desarrollo, gracias
a la introducción de los detectores digitales en el diagnóstico mamográfico.
El fundamento de esta técnica es la reconstrucción cuasitridimensional (volumen o
voxel) de un objeto a partir de múltiples proyecciones. Una imagen de rayos X digital de
la mama es una proyección en un solo plano de la absorción tisular de los rayos X. No
aporta información en la dirección de la radiación (eje Z) de los hallazgos encontrados.
Si la mama es estudiada tras la rotación del tubo de rayos X, las imágenes obtenidas en
cada plano son diferentes y proporcionarán información adicional de la localización
espacial en el eje Z de los hallazgos mamográficos(257)
En la TS, el tubo de rayos X se mueve durante la exposición describiendo un arco
alrededor de un centro de rotación localizado cerca del detector para adquirir un
conjunto limitado de proyecciones con distintos ángulos mientras la mama permanece
comprimida (Figura 12). El objetivo de la TS es generar, a partir de las distintas
proyecciones, un conjunto de cortes o planos paralelos al soporte de la mama (Figura
13) de forma que en cada uno de ellos se tenga un alto contraste de las estructuras en
él contenidas (en foco) y desenfocadas todas aquellas que se encuentren en planos por
encima o por debajo, reduciendo de esta forma el ruido anatómico(258).
Figura 12. Geometrías de adquisición en tomosíntesis con movimiento isocéntrico. a) Movimiento isocéntrico parcial con el detector estacionario y el tubo rotando alrededor de un punto. b) Movimiento isocéntrico total: el detector y el tubo rotan alrededor de un eje común y en sentidos opuestos. Fuente: Chevalier del Rio(259)
INTRODUCCIÓN
96
Figura 13. Reconstrucción de la imagen de TS. A partir de las proyecciones obtenidas con distintos ángulos se realiza la reconstrucción de los planos (z1, z2, z3) en los que se visualizan con nitidez y de forma independiente cada una de las estructuras que están superpuestas en la imagen de proyección, tal y como se verían en una imagen 2D con MD. Fuente: Chevalier del Rio(259).
El diseño de un sistema de TS requiere la optimización de múltiples parámetros, de
forma que debe permitir, no solo superar la superposición tisular, sino conseguir una
adecuada visualización de las lesiones mamarias.
Los factores técnicos que intervienen en la calidad de la imagen en los estudios de TS
se exponen a continuación(257):
Ángulo tomográfico o de barrido
Este ángulo (ϕ en Figura 12) es limitado y variable según los fabricantes. Los sistemas
de TS pueden catalogarse como de ángulo ancho (> 15°) o estrecho (≤ 15°).
El rango angular repercute en la resolución en el plano de profundidad, así como en el
espesor de corte y en la resolución espacial. Un mayor rango angular aumenta la
resolución en profundidad (eje Z) y la anchura de corte decrece, disminuyendo la
superposición tisular. Sin embargo, puede generar más borrosidad por la incidencia
INTRODUCCIÓN
97
oblicua de los rayos X sobre los píxeles del detector. El efecto contrario se obtiene con
ángulos de barrido más estrechos.
Un rango angular excesivamente amplio puede reducir el volumen mamario adquirido
empleando un detector estacionario, ya que el campo de visión disminuye a medida que
aumenta el ángulo tomográfico. Asimismo, el haz puede interferir con el borde del
compresor cuando el ángulo tomográfico es grande y además alarga el tiempo de
barrido, lo que condiciona una mayor probabilidad de movimiento de la paciente y la
imposibilidad de su utilización en el ámbito del cribado.
Movimiento del tubo de rayos X
La adquisición puede realizarse en modo de «step and shoot» (el tubo de rayos X se
detiene en cada exposición) o en modo continuo (el tubo de rayos X se desplaza a una
velocidad uniforme, sin interrupción).
La razón de ser de la adquisición «step and shoot» es que el tubo permanece
estacionario durante la exposición, evitando así la borrosidad secundaria al movimiento.
No obstante, es muy difícil conseguir con este sistema tiempos de barrido muy rápidos.
En la adquisición continua un ángulo de barrido más pequeño reduce la velocidad
angular para un tiempo de barrido determinado, contribuyendo a reducir la borrosidad.
Por el contrario, un ángulo de barrido mayor contribuye a incrementar la borrosidad
focal, disminuyendo la nitidez de las microcalcificaciones.
Duración total de la adquisición
Es asimismo variable, y oscila entre 4 y 25 segundos según los diferentes fabricantes.
El tiempo de barrido debe ser corto por 2 razones fundamentales: acortar el tiempo de
compresión y reducir la borrosidad causada por el movimiento de la paciente.
La reducción máxima de los tiempos de barrido es fundamental, dado que movimientos
mínimos (tan pequeños como 0,1 mm) pueden interferir en la adecuada visualización de
microcalcificaciones y espiculaciones tumorales. Tiempos de barrido largos únicamente
serán aceptables en un entorno clínico (donde se valora un número limitado de
pacientes por hora) e inaceptables en el contexto del cribado mamográfico.
INTRODUCCIÓN
98
Espectro de la radiación
La combinación de tubos de wolframio con filtros de rodio y plata optimiza la dosis y la
calidad de imagen en la mamografía digital (MD) en un amplio rango de espesores de
mama (siendo los filtros de plata superiores en el contexto de mamas grandes).
El detector tomográfico
Ha de presentar una alta velocidad de transferencia de datos y su tamaño tiene que ser
lo suficientemente grande como para poder registrar la imagen completa de la mama
con las proyecciones de mayor ángulo. Se requieren detectores con elevada eficiencia
de detección cuántica, es decir, que permitan obtener imágenes con elevada relación
señal/ruido a bajas dosis de radiación. Los detectores pueden ser estacionarios o de
movimiento sincrónico con el tubo de rayos X.
Algoritmo de reconstrucción
El algoritmo de reconstrucción denominado «shift-and-add» o retroproyección no filtrada
presenta, enfocados en el plano, los objetos que se encuentran a una determinada
profundidad y difumina los situados en los planos vecinos.
El tiempo de reconstrucción constituye un parámetro de gran importancia en el diseño
de un sistema de TS, especialmente si se plantea su empleo en el ámbito del cribado o
en procedimientos intervencionistas.
Visualización de la imagen
Las imágenes una vez reconstruidas se envían a la estación de trabajo, donde son
visualizadas. Las estaciones de trabajo indican el grosor de corte reconstruido así como
la posición de corte respecto del detector.
El conjunto de imágenes MD+TS visualizadas en la estación de trabajo consta de tres
series de imágenes: (1) la mamografía bidimensional convencional; (2) las imágenes de
proyección fuente de TS; y (3) las múltiples imágenes reconstruidas, presentadas como
una "pila de TS" (Figura 14). Los cortes reconstruidos de TS, que son típicamente de 1
mm de espesor, pueden mostrarse en un modo de cine o de forma individual,
desplazados manualmente por el lector. En tan sólo un clic de un botón, el lector es
capaz de alternar entre cada grupo de imágenes para comparar los hallazgos de imagen
registrados en MD o TS rápida y fácilmente (Figura 15).
INTRODUCCIÓN
99
Figura 14. A la izquierda imagen de MD. A la derecha pila de TS de 1 mm. Fuente: http://www.mkmg.com
Figura 15. A la izquierda se observa la imagen con MD en 2D y a la derecha distintos cortes de TS vistos en la estación de trabajo de forma secuencial. Fuente: http://www.itnonline.com
Los cortes de TS son generalmente reconstruidos a intervalos de 1 mm y, por lo tanto,
el número de cortes reconstruidos es similar al espesor de la mama en compresión; las
mamas gruesas tienen muchos más cortes reconstruidos que las mamas delgadas. En
la parte superior o inferior de la pila de TS, son visibles la dermis y las hendiduras
cutáneas de Kopans como pequeñas columnas que contienen grasa orientadas
verticalmente, confirmando la ubicación muy superficial de las primeras imágenes de la
INTRODUCCIÓN
100
pila. Es en estos primeros cortes que las lesiones de la piel, como los lunares, las
calcificaciones cutáneas, o quistes sebáceos, son claramente visibles.
La pila de TS se presenta al lector por lo general a partir del primer corte reconstruido
obtenido a partir de cada lado de la mama, medial o lateral para la pila de proyección
OML, y desde la parte superior o la parte inferior de la mama para la proyección CC. La
elección de cuál de estos lugares es el de partida para el primer corte de una pila de TS
puede establecerse en el campo de las preferencias del lector colgando el protocolo de
TS en la estación de trabajo.
Artefactos y radiación dispersa
Ningún sistema de TS emplea rejilla antidifusora por lo que, para reducir la radiación
dispersa, el detector se aleja ligeramente del soporte de la mama o se emplean
algoritmos que simulan el efecto de la rejilla. Los artefactos más típicos de la TS son: en
primer lugar, el artefacto de “pila de monedas” (producido por lesiones hiperdensas
como calcificaciones groseras), que consiste en una sucesiva repetición de la imagen
en diferentes planos y, en segundo lugar, el incremento de densidad de las lesiones
intramamarias próximas a la piel.
Dosis
Debe existir un equilibrio entre dosis y calidad de imagen. La dosis de radiación puede
reducirse hasta el punto de que la calidad de la imagen resulte degradada sin alcanzar
la resolución espacial necesaria. Puede plantearse como umbral de calidad de imagen
una resolución espacial que permita la detección de microcalcificaciones sutiles, tan
pequeñas como 200 μm.
El reto de la TS es conseguir una calidad de imagen que aporte máximos beneficios
clínicos con una dosis de radiación limitada, con mejora del diagnóstico mamográfico a
dosis similares o incluso inferiores de radiación. Los estudios de TS se encuentran
diseñados de forma que la suma de las dosis de todas las proyecciones sea equivalente
a la dosis de una o 2 proyecciones de mamografía convencional. La dosis glandular de
una TS simple (un barrido por mama) de una mama estándar (5 cm de espesor) varía
entre 1,42 y 2,3 mGy, con 2,1 mGy como valor más frecuente, equivalente a la dosis de
un examen 2D de una proyección. Este aspecto se ha comprobado con muestras de
pacientes y también utilizando maniquíes(260-262). La aprobación de la Food and Drug
Administration (FDA)(263, 264) para el uso clínico de un sistema de TS exige realizar el
examen en la modalidad COMBO (MD+TS) y recomienda realizar 2 proyecciones por
INTRODUCCIÓN
101
mama (CC y OML) para garantizar una mayor sensibilidad en el diagnóstico(265). Este
protocolo implica multiplicar por un factor aproximado de 2 los valores de dosis de un
examen con MD de 2 proyecciones(266).
La generación de una imagen sintetizada (IS) a partir de los planos reconstruidos en la
TS constituye una alternativa a la proyección 2D con MD lo que conlleva una reducción
importante de las dosis impartidas ya que permite reducir sustancialmente la dosis de
radiación del estudio mamográfico combinado, aproximadamente un 50%(267), hecho de
especial relevancia en el contexto del cribado. La FDA aprobó en 2013 la utilización de
la IS tras un estudio clínico que puso de manifiesto una capacidad diagnóstica similar a
la de la imagen 2D con MD(268).
2.3.b Aportación de la Tomosíntesis
Valoración histórica
Son muchos los estudios clínicos que han valorado las aportaciones de la TS al
diagnóstico mamario en diferentes contextos y según diferentes planteamientos(257). El
primero de dichos estudios fue publicado en 2007 por Poplack et al.(269). La TS mostró
una calidad de imagen comparable o superior a la mamografía digital para el conjunto
de los hallazgos y especialmente en la caracterización de masas y asimetrías, siendo
menos efectiva en la evaluación de las calcificaciones. Mostró asimismo una reducción
de la tasa de rellamadas, al asociarla a la MD en el ámbito del cribado, hasta en un 40%.
El estudio de Andersson et al.(270) comparó la visibilidad del cáncer mamario enfrentando
la TS en una proyección con la MD en una o 2 proyecciones. Concluyeron que la TS en
una proyección mostraba una mayor sensibilidad para la detección del cáncer de mama
que la MD en 2 proyecciones.
Gennaro et al.(271) compararon la TS en una proyección (OML) con la MD en 2
proyecciones (CC y OML), concluyendo que la primera no era inferior a la segunda en
cuanto a precisión diagnóstica.
Svahn et al.(272) estudiaron la detección de cáncer de mama mediante TS en una
proyección y MD en 2 proyecciones en una muestra enriquecida. La precisión
INTRODUCCIÓN
102
diagnóstica de la TS fue significativamente mayor que la de la MD con una sensibilidad
media del 90% frente al 79%.
Otros autores, como Wallis et al.(273), compararon la sensibilidad diagnóstica de la MD
en 2 proyecciones frente a la TS en una proyección y a la TS en 2 proyecciones. La
sensibilidad diagnóstica de la TS en 2 proyecciones fue significativamente superior a la
MD. No se objetivaron diferencias significativas entre la TS en una proyección y la MD.
Gur et al.(274) compararon retrospectivamente el rendimiento de la combinación de TS
en 2 proyecciones y MD en 2 proyecciones con la MD en 2 proyecciones aislada en una
muestra de 125 pacientes. Hallaron una especificidad significativamente mayor con la
modalidad combinada aunque sin diferencias significativas en la sensibilidad. No
obstante, un estudio posterior de estos mismos autores(275) mostró que la modalidad
combinada tuvo un mayor rendimiento diagnóstico.
Un estudio más reciente, realizado por Rafferty et al.(276), comparó la precisión
diagnóstica y la tasa de rellamadas de la TS combinada con la MD frente a la MD
aislada. El empleo combinado de MD y TS supuso un doble beneficio respecto al empleo
aislado de la MD: incrementó significativamente la sensibilidad diagnóstica
(especialmente en los cánceres invasivos) con valores de 7,2 y 6,8% de incremento
medio en el área bajo la curva (curvas ROC, Receiver Operating Characteristic) para las
2 series estudiadas, y redujo significativamente la tasa de rellamadas.
Estos mismos autores(277) evaluaron un año más tarde la sensibilidad diagnóstica y la
tasa de rellamadas comparando la MD aislada respecto a su combinación con una o 2
proyecciones de TS en una muestra enriquecida de 310 pacientes y demostraron que
la adición de una o 2 proyecciones de TS incrementaba de forma significativa la
sensibilidad respecto a la MD aislada. Sin embargo, el empleo de 2 proyecciones de TS
duplicó la sensibilidad diagnóstica respecto al empleo de una única proyección, por lo
que concluyeron que el empleo combinado de la MD con la TS en 2 proyecciones
debería ser el modelo adoptado en la práctica clínica.
En 2015 se realizó el ensayo TOMMY por Gilbert et al.(278), que consistió en un estudio
retrospectivo ciego independiente, que comparó la precisión diagnóstica de la TS en
conjunción con la mamografía de dos dimensiones (2D) o mamografía con IS, frente a
la mamografía 2D estándar en mujeres que habían sido rellamadas desde el cribado
para su evaluación diagnóstica. Se observó una mayor sensibilidad gracias a la MD+TS
con un 89% frente al 87% para las imágenes 2D solamente. También se observó un
INTRODUCCIÓN
103
incremento en la especificidad que del 58% para las imágenes 2D pasó al 69% para la
combinación 2D+TS.
Múltiples estudios clínicos a gran escala han sido o están siendo desarrollados en el
ámbito del cribado para valorar la inclusión de la TS como método de detección en este
campo, en conjunción con la MD. En la mayoría de ellos se observa un incremento en
la tasa de detección del cáncer (TDC) y una disminución en la tasa de rellamada (TR),
con distintos grados de significación, al añadir la TS al cribado. La Tabla 15 recoge los
más destacados.
Estudio y Referencia
Número de pacientes (n)
TDC con MD vs
MD+TS (‰)
Cambio (%, sign)
TR con MD vs MD+TS
(%)
Cambio (%, sign)
Rose et al.(279) MD = 13.856 MD+TS = 9.499
4,0 vs 5,4 ↑35% no sign
8,7 vs 5,5 ↓36,7% sign
Haas et al.(280) MD = 7.058 MD+TS = 6.100
5,2 vs 5,7 ↑9,6% no sign
12,0 vs 8,4 ↓30% sign
Friedewald et al. (281)
MD = 281.187 MD+TS = 173.663
4,2 vs 5,4 ↑28,5% sign
10,7 vs 9,1 ↓15% sign
Destounis et al.(282)
n = 524
3,8 vs 5,7 ↑50% sign
11,5 vs 4,2 ↓63% sign
Durand et al.(283) MD = 9.364 MD+TS = 8.591
5,7 vs 5,9 ↑3,5% no sign
12,3 vs 7,8 ↓36% sign
Greenberg et al.(284)
MD = 38.674 MD+TS = 20.943
4,9 vs 6,3 ↑28,5% sign
16,2 vs13,6 ↓16% sign
Lourenco et al.(285)
MD = 12.577 MD+TS = 12.921
5,4 vs 4,6 ↓15% no sign
9,3 vs 6,4 ↓31% sign
McCarthy et al.(286)
MD = 10.728 MD+TS = 15.571
4,6 vs 5,5 ↑19,5% no sign
10,4 vs 8,8 ↓15,3% sign
McDonald et al.(287)
MD = 9.524 MD+TS = 13.712
4,6 vs 5,4 ↑17,3% no sign
9,1 vs 7,8 ↓14,2% sign
Conant et al.(288) MD = 142.883 MD+TS = 55.998
4,4 vs 5,9 ↑34% sign
10,4 vs 8,7 ↓16,3% sign
Ensayo OTST. Skaane et al.(289,
290)
n = 12.631 6,1 vs 8,0 ↑31% sign
6,1 vs 5,3 ↓13% sign
Ensayo STORM. Ciatto et al.(291)
n = 7.292 5,3 vs 8,1 ↑51% sign
5,5 vs 3,5
↓17% sign
Ensayo STORM-2. Bernardi et al.(292)
n = 9.672 6,3 vs 8,5 ↑35% sign
3,4 vs 3,9 ↑14% sign
Ensayo MBTST. Lang et al.(293)
n = 7.500 6,3 vs 8,9 ↑41,2% sign
2,6 vs 3,8 ↑46% sign
Romero et al.(294) n = 4.387
3,6 vs 4,4 ↑21,42% sign
6,5 vs 5,6 ↓15,11% sign
Tabla 15. Principales ensayos poblacionales con tomosíntesis. TDC: Tasa de Detección del Cáncer de mama, TR: Tasa de Rellamada, ↑: incremento en porcentaje, ↓: descenso en porcentaje. Significación (sign) dada por los autores (en general p<0,05).
INTRODUCCIÓN
104
El estudio de Houssami(295), basado en el ensayo STORM(291), invita a repensar las
estrategias de cribado, por ejemplo, considera que el empleo de la técnica combinada
2D/3D de única lectura podría detectar más cánceres con una menor tasa de rellamadas
respecto a la modalidad de mamografía convencional de doble lectura, que es la que se
suele realizar en los programas poblacionales de cribado en los países europeos.
Como ya se ha visto, la TS supone un incremento de la radiación administrada. La IS,
estudio bidimensional obtenido a partir de la TS, parece solventar este problema. El
estudio liderado por Zuley(296) concluye que el empleo alternativo de la IS aislada o en
combinación con la TS no muestra diferencias significativas en el rendimiento
diagnóstico respecto a la mamografía bidimensional convencional. También en el
ensayo TOMMY(278) el rendimiento de la imagen 2D con IS parecía ser comparable a los
estudios 2D estándar con MD. El grupo de Skaane(297) muestra en su estudio que la
combinación de la IS, en su último desarrollo tecnológico, y la TS es comparable a la
combinación de la MD y la TS, siendo admisible su empleo rutinario en el cribado, tras
aprobarse su empleo para el uso clínico por la FDA en 2013(268).
Principales ventajas de la TS
Las principales ventajas de la TS es el aumento de la especificidad y de la detección de
cánceres adicionales.
Aumento de la especificidad:
La TS permite disminuir la tasa de rellamadas en el cribado por imágenes dudosas
benignas (falsos positivos de la mamografía convencional) tal y como se ha observado
en la mayoría de los estudios publicados (Tabla 14) con el consiguiente aumento en la
especificidad.
La TS permite obtener una mayor información sobre imágenes dudosas que la aportada
por las compresiones focalizadas realizadas hasta ahora en los estudios de diagnóstico.
Diversos estudios han demostrado que la TS puede sustituir a las compresiones
focalizadas, con resultados similares o superiores. Tagliafico et al.(298) obtuvieron igual
sensibilidad con ambas técnicas, siendo la especificidad superior en el caso de la TS.
La TS minimiza el efecto de la superposición tisular y mejora la percepción de los
hallazgos no calcificados (masas, asimetrías y distorsiones). La TS permite asimismo
una mejor caracterización de las lesiones mamarias al eliminar la superposición del
INTRODUCCIÓN
105
tejido circundante. Zuley et al.(299) demostraron que los radiólogos que emplearon la TS
incluyeron menos lesiones benignas en las categorías BI-RADS® 3, 4 y 5, sin pérdida
de sensibilidad, y además clasificaron más lesiones malignas como categorías 4 y 5.
Aumento en la detección de cánceres adicionales:
La capacidad tomográfica de la TS la hace útil para detectar cánceres adicionales no
diagnosticados inicialmente con la MD, especialmente en mamas densas. Entre los
numerosos trabajos que muestran el aumento en la detección de cánceres adicionales
destaca el estudio prospectivo noruego de Skaane et al.(290), que demostró la capacidad
de la TS para aumentar la tasa de detección de cánceres hasta en un 31%.
Limitaciones de la Tomosíntesis
A pesar de las ventajas descritas, la TS no está exenta de limitaciones, además del
aumento de la dosis ya mencionado cuando se combina la MD con la TS.
En primer lugar, es esencial colocar correctamente la mama, porque, al igual que en la
mamografía convencional, las lesiones no incluidas dentro del campo del detector no
son visibles en el estudio.
Para detectar la lesión, ésta debe tener una densidad diferente a la del tejido adyacente,
es decir, necesita una mínima cantidad de grasa alrededor para poder definir sus
bordes. Las lesiones rodeadas completamente por tejido glandular pueden no
detectarse con TS y sí, por ejemplo, mediante otras técnicas como la ecografía(300, 301).
Existe una curva de aprendizaje, tanto del técnico que la realiza como del radiólogo que
la interpreta. No obstante, autores como Bernardi(302) consideran que no es necesario
un largo entrenamiento en TS para los radiólogos expertos en mama, con una curva de
aprendizaje suave, por tratarse de una tecnología con la mamografía como base.
Supone tiempos de lectura / interpretación del estudio superiores en relación con el
mayor número de imágenes generadas, de especial relevancia en el ámbito del cribado,
donde constituye un factor limitante. El tiempo de lectura para un estudio 2D (MD/IS) +
TS combinado es doble en comparación con un estudio 2D solamente. Este tiempo de
interpretación adicional debe ponderarse frente al aumento significativo en la detección
del cáncer y la reducción de las tasas de rellamada(303).
INTRODUCCIÓN
106
Existen artefactos específicos de esta técnica asociados a gruesas calcificaciones o
elementos metálicos(304).
Muestra mayor proporción de artefactos por movimiento en relación con un tiempo de
exposición superior para su adquisición(304).
Requiere sistemas de almacenamiento de mayor capacidad dado el mayor peso de los
datos almacenados. Según datos proporcionados por Elizalde(257), el peso de una
imagen de TS es de 2,5 MB. Para una mama de 5 cm de espesor tras compresión
mamográfica (50 imágenes de TS) un estudio de TS bilateral en 2 proyecciones
supondría el almacenamiento de 500 MB.
Se necesita la combinación con la imagen en 2D. El empleo combinado de la imagen
en 2D (con MD o IS) y la TS ofrece ventajas diagnósticas. Gracias a la imagen en 2D,
es posible el estudio comparativo con mamografías previas (al contar con un estudio
bidimensional actual) y permite una visión de conjunto de la distribución de los hallazgos,
especialmente de las microcalcificaciones(257).
Se ha discutido en el pasado si la detección y caracterización de microcalcificaciones
son comparables en TS y MD. Un estudio concluyó que las calcificaciones pueden ser
demostradas con igual o incluso mayor claridad en la TS(305). Sin embargo, aunque la
mayoría de los grupos de microcalcificaciones se categorizan de manera similar en MD
y TS, hay una minoría de casos que se categorizan de manera diferente, y esto podría
tener relevancia clínica(306). Las calcificaciones están "resaltadas" en imágenes 2D con
IS, lo que puede mejorar la detección en mujeres con parénquima de mama denso. Los
estudios han demostrado que el rendimiento diagnóstico de la IS es similar a la MD, en
combinación con TS(296, 307). Las IS en 2D probablemente serán el futuro del cribado con
TS(303).
Un desafío al utilizar la tomosíntesis en el cribado es la detección de lesiones que se
manifiestan como masa espiculada o distorsión arquitectural observadas sólo en TS y
que no pueden ser identificadas en la imagen convencional, incluso de manera
retrospectiva(308). Tales lesiones tienen una alta probabilidad de malignidad. La
resonancia magnética ha sido utilizada por algunos centros como "solucionadora de
problemas", pero esta forma de trabajar no es óptima. La biopsia con aguja guiada por
tomosíntesis resuelve los problemas asociados con las lesiones ocultas
mamográficamente y ecográficamente encontradas en la TS. La realización de los
procedimientos con aguja asistida por vacío guiados por TS es un método preciso y
INTRODUCCIÓN
107
rápido, y el rendimiento clínico es significativamente superior a la biopsia asistida por
vacío guiada por estereotaxia convencional(309, 310).
Según el informe sobre la posición respecto al cribado de la EUSOBI y 30 organismos
nacionales europeos de radiología de la mama(177), la TS será en un futuro la
“mamografía de rutina” en el contexto del cribado. Sin embargo, antes de la introducción
de la TS en el cribado del cáncer de mama fuera de los ensayos aprobados por comités
éticos, necesitamos evidencia de una reducción estadísticamente significativa y
clínicamente relevante de la tasa de cánceres de intervalo. Esta prudencia es debida a
la necesidad de evitar un aumento del sobrediagnóstico y coste, en ausencia de la
demostración de la rentabilidad del cribado con TS (para lo que se requieren más
estudios de gran tamaño). Los primeros resultados sobre una reducción desde 0,7 a 0,5
cánceres de intervalo por 100 mujeres estudiadas en el cribado fueron publicados muy
recientemente en un gran estudio en los EE.UU.(311) pero, según el informe de la
EUSOBI, son necesarias más evidencias.
3. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO
En nuestra Unidad Diagnóstica de Radiología de la Mama se realiza un cribado no
poblacional para la detección precoz del cáncer de mama, siguiendo las directrices de
las guías norteamericanas tanto en cuanto a la edad de aplicación del cribado como a
la periodicidad. Hasta la llegada de la TS, dicho cribado se ha realizado mediante MD a
la que se ha añadido la ecografía de mama de cribado a todas las pacientes,
independientemente de la densidad mamaria en mamografía. Ante el desarrollo de la
TS como nueva tecnología y la reciente evidencia que muestra que ésta incrementa la
sensibilidad en la detección del cáncer de mama, y la existencia de pocos estudios que
analicen su valor en los distintos escenarios clínicos, dada su reciente implantación en
los mismos, parece necesario analizar cuál es el impacto de dicha técnica en todos los
contextos posibles, sobre todo en el del cribado. Además existen escasos estudios que
comparen la TS con la ecografía de cribado añadida a la mamografía por ser la ecografía
una prueba de detección realizada con muchas limitaciones en dicho contexto.
HIPÓTESIS DE TRABAJO
108
II. HIPÓTESIS DE TRABAJO
La TS incrementa la tasa de detección del cáncer de mama y la sensibilidad en la
detección de lesiones sospechosas y es una prueba de imagen que supone un
importante beneficio respecto al empleo aislado de la MD para la detección precoz del
cáncer de mama, sobre todo del cáncer infiltrante, disminuyendo además el índice de
falsos positivos por rellamada, en cualquier entorno de trabajo en el que se realice el
cribado para el cáncer de mama.
OBJETIVOS
109
III. OBJETIVOS
1. Objetivo principal
Evaluar si existen, por un lado, un incremento significativo en la tasa de detección de
cáncer de mama y, por otro, un descenso también significativo en la tasa de rellamadas,
gracias a la combinación de la MD+TS frente a la MD sola, en el entorno de los estudios
de detección precoz del cáncer de mama realizados en nuestro hospital.
2. Objetivos secundarios
- Evaluar si existe algún beneficio al añadir la TS a la MD en otras métricas de
rendimiento, como VPP, sensibilidad, especificidad y curvas ROC.
- Determinar si los beneficios de la adición de la TS a la MD se producen en subgrupos
de edad de las pacientes estudiadas, su densidad mamaria mamográfica o su riesgo
personal o familiar de padecer cáncer de mama.
- Precisar si la adición de la TS proporciona beneficios únicamente en la ronda de inicio
tras su implantación (ronda prevalente) o también será beneficiosa en las siguientes
rondas de cribado (rondas incidentes).
- Evaluar si las lesiones y cánceres detectados gracias a la TS se muestran como
hallazgos mamográficos característicos.
- Examinar si existen diferencias entre las lesiones y cánceres detectados gracias a la
suma de la MD+TS frente a los detectados con MD sola, en cuanto al tamaño del tumor.
- Determinar si existen diferencias entre las características histológicas de las lesiones
detectadas con la combinación de MD+TS frente a la MD sola y, cuando el resultado
histológico fue de cáncer, en cuanto al carácter in situ o infiltrante de los mismos, su
grado de diferenciación celular, fenotipo y presencia o no de ganglios afectos en el
momento de la detección.
OBJETIVOS
110
- Precisar si para la detección adicional de lesiones y cánceres gracias a la TS, se
necesita la realización de las dos proyecciones CC y OML de la misma o sería suficiente
con añadir una única proyección a la MD para el estudio de cribado.
- Valorar si la ecografía añadida a este estudio mamográfico combinado de MD+TS
aporta un incremento significativo en la tasa de detección de cáncer de mama, y del
resto de métricas de rendimiento; si dicho beneficio se produciría en los distintos
subgrupos de edad, densidad mamaria en mamografía y grupos de riesgo de padecer
cáncer de mama; y si existirían diferencias entre la suma de la MD+TS+ECO frente a la
MD+TS en cuanto al tamaño y las características histológicas de las lesiones
detectadas.
METODOLOGÍA
111
IV. METODOLOGÍA
1. DISEÑO
Estudio epidemiológico observacional analítico retrospectivo.
2. SUJETOS DE ESTUDIO
Desde marzo de 2013, en que se implantó la TS, hasta octubre de 2015, en el que la
imagen convencional con MD fue sustituida por la Imagen Sintetizada, se realizó en
nuestra Unidad de Radiología de la Mama del Hospital Universitario Madrid
Montepríncipe un estudio completo de imagen para el cribado de cáncer de mama, que
incluye MD convencional, TS y ecografía de mama (ECO), de manera consecutiva, a
17.101 pacientes (de ellas 1.314 pacientes nuevas y el resto pacientes en seguimiento).
Durante este periodo se detectaron 185 lesiones sospechosas en 180 pacientes a las
que se realizó estudio histológico mediante biopsia percutánea guiada por métodos de
imagen.
De todas las pacientes a las que se había realizado el estudio de cribado completo, se
extrajo una muestra suficiente desde el punto de vista estadístico con el objetivo de
evaluar la tasa de rellamada y se eligió el mes de octubre de 2013 de forma aleatoria
para revisar los estudios realizados en dicho mes. El estudio de cribado con
MD+TS+ECO se realizó a 725 pacientes en ese periodo. De ellas se pudieron rescatar
del PACS 664 estudios que se revisaron y registraron para el estudio de las rellamadas.
METODOLOGÍA
112
2.1 Criterios de inclusión
• Mujeres asintomáticas mayores de 40 años que acuden para la realización de un
estudio de cribado por métodos de imagen, remitidas por su ginecólogo con una
periodicidad anual.
• Mujeres con antecedentes de riesgo de padecer cáncer de mama que comienzan el
estudio de cribado antes de los 40 años. El riesgo lo determina su ginecólogo desde la
anamnesis realizada a las pacientes, teniendo en cuenta los antecedentes personales
y familiares de la misma.
• No se han excluido pacientes a las que se les hubiera realizado algún tipo de
tratamiento quirúrgico en las mamas, tanto por patología benigna como por patología
maligna, por lo que se incluyeron mujeres que habían sufrido cirugía conservadora y
mujeres a las que se había realizado mastectomía previamente. Tampoco se han
excluido pacientes portadoras de implantes mamarios ni pacientes con cirugía reductora
mamaria o mamopexia.
2.2 Criterios de exclusión
• Mujeres sintomáticas con nódulos palpables, alteraciones en la piel o secreción por el
pezón en cuyo caso la exploración por imagen no se puede considerar de cribado sino
diagnóstica.
• Mujeres menores de 40 años sin factores de riesgo.
• Mujeres a las que se realizó alguna prueba de imagen de la mama para el cribado en
nuestra Unidad Diagnóstica, pero a las que no se realizó el estudio completo a evaluar
en este trabajo.
• Los cánceres que no eran de origen primario de la mama, tales como linfomas o
metástasis, se excluyeron del análisis.
METODOLOGÍA
113
3. PROTOCOLO DE ESTUDIO
3.1 Flujo de pacientes
En el flujo asistencial de las pacientes incluidas en el estudio participaron los Servicios
de Ginecología del Grupo Hospital Madrid pero también pacientes que acudieron
remitidas por médicos (generalmente ginecólogos) que pasan su consulta fuera del
Grupo Hospital Madrid.
Las pacientes que acuden a nuestra Unidad de Radiología de Mama están fuera del
cribado poblacional establecido por la Comunidad Autónoma de Madrid que sigue los
criterios establecidos por las guías europeas para el cribado del cáncer de mama
(pacientes asintomáticas mayores de 50 años hasta los 69 años con una periodicidad
bienal). Nuestras pacientes deciden, junto con sus médicos, realizar su estudio de
cribado siguiendo las guías norteamericanas que son por las que se rige el Grupo
Hospital Madrid, establecido por la Unidad de Mama multidisciplinar que reúne a todas
las especialidades implicadas: Ginecología, Oncología Médica, Oncología
Radioterápica, Medicina Nuclear, Anatomía patológica y Radiodiagnóstico, y que
consiste en una mamografía a todas las pacientes asintomáticas mayores de 40 años,
y a menores de 40 años con riesgo familiar o personal de padecer cáncer de mama, sin
límite de edad superior, con una periodicidad anual. Además, los médicos prescriptores
solicitan, en la casi totalidad de las pacientes, una ecografía de mama suplementaria
que, en nuestra Unidad, se realiza inmediatamente tras el estudio mamográfico por el
mismo radiólogo.
Las pacientes acuden tanto para su primer estudio de cribado como para seguimiento.
Al ser un centro privado, las pacientes pueden elegir realizar dicho seguimiento en
nuestra Unidad de Mama, o bien, realizarlo en cualquier otro centro. Así pues, hay
pacientes que se incorporan a nuestra Unidad de manera esporádica aunque su estudio
de cribado sea realizado en otros centros de forma más continuada, y al revés, existen
pacientes que, en general, se siguen en nuestra Unidad pero esporádicamente realizan
sus exploraciones en otros centros radiológicos. No obstante, la mayoría de las
pacientes incluidas en este estudio eran pacientes en seguimiento tanto en nuestro
Hospital como en otros centros radiológicos, incluso con ecografías de mama realizadas
a edades menores de los 40 años, previas al inicio del cribado.
METODOLOGÍA
114
3.2 Técnicas de imagen
3.2.a Estudio mamográfico.
Los estudios mamográficos de cribado de las pacientes recogidas en este trabajo que
acudieron a la Unidad de Radiología de la Mama del Servicio de Radiodiagnóstico del
Hospital Universitario Madrid Montepríncipe, se realizaron con el equipo Selenia
Dimensions® (Hologic Inc., Bedford, EE.UU.) que permite la realización de una MD y
una TS con la misma compresión de la mama. Este sistema está equipado con un
detector de tipo panel plano de 70 μm de tamaño de píxel. El tubo de rayos X tiene un
ánodo de wolframio (W) y filtros de rodio (Rh), plata (Ag) y aluminio (Al). En el caso de
las MD, el control automático de exposición del sistema elige una de las 2
combinaciones ánodo/filtro disponibles (W/Rh o W/Ag) en función del espesor de la
mama comprimida, determinado por la altura de la pala de compresión. La TS se realiza
con una combinación ánodo/filtro fija de W/Al y sin rejilla antidifusora. En ambas
modalidades el equipo selecciona automáticamente el kV en función del espesor de la
mama comprimida. Las cargas del tubo (mAs) seleccionadas dependen de la atenuación
de la mama determinada a través de un predisparo que se realiza justo antes de adquirir
la imagen principal. Durante el barrido de TS se adquieren 15 proyecciones de baja
dosis en un rango de 15° (−7,5° a +7,5°) y la reconstrucción proporciona planos
tomográficos de 1 mm de espesor. El protocolo de examen (modo COMBO) consiste en
la adquisición en una única compresión de una imagen MD y una TS por proyección (en
ambas proyecciones, tanto CC como OML). El estudio mamográfico se realiza en
nuestra Unidad de Radiología de la Mama siguiendo los indicadores de calidad dictados
por las normas europeas.
En cuanto a la dosis impartida, con un espesor medio de mama de 53 mm, los niveles
de dosis de radiación medidos mediante la Dosis Glandular Media (DGM) y calculada
para la MD+TS frente a la MD sola fueron de 3,5 mGy y 1,54 mGy, respectivamente,
cuando la dosis recomendada por las guías europeas es de 2,5 mGy para ese espesor
de mama. No obstante, en nuestra Unidad de Mama ya se ha dejado de realizar la MD
del estudio COMBO, tal y como se realizaba durante el tiempo que recoge este trabajo,
y se ha sustituido por la IS con lo que la DGM para un espesor medio de 53 mm de la
mama, ha pasado de 3,5 mGy con el sistema MD+TS a 1,96 mGy con la combinación
IS+TS.
METODOLOGÍA
115
3.2.b Análisis de la imagen mamográfica
Cuando una paciente llega a la Unidad de Mama para el cribado, inicialmente se le
realiza un estudio mamográfico en modo COMBO (MD+TS). Las imágenes
mamográficas, una vez reconstruidas, se envían a la estación de trabajo Hologic
SecurView® DW (Hologic Inc., Bedford, MA) optimizada para leer imágenes de MD y TS,
donde son visualizadas con un flujo de visualización predeterminado, realizado de la
misma manera en todas las pacientes. En primer lugar se visualiza por el radiólogo la
mamografía convencional en 2D (MD) y posteriormente se visualiza la pila de imágenes
de TS. Por último, se comparan las imágenes con exploraciones previas de la paciente,
si se dispone de ellas.
Las imágenes de los estudios de cribado realizados a las pacientes incluidas en este
trabajo fueron evaluadas por alguno de los cuatro radiólogos expertos en radiología de
la mama del Hospital Madrid Montepríncipe, con más de 15 años de experiencia en
cribado del cáncer de mama y con una formación inicial de más de 40 horas en análisis
de imágenes de TS.
3.2.c Estudio ecográfico
Se realizó a todas las pacientes ecografía de mama inmediatamente después del
estudio mamográfico por el mismo radiólogo que previamente revisó la mamografía.
Aunque ninguna guía, ni europea ni norteamericana, incluye la ecografía de mama en
el cribado, salvo que se trate de pacientes de riesgo alto a las que no se puede realizar
RM o de riesgo intermedio con mamas densas en la mamografía, existen abundantes
trabajos que sugieren que añadir la ecografía al cribado aumenta la sensibilidad para la
detección precoz del cáncer de mama, tal y como se ha mencionado en el punto 2.2.c
de la Introducción. En este trabajo también se va a evaluar el impacto de la ecografía
adicional al estudio mamográfico en el cribado en este nuevo contexto.
El estudio ecográfico se realizó con los equipos Toshiba Aplio XG™ (Toshiba America
Medical Systems, USA) con sondas lineales multifrecuencia de alta resolución de al
menos 12 MHz, y Philips HDI 4000™ Ultrasound System (Philips Medical Systems B.V,
The Netherlands) con sonda lineal de alta resolución de 7,5 MHz.
METODOLOGÍA
116
3.3 Estudio anatomopatológico
Todas las lesiones sospechosas fueron estudiadas desde el punto de vista histológico
mediante biopsia percutánea con BAG o BAV, realizada por dos de las radiólogas de la
Unidad de Radiología de la Mama del hospital.
Las lesiones que podían visualizarse con ecografía fueron biopsiadas mediante Biopsia
con Aguja Gruesa (BAG) con un sistema BARD® Magnum®, con agujas BARD
TRUGUIDE® coaxial 14G de grosor y 10 mm de longitud, que permite la extracción de
cilindros de tejido de hasta 2 cm de longitud y 1 mm de grosor, con un número de
muestras, en general, de 6 cilindros de media; o, en caso de lesiones intraquísticas o
intraductales, mediante el sistema de vacío (BAV) ENCOR® de BARD guiado por
ecografía que permite extraer cilindros de 2 mm de grosor y extirpar por completo la
lesión, lavar la cavidad y colocar un marcador en el lecho de la misma, cuando ésta se
ha extraído por completo. En este caso el número de muestras fue el necesario para
conseguir la extirpación de la lesión.
Las lesiones visibles con mamografía y no con ecografía, se biopsiaron con los sistemas
de vacío ENCOR® de BARD o Suros™ de Hologic™, guiados por mamografía. El
Hospital cuenta con el sistema de guiado mamográfico con tomobiopsia Affirm™
(Hologic Inc., Bedford, EE. UU.) diseñado específicamente para el mamógrafo digital
Selenia Dimensions®. Este sistema permite la realización de biopsias de lesiones
visibles con mamografía y no con ecografía y, sobre todo, de lesiones visibles
únicamente con TS. El número de muestras básico fue de doce, aunque se incrementó
en el caso de muestras aparentemente insuficientes. En el caso de lesiones cuyos
descriptores se correspondían con calcificaciones, se realizó una mamografía de los
cilindros para confirmar la presencia de calcificaciones en los mismos. Además se
colocó un marcador en el lecho de la lesión cuando ésta se había extraído por completo
o casi en su totalidad.
Las muestras obtenidas se enviaron al Servicio de Anatomía Patológica del Hospital
para que realizara el estudio histológico. En los casos en que el resultado fue cáncer,
se definió el tipo tumoral y el grado de diferenciación celular siguiendo la clasificación
de Notthingam. Se informó con posterioridad el resultado del estudio
inmunohistoquímico que incluye, entre otros, los receptores hormonales RE y RP, el
estado HER 2 y el Ki 67.
METODOLOGÍA
117
4. FUENTES DE INFORMACIÓN
Para obtener la información necesaria para el estudio se emplearon las Historias
Clínicas informatizadas recogidas en el Sistema de Información Hospitalaria del Grupo
Hospital Madrid en la aplicación específica HOSMA y las imágenes se obtuvieron desde
el Sistema de Archivo y Comunicación de Imágenes (PACS) del Grupo Hospital Madrid.
5. TIEMPOS Y MODOS DE RECOGIDA DE DATOS
Hubo una doble manera de recoger los datos para este trabajo en relación con los
distintos objetivos:
5.1 Base de datos principal
En la Unidad de Radiología de la Mama del Hospital Universitario Madrid Montepríncipe
existe una base de datos realizada con el programa Excel, centrada en las pacientes
como unidad de análisis, que ha recogido a las pacientes a las que se ha realizado algún
tipo de procedimiento intervencionista desde el año 2007 hasta el momento actual. Para
realizar este trabajo se revisó dicha base y los datos se filtraron para extraer únicamente
a las pacientes a las que se detectó, en un estudio de cribado, una lesión sospechosa
que se informó, en el estudio de diagnóstico posterior, dentro de las categorías BI-
RADS® 4A, 4B, 4C y 5 desde el mes de marzo de 2013, momento en que se implantó
la TS en el Hospital, hasta el mes de octubre de 2015, en que la imagen convencional
con MD fue sustituida por la IS.
Todas las lesiones sospechosas fueron estudiadas desde el punto de vista histológico
mediante biopsia percutánea con BAG o BAV, y los resultados AP se reflejaron en la
base de datos además del resto de las variables a evaluar.
METODOLOGÍA
118
5.2 Base de datos para la evaluación de las rellamadas
Dado que no se había revisado el aspecto de las rellamadas en toda la población de
pacientes sometidas a cribado durante el periodo de estudio, y que éste es un estudio
retrospectivo, se seleccionó una muestra más pequeña, con el objetivo de conseguir
suficiente potencia estadística como para determinar un descenso en la tasa de
rellamada acorde con lo publicado en la literatura. El tamaño de la muestra fue definido
por el Departamento de Estadística de la Universidad San Pablo CEU gracias al
programa Gpower 3.1 a partir de una muestra piloto que, según dicho programa, resultó
ser suficiente para el estudio. Para la muestra piloto se eligió el mes de octubre de 2013
de forma aleatoria para revisar los estudios realizados en dicho mes con el objetivo de
evaluar la tasa de rellamada. El estudio de cribado con MD+TS+ECO se realizó a 725
pacientes en ese mes. Por problemas en la recuperación de las imágenes desde el
PACS a la estación de trabajo, se revisaron 664 estudios por el mismo investigador.
Primero se visualizó la MD, se comparó con exploraciones previas cuando éstas
estaban disponibles y se registraron en una nueva base de datos Excel aquellas
pacientes con resultado positivo (BI-RADS® 0, 3, 4 y 5). Después se visualizó la TS y se
registraron aquellas pacientes con resultado positivo con la suma de MD+TS y lo mismo
se realizó con la suma MD+TS+ECO. En dicha base de datos se registró información
de las pacientes, en relación con su edad y densidad mamaria en mamografía, así como
los resultados anatomopatológicos de aquellas lesiones que requirieron estudio
histológico.
6. ESTUDIO ESTADÍSTICO
6.1 Variables de la base de datos principal
En esta base de datos se recogen todas las lesiones que, tras el estudio de cribado, han
necesitado una posterior evaluación diagnóstica y, como consecuencia de la misma,
han sido categorizadas como BI-RADS® 4 y 5 por lo que han requerido un estudio
histológico mediante biopsia percutánea.
METODOLOGÍA
119
• Edad de las pacientes: Se ha registrado la edad de las pacientes en el momento de la
detección de la lesión sospechosa como variable numérica en años de vida. También
se ha registrado como una segunda variable categórica con cinco categorías: menor de
40 años, de 40 a 49 años, de 50 a 59 años, de 60 a 69 años y mayor de 70 años.
• Riesgo de padecer cáncer de mama. El riesgo personal o familiar de padecer cáncer
de mama se ha determinado recogiendo los antecedentes personales y familiares que
aportan las pacientes en su historia clínica y siguiendo los criterios mencionados en el
punto 1.2 de la Introducción, que se rigen por las guías internacionales. Se ha evaluado
en una variable categórica que recoge cuatro categorías: “no riesgo”, para pacientes
que no tienen un mayor riesgo de padecer cáncer de mama que la población general,
“riesgo intermedio” cuando tienen un riesgo menor del 20% de padecer cáncer de
mama, “riesgo alto” cuando es mayor del 20%, y “desconocido” cuando no se ha podido
recoger dicha información.
• Densidad radiológica. A pesar de que en la edición del BI-RADS® 2013 se ha dejado
de clasificar al tipo de mama teniendo en cuenta los porcentajes de tejido glandular
como densidad global, en este trabajo se ha utilizado la clasificación del ACR en la
edición del BI-RADS® 2003, también utilizada por las publicaciones de referencia, que
se correlaciona con el porcentaje de tejido fibroglandular frente al tejido graso visible en
la mamografía y que se divide en cuatro categorías: ACR 1 con un tejido fibroglandular
de predominio graso y menos del 25% de densidad mamaria, ACR 2 con una densidad
mamaria intermedia entre el 25 y 50% de tejido fibroglandular frente al adiposo; ACR 3
en mamas heterogéneamente densas con una densidad de entre el 50 y 75%; y ACR 4
en mamas muy densas con una densidad mamaria de más del 75%.
• Descriptores en mamografía. El tipo de lesión visible en mamografía definido gracias
a los distintos descriptores descritos por el atlas BI-RADS® del ACR, se ha recogido en
cinco categorías: calcificaciones, nódulo con calcificaciones, nódulo irregular, nódulo
espiculado, distorsión arquitectural y, por último, asimetría.
• Detección de la lesión en pruebas mamográficas: Se han creado tres variables
categóricas del tipo si/no para determinar en qué pruebas de imagen mamográfica para
el cribado se ha detectado la lesión:
- la lesión se ha visto en mamografía convencional (MD). Si la MD ha sido
suficiente para definir los descriptores y categorizar la lesión como sospechosa, la
categoría se ha definido como “sí”; en caso contrario se ha definido como “no”.
METODOLOGÍA
120
- la lesión se ha visto únicamente en tomosíntesis (TS). Si la lesión se ha visto
únicamente gracias a la TS, la categoría se ha definido como “sí”. En los casos de
lesiones que se han visto no sólo con TS se ha definido la categoría como “no”.
- la lesión se ha visto gracias a la combinación MD+TS. Si la lesión se ha visto
gracias a la unión de ambas técnicas se ha definido como “si”. Si la lesión no se ha
detectado mediante ambas técnicas se ha definido como “no”.
• Proyecciones en que se han visto las lesiones únicamente visibles con TS. Para las
paciente a las que se ha realizado una mamografía en modo COMBO con MD+TS y en
las que se ha detectado una lesión sólo gracias a la TS y no visible en MD, se evalúa
en qué proyecciones se ha visualizado la lesión mediante variable categórica con tres
categorías: “CC+OML” cuando se ha visualizado en las dos proyecciones, “CC” cuando
sólo se ha conseguido visualizar en la proyección cráneo-caudal, y “OML” cuando la
lesión se ha visto únicamente en la proyección oblicua medio-lateral.
• Se le había realizado TS previa o no. Esta variable con categorías del tipo si/no clasifica
a las pacientes entre aquellas a las que previamente no se les había realizado una TS
(prevalencia de la lesión para la TS), frente a las que ya tenían una TS previa (incidencia
de la lesión para la TS) en el momento de la detección de la lesión sospechosa.
• Detección de la lesión con ecografía. La ecografía de mama se realizó siempre tras
evaluar la imagen mamográfica y no de manera independiente. Para determinar su valor
en el cribado se han creado dos variables diferentes también categorizadas como
variables binarias (si/no):
- la lesión se ha detectado con “ecografía de cribado” realizada tras las pruebas
de imagen mamográfica en las que no se ha detectado ninguna lesión.
- la lesión se ha detectado con ecografía también realizada con la intención del
cribado, pero dicha lesión ya se había detectado por imagen mamográfica por lo que no
se puede determinar si se hubiera detectado si no se hubiera visto antes en el estudio
mamográfico. A esta variable la llamamos “ecografía dirigida”.
• Descriptores en ecografía. El tipo de lesión visible en ecografía se ha clasificado en
cinco categorías: nódulo circunscrito, nódulo irregular, nódulo espiculado, distorsión
arquitectural y lesión geográfica.
METODOLOGÍA
121
• Tamaño de la lesión. Se registra en dos tipos de variables, una cuantitativa en la que
se ha recogido el diámetro máximo de la lesión en milímetros como variable numérica,
subdividida en dos variables distintas: una variable para el tamaño de la lesión vista en
mamografía y una segunda variable para el tamaño de la lesión vista en ecografía; y un
segundo tipo de variable cualitativa tanto para mamografía como para ecografía en
rangos de tamaño con las siguientes categorías: ≤ 10 mm, de 11-20 mm y > 20 mm.
• Resultado anatomopatológico (AP). El resultado AP de la biopsia percutánea se evalúa
como variable categórica en siete categorías: benigno, lesión histológica de alto riesgo,
CDIS, CDI más CDIS, CLI y otros cánceres invasivos.
• Presencia de cáncer de mama. Dicho resultado positivo para cáncer de mama se ha
categorizado como una variable binaria del tipo si/no.
• Grado de diferenciación celular del CDIS. Para las lesiones con resultado histológico
de CDIS, el grado de diferenciación celular se dividió en dos categorías: bajo/medio
grado, algo grado.
• Grado de diferenciación celular del carcinoma infiltrante. Para las lesiones con
resultado histológico de carcinoma infiltrante, el grado de diferenciación celular fue
establecido por los antomopatólogos de la unidad de mama del Grupo Hospital Madrid
siguiendo la clasificación de Notthingam propuesta por Elston y Ellis en 1991, que
modifica ligeramente la clasificación de Scarff-Bloom-Richardson. Para obtener el grado
de diferenciación se valoran la apariencia general del tumor (formación de túbulos), las
áreas de mayor atipia (pleomorfismo nuclear) y las áreas con mayor actividad mitótica
(índice mitótico). Las categorías de esta variable se establecen según esta clasificación
en que cada uno de los criterios debe puntuarse de 1 a 3, siendo el resultado definitivo
la suma de los tres valores (entre 3 y 9). El grado definitivo será 1 (bien diferenciado) si
puntúa entre 3-5, grado 2 (moderadamente diferenciado) si suma 6-7, o grado 3
(pobremente diferenciado) si alcanza 8-9 puntos.
• Fenotipo del tumor: Esta variable se definió siguiendo la clasificación molecular de los
tumores de mama que establece cinco categorías teniendo en cuenta los resultados de
la inmunohistoquímica y según los criterios de St. Gallen de 2011, dos con expresión de
receptores hormonales y dos con ausencia de expresión de receptores hormonales (RE
y RP negativos). Estas cuatro categorías son: “luminal A”, para tumores con receptores
hormonales positivos y Ki 67 < de 14%; “luminal B”, para tumores con receptores
positivos y Ki 67 ≥ a 14%; “HER 2 +”, para los tumores que sobreexpresan el gen HER
METODOLOGÍA
122
2; y “basal-like”, para los tumores con receptores hormonales negativos y que no
sobreexpresan el gen HER 2.
• Estado ganglionar axilar: Se ha reunido información sobre el estado ganglionar axilar
en la cirugía del cáncer de mama, mediante BSGC si la ecografía axilar y/o PAAF axilar
fue negativa, o bien, mediante linfadenectomía, si la ecografía axilar fue sospechosa y,
tras PAAF, se confirmó la existencia de afectación metastásica axilar. Esta información
se recoge como variable categórica con tres categorías: “sí” afectación ganglionar axilar,
“no” afectación, y estado ganglionar “desconocido” (esta circunstancia ocurre
normalmente cuando la paciente se ha operado en otro centro).
6.2 Variables de la base de datos elaborada para evaluar la tasa de rellamadas
• Detección de un hallazgo positivo (rellamada): Se han creado tres variables
categóricas del tipo si/no para determinar en qué prueba de imagen para el cribado se
ha detectado un hallazgo que hubiera requerido una rellamada para realizar el estudio
diagnóstico mediante pruebas adicionales que incluyen otras proyecciones
mamográficas, un estudio ecográfico dirigido complementario, un seguimiento a corto
plazo, o bien un estudio histológico, en el caso del estudio mamográfico; o un
seguimiento a corto plazo o estudio histológico directamente en el caso del estudio
ecográfico adicional. A estas pacientes, el Atlas BI-RADS® del ACR, las incluye dentro
de los grupos BI-RADS® 0, 3, 4 y 5 para los estudios mamográficos y dentro de los
grupos BI-RADS® 3, 4 y 5 para los estudios con ecografía.
- el hallazgo se ha visto en mamografía convencional (MD). Si la MD ha sido
suficiente para definir los descriptores y categorizar el hallazgo como necesario de
estudio de imagen adicional (rellamada), la categoría se ha definido como “sí”; en caso
contrario se ha definido como “no”.
- el hallazgo se ha visto gracias a la combinación MD+TS. Si el hallazgo se ha
visto gracias a la unión de ambas técnicas se ha definido como “si”. Si el hallazgo no se
ha detectado mediante ambas técnicas se ha definido como “no”.
METODOLOGÍA
123
- el hallazgo se ha visto gracias a la combinación MD+TS+ECO. Si el hallazgo
se ha visto gracias a la unión de las tres técnicas se ha definido como “si”. Si el hallazgo
no se ha detectado mediante ambas técnicas se ha definido como “no”.
• Edad de las pacientes: Se ha registrado la edad de las pacientes en el momento de la
realización de su estudio de cribado, como variable numérica en años de vida. También
se ha obtenido como una segunda variable categórica con cinco categorías: menor de
40 años, de 40 a 49 años, de 50 a 59 años, de 60 a 69 años y mayor de 70 años.
• Densidad radiológica. Se clasifica, al igual que en el apartado anterior, en las cuatro
categorías: ACR 1, ACR 2, ACR 3 y ACR 4.
• Presencia de cáncer de mama. Dicho resultado positivo para cáncer de mama se ha
clasificado mediante las categorías del tipo si/no.
6.3 Evaluación de los datos
6.3.a Conceptos estadísticos de referencia
Para comprender los parámetros evaluados hay que distinguir algunos conceptos
estadísticos específicos para el cribado de mama determinados por el ACR en su Atlas
BI-RADS®:
- Estudio de cribado positivo: En la mamografía de cribado, el resultado es positivo
cuando se recomienda volver a citar a la paciente (BI-RADS® 0) con el objetivo de que
se le realicen otras pruebas de imagen (estudio diagnóstico) para seguir estudiando un
hallazgo detectado. También se considera un estudio de cribado positivo cuando se
recomienda efectuar una biopsia en el estudio diagnóstico posterior (BI-RADS® 4 y 5) o
un seguimiento a corto plazo (BI-RADS® 3). En el caso de la ecografía, el estudio de
cribado será positivo para los BI-RADS® 3, 4 y 5.
- Verdadero Positivo (VP). Se confirma el diagnóstico de cáncer dentro del año
posterior a un estudio de cribado con resultado positivo.
- Verdadero Negativo (VN): No hay ninguna confirmación histopatológica de cáncer
dentro del año posterior al estudio negativo (BI-RADS® 1 o 2 en el cribado).
METODOLOGÍA
124
- Falso Negativo (FN). Se obtiene confirmación histopatológica de cáncer dentro del
año posterior al estudio negativo (que se informó como BI-RADS® 1 o 2 en el cribado).
- Falso Positivo (FP): Se distinguen tres definiciones:
• FP1: No se obtuvo confirmación histopatológica de cáncer dentro del año posterior a
un estudio de cribado positivo (BI-RADS® 0, 3, 4 y 5).
• FP2: No se obtuvo confirmación histopatológica de cáncer dentro del año posterior a la
recomendación de realizar una biopsia o consulta quirúrgica debido a un resultado
positivo (para los casos informados como BI-RADS® 4 y 5).
• FP3: Diagnóstico histopatológico benigno concordante dentro del año posterior a la
realización de una biopsia debido a un resultado de cribado positivo (para los casos
informados como BI-RADS® 4 y 5 a los que se realizó biopsia)
- Valor Predictivo Positivo (VPP): Se distinguen tres definiciones de VPP:
• VPP1: Hallazgos anómalos en el cribado. Porcentaje de todos los estudios de cribado
positivos (BIRADS® 0, 3, 4 y 5) que derivan en un diagnóstico histopatológico de cáncer
dentro del año posterior. La fórmula será VP/(VP+FP1).
• VPP2: Recomendación de biopsia. Porcentaje de todos los estudios de diagnóstico
cuyo informe recomienda realizar una biopsia o interconsulta quirúrgica (BIRADS® 4 o
5) que derivan en un diagnóstico histopatológico de cáncer dentro del año posterior. La
fórmula para su cálculo será VP/(VP+FP2)
• VPP3: Realización de la biopsia. Porcentaje de todas la biopsias realizadas debido a
la recomendación incluida en el informe del estudio de diagnóstico (BIRADS® 4 o 5) que
derivaron en un diagnóstico histopatológico de cáncer dentro del año posterior. Se
calcula mediante la fórmula VP/(VP+FP3).
- Sensibilidad: Probabilidad de considerar positivo un estudio por imágenes cuando
efectivamente hay cáncer. Se calcula con la fórmula VP/(VP+FN).
- Especificidad. Probabilidad de considerar negativo un estudio por imágenes cuando
efectivamente no hay cáncer. La fórmula para su cálculo es VN/(VN+FP). Al existir tres
tipos de FP, también existirán otros tantos tipos de especificidades, así, por ejemplo, la
especificidad que evalúa los estudios evaluados como positivos en el cribado (BI-RADS®
0, 3, 4 y 5) será una especificidad absoluta para el cribado e incluirá en el denominador
METODOLOGÍA
125
de la fórmula los FP1; y, por otro lado, existirá una especificidad para las biopsias
realizadas de lesiones sospechosas (BI-RADS® 4 y 5) que incluirá en el denominador
de la fórmula a los FP3.
- Curva ROC (Receiver Operating Characteristic). Representa la relación recíproca
entre sensibilidad y especificidad de la prueba de imagen.
- Tasa de detección del cáncer (TDC). Número de casos de cáncer detectados en las
pruebas de imagen cada 1.000 pacientes examinadas.
- Tasa de exámenes positivos (Tasa de rellamada, TR). Porcentaje de estudios que
se consideran positivos, e incluirán aquellos informes de cribado BI-RADS® 0 y 3, y
aquellos que, como consecuencia de la rellamada, tendrán un informe diagnóstico BI-
RADS® 4 y 5. Se calcula dividiendo el número de exámenes positivos por todos los
estudios realizados.
6.3.b Parámetros evaluados
- Se han evaluado comparativamente las métricas de rendimiento entre las
modalidades de estudio.
• En primer lugar se han evaluado y comparado, por un lado la tasa de detección de
cáncer (TDC) y, por otro lado, la tasa de rellamada (TR), entre las tres modalidades,
MD vs MD+TS vs MD+TS+ECO.
• En segundo lugar se ha calculado el Valor Predictivo Positivo (VPP) de todas las
modalidades de estudio.
Hemos calculado, por un lado, el VPP3 (VPP para biopsias) para lo que se ha utilizado
la base de datos principal. Por otro lado, a pesar de que la base de datos para el cálculo
de las rellamadas de 664 pacientes se extrajo para tener suficiente potencia estadística
para ese propósito y, aún a sabiendas de que no tendría igual potencia estadística para
evaluar otros parámetros, nos ha parecido interesante calcularlos desde ella como, por
ejemplo, el VPP1 (VPP para rellamadas).
Hemos calculado además los intervalos con un 95% de confianza para cada VPP.
METODOLOGÍA
126
• En tercer lugar se ha comparado la validez de las pruebas de detección para las
lesiones detectadas como sospechosas y biopsiadas mediante biopsia percutánea (BP)
mediante el cálculo de la sensibilidad y de la especificidad para las lesiones
detectadas, así como el cálculo de las Curvas ROC, y los mismos parámetros para los
resultados positivos en el cribado evaluados desde la base de datos elaborada para
determinar la tasa de rellamadas, con las mismas premisas mencionadas en el apartado
anterior. Hemos calculado además los intervalos con un 95% de confianza para cada
parámetro.
- Se han evaluado comparativamente las pacientes que fueron rellamadas según su
edad y densidad mamaria en mamografía, y a las que se detectaron lesiones
sospechosas también según su riesgo de padecer cáncer de mama, entre las tres
modalidades de estudio MD, MD+TS o MD+TS+ECO. También se evaluó si a las
pacientes a las que se detectó una lesión sospechosa se les había realizado
previamente un estudio con TS o era la primera vez que esta técnica se incluía en su
estudio de cribado.
- Se han evaluado comparativamente las lesiones detectadas sospechosas (BI-
RADS® 4 y 5) según el tipo de lesión mamográfica al comparar la MD con la MD+TS, y
según el tipo de lesión ecográfica al incluir la ecografía al cribado. También según el
tamaño de la lesión, su histología tras la biopsia y, cuando el resultado fue cáncer, su
carácter in situ o infiltrante, las características del mismo, como su grado de
diferenciación celular, su fenotipo y la presencia o no de ganglios linfáticos metastásicos
en el momento de la detección.
- Hemos valorado también las proyecciones en que se observaron las lesiones
sospechosas vs cánceres detectados sólo con TS.
6.4 Análisis estadístico de los datos
Para seleccionar una muestra con suficiente potencia estadística como para determinar
una disminución de la tasa de rellamadas acorde con la literatura, en torno al 20%, se
utilizó el programa Gpower 3.1 a partir de una muestra piloto.
Para el análisis estadístico, se volcaron las dos bases de datos de Excel en que se
recogieron los datos (la principal y la elaborada para el cálculo de la tasa de rellamadas)
METODOLOGÍA
127
al paquete estadístico SPSS, versión 20.0 (IBM Corp. Released 2012. IBM SPSS
Statistics for Windows, Versión 20.0. Armonk, NY: IBM Corp.) para la realización de la
mayoría de los estudios estadísticos.
Se presentan las distribuciones de frecuencias absolutas y relativas de las variables
cualitativas. En las variables cuantitativas, en primer lugar se realizó el test de bondad
de ajuste a la distribución Normal de Kolmogorov-Smirnov, para las variables con mayor
número de muestras, y de Shapiro-Wilk, cuando el número de muestras fue menor, así
como las medidas de tendencia central y dispersión (media, desviación típica, mediana,
mínimo y máximo y rango intercuartílico) dependiendo de si la variable se aproximó o
no a la distribución de “Gauss”.
Las diferencias de los valores de las variables cuantitativas (edad de las pacientes y
tamaño de las lesiones), se estudiaron mediante la prueba t de Student.
En el análisis de las tablas de contingencia para variables cualitativas y su posible
asociación entre las mismas, se utilizó el test chi-cuadrado de Pearson y, en caso de
muestras pequeñas, se realizó la prueba exacta de Fisher. Los contrastes fueron en
todos los casos bilaterales.
En vista de la naturaleza emparejada de los datos (es decir, que cada modalidad de
imagen se aplica a los mismos casos), el análisis de los resultados binarios (por ejemplo,
presencia o ausencia de un hallazgo específico con alguna de las dos modalidades de
imagen) se realizó con el test de McNemar.
La precisión en la detección de los métodos de imagen y la comparación entre ellos se
evaluó mediante el análisis de las curvas ROC (Receiver Operating Characteristic)
mediante el cálculo de la media (± DE) del Área Bajo la Curva (ABC). Se utilizó un gráfico
ROC, con el eje-y que representa la tasa de verdaderos positivos y el eje-x que
representa la tasa de falsos negativos, y se utilizó para trazar los puntos individuales y
de resumen de la sensibilidad y especificidad. La comparación entre las curvas se
realizó mediante la prueba de Hanley y McNeil, con el programa Epidat 3.1.
En todos los análisis se consideró el nivel de significación estadística con una
probabilidad mínima del 95% (p<0.05).
METODOLOGÍA
128
7. ASPECTOS ÉTICOS
El estudio se ha regido por los principios éticos básicos contenidos en la Declaración de
Helsinki (World Medical Association Declaration of Helsinki. Ethical Principles For
Medical Research Involving Human Subjects. Adopted by the 18th WMA General
Assembly Helsinki, Finland, June 1964 and amended by the 29th WMA General
Assembly, Tokyo, Japan, October 1975; 35th WMA General Assembly, Venice, Italy,
October 1983; 41st WMA General Assembly, Hong Kong, September 1989; 48th WMA
General Assembly, Somerset West, Republic of South Africa, October 1996 and; the
52nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000 and note of
clarification on paragraph 29 added by the WMA General Assembly, Washington 2002).
7.1 Confidencialidad de los datos
Siempre se han mantenido los niveles más altos de conducta profesional y
confidencialidad y se ha cumplido la legislación nacional vigente sobre protección de
datos (Ley de Protección de datos 15/1999). El derecho de las pacientes a la
confidencialidad se ha respetado. La identidad de las pacientes se ha codificado en los
documentos del estudio y sólo personal debidamente autorizado ha tenido acceso a los
datos personales identificables cuando los procedimientos de verificación de datos han
exigido la inspección de esa información.
Los detalles personales que pudieran identificar a las pacientes han sido siempre
confidenciales. En ninguno de los registros efectuados ha constado el nombre de las
pacientes, sino que éstas han sido identificadas a través de un número correspondiente
al código de la paciente.
7.2 Consentimiento informado
A todas las pacientes a las que se ha realizado un estudio mamográfico se les ha
proporcionado un consentimiento informado que han cumplimentado y después éstos
se han guardado en el archivo correspondiente. También se ha proporcionado
METODOLOGÍA
129
consentimiento informado para la realización de las biopsias percutáneas realizadas a
las pacientes con lesiones sospechosas que han requerido estudio histológico.
Este estudio de investigación es un estudio epidemiológico observacional retrospectivo
que precisa de la obtención de forma retrospectiva de datos clínicos de los historiales
clínicos de las pacientes que reúnan los criterios de inclusión. Dado el carácter
retrospectivo del estudio no se ha solicitado a las pacientes el consentimiento informado
para la recogida de dichos datos clínicos.
RESULTADOS
130
V. RESULTADOS
1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LAS PACIENTES QUE ACUDIERON AL CRIBADO
Se contabilizaron 17.101 pacientes entre marzo de 2013 y septiembre de 2015 que
acudieron a nuestro Servicio para que se les realizara un estudio de cribado. Éste se
realizó mediante MD seguida de TS y posteriormente estudio ecográfico de mama
manual (ECO), realizado por radiólogos expertos en mama. De todas las pacientes
estudiadas, 1.314 fueron nuevas para el estudio mamográfico (un 7%), es decir, el
cribado mamográfico que se les realizó fue prevalente, y el resto fueron pacientes en
seguimiento (cribado incidente). En cuanto a la ecografía realizada tras el estudio
mamográfico, en la mayoría de los casos fue de seguimiento (puesto que, incluso las
pacientes a las que se les realizaba una mamografía por primera vez, en su mayoría ya
llevaban años de estudio mediante ecografía). Se implantó la TS para el cribado en
nuestra Unidad de Radiología de la Mama en ese mes de marzo de 2013 por lo que, al
menos durante el primer año, la TS era un estudio prevalente para todas las pacientes.
Este estudio secuencial (MD+TS+ECO) en imagen de la mama de cada paciente se
realizó por el mismo radiólogo y, en total, se detectaron 185 lesiones sospechosas, en
180 pacientes, de las cuales 68 fueron cánceres, en 66 pacientes. Se consideró lesión
sospechosa aquella que se categorizó como BI-RADS® 4A, 4B, 4C o 5 y que, por lo
tanto, fue evaluada mediante biopsia percutánea (BP).
Dado que no se había revisado y recogido el aspecto de la tasa de rellamadas en toda
la población de pacientes sometidas a cribado y que éste es un estudio retrospectivo,
para poder evaluar este aspecto se seleccionó una muestra más pequeña definida
gracias al programa Gpower 3.1 a partir de una muestra piloto de 664 pacientes que
resultó ser suficiente para el estudio. Tampoco se había registrado la edad de las 17.101
pacientes a las que se había realizado un estudio de cribado en nuestra Unidad de
Mama. Sin embargo, dicha edad de las pacientes sí se recogió en la pequeña muestra
extraída para la evaluación de las rellamadas y resultó representativa para valorar este
parámetro. Las 664 pacientes a las que se realizó un estudio de cribado en esta muestra
seleccionada se encontraban entre los 31 y los 81 años con una media de 49,27 ± 0,38
RESULTADOS
131
años (IC del 95% de 48,52-50,02) y una mediana de 46 años. (Gráfica 1)
Gráfica 1. Representación de la distribución de la edad de las pacientes de nuestro estudio
desde la muestra extraída para la evaluación de las rellamadas.
Se observa un claro predominio de pacientes que acuden a nuestra Unidad de Mama
que están comprendidas en el rango de edad que va de los 40 a 49 años (370; 55,7%)
(Tabla 16), en una proporción 3,2 veces mayor que el siguiente tramo de edad que va
de los 50 a 59 años (116; 17,5%), y 1,7 veces mayor que la suma de las pacientes
incluidas en los tramos de edad de 50 a 59 y de 60 a 69 (217; 32,7%). Las pacientes
menores de 40 años incluidas en nuestro estudio fueron aquellas con algún factor de
riesgo personal o familiar por el que se las introdujo dentro de los grupos de riesgo
elevado para padecer cáncer de mama (riesgo alto o riesgo intermedio), razón por la
que comenzaron el cribado antes de los 40 años.
RESULTADOS
132
MD+TS+ECO PACIENTES CRIBADO
EDAD n %
Menor 40 años 52 7,8
De 40 a 49 años 370 55,7
De 50 a 59 años 116 17,5
De 60 a 69 años 101 15,2
Más de 70 años 25 3,8
Total 664 100
Tabla 16. Distribución por grupos de edad de nuestras pacientes estudiadas desde la muestra
extraída para la evaluación de las rellamadas.
Para evaluar la densidad mamaria según el ACR en el estudio mamográfico de nuestra
población de estudio, volvimos a acudir a la muestra seleccionada de 664 pacientes y
se observó que en 50 (7,5%) pacientes la densidad fue de predominio graso o ACR 1,
en 238 (35,8%) la densidad fue intermedia o ACR 2, en 265 (39,9%) la densidad fue
heterogéneamente densa o ACR 3 y en 111 (16,7%) pacientes la densidad mamaria en
mamografía fue muy densa o ACR 4. (Tabla 17).
MD+TS+ECO PACIENTES CRIBADO
DENSIDAD ACR n %
Grasa 50 7,5
Intermedia 238 35,8
Densa Heterogénea 265 39,9
Muy densa 111 16,7
Total 664 100
Tabla 17. Distribución por grupos de densidad mamaria en mamografía de las pacientes
estudiadas en nuestro trabajo desde la muestra extraída para la evaluación de las rellamadas.
RESULTADOS
133
2. MÉTRICAS DE RENDIMIENTO
2.1 Tasa de detección del cáncer de mama (TDC)
La tasa de detección de cáncer global en nuestro centro fue de 3,97 por 1.000 estudios
de cribado (68/17.101) realizados con las tres técnicas efectuadas secuencialmente,
con una ecografía de mama realizada tras acabar el estudio mamográfico, con MD y
posterior TS (MD+TS+ECO).
La tasa de detección gracias a la MD fue de 2,6 por 1.000 estudios (45/17.101) y la tasa
gracias a MD+TS fue de 3,57 por 1.000 estudios (61/17.101), lo que supone un
incremento significativo del 37% (p<0,001). Por otro lado, se observó un incremento en
la detección de carcinoma infiltrante desde el 1,9 por 1.000 estudios (33/17.101) con
MD a 2,8 por 1.000 estudios (48/17.101) con MD+TS, lo que representa un incremento
significativo del 47% (p<0,001).
El incremento en la tasa de detección de la suma de las tres técnicas (MD+TS+ECO)
frente a la MD+TS fue de un significativo 11,2% (p=0,016). (Gráfica 2)
Gráfica 2. Representación de la tasa de detección del cáncer de mama (TDC) para las tres modalidades de cribado.
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Nº CÁNCERES/1.000 ESTUDIOS
2,6
3,57p<0,05
3,97p<0,05
TASA DE DETECCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA (‰)
MD MD+TS MD+TS+ECO
RESULTADOS
134
2.2 Tasa de rellamada (TR)
Dada la imposibilidad de evaluar la tasa de estudios positivos para el cribado (tasa de
rellamada) en toda la población a la que se había realizado el cribado en el periodo de
estudio de este trabajo, se eligió el mes de octubre de 2013 de forma aleatoria para
revisar los estudios realizados en dicho mes con el objetivo de evaluar dicho parámetro.
Se rescataron del PACS 664 estudios que fueron evaluados por el mismo investigador.
Primero se visualizó la MD, se comparó con exploraciones previas cuando éstas
estaban disponibles y se decidió que irían a rellamada 78 pacientes por 81 lesiones (BI-
RADS® 0, 3, 4 y 5), lo que supone una TR del 12,19% (81/664). Después se visualizó la
TS y, gracias a ella, el número de pacientes que irían a rellamada con la suma de
MD+TS, sería de 52 por 52 lesiones, que se corresponde con una TR de 7,83% (52/664)
lo que representa un porcentaje de descenso en dicha tasa de un significativo 35,7%
(p=0,008). Cuando se añade la ecografía en el estudio de cribado al binomio MD+TS,
se observa un incremento significativo (p<0,05) del 22% en la tasa de estudios positivos
que pasó al 9,6% (64/664) con la suma de MD+TS+ECO. (Gráfica 3)
Gráfica 3. Representación del porcentaje de estudios positivos en el cribado (TR) para las tres modalidades de cribado, MD, MD+TS y MD+TS+ECO, desde la muestra extraída para la evaluación de las rellamadas.
0
2
4
6
8
10
12
14
Nº RELLAMADAS/100 ESTUDIOS
12,19
7,83 p<0,05
9,6p<0,05
TASA DE RELLAMADA (%)
MD MD+TS MD+TS+ECO
RESULTADOS
135
2.3 Valor predictivo positivo (VPP) de todas las modalidades de estudio
2.3.a VPP para las rellamadas (VPP1)
La base de datos para las rellamadas se calculó con suficiente potencia estadística
como para calcular la tasa de rellamadas; por lo que somos conscientes de que otros
parámetros calculados desde ella no tendrán la misma potencia estadística. No
obstante, si nos remitimos al subgrupo de 664 pacientes estudiadas para el cribado,
seleccionadas de manera aleatoria para el estudio de las rellamadas en este trabajo, de
los 81 hallazgos detectados con MD en 78 pacientes y por las que hubieran sido
rellamadas para estudios de imagen diagnóstica adicionales, 3 hallazgos tuvieron un
resultado histológico de cáncer tras la biopsia percutánea (TDC de 4,5‰), por lo que el
VPP1 para las rellamadas con la MD sola fue del 3,7% (IC 95%: 0-7,9%). Con la
combinación de MD+TS el VPP1 se incrementó de forma no significativa (p>0,05) ya que
se hubieran rellamado 52 pacientes y fue detectado un cáncer adicional gracias a la TS
y no visible en la MD, es decir, que gracias a la MD+TS se detectaron 4 cánceres (TDC
de 6‰, con un incremento significativo del 33,3%), por lo que el VPP1 para las
rellamadas con la MD+TS fue del 7,6% (IC 95%: 0,2%-15%). Al añadir la ecografía al
cribado se categorizaron 64 (9,5%) estudios como positivos. En esta muestra no se
observó ningún cáncer adicional detectado únicamente gracias a la ecografía por lo que
el VPP1 fue de 6,2% (IC 95%: 0,2%-12,3%), lo que representó un descenso no
significativo (p>0,05) del mismo. (Gráfica 4)
Gráfica 4. Representación del VPP para los estudios positivos (VPP1) en el cribado para las tres modalidades de cribado, MD, MD+TS y MD+TS+ECO, desde la muestra extraída para la evaluación de las rellamadas.
0
2
4
6
8
Nº CÁNCERES/RELLAMADAS (%)
3,7
7,6 p>0,05 6,2
p>0,05
VPP PARA RELLAMADAS (VPP1)
MD MD+TS MD+TS+ECO
RESULTADOS
136
2.3.b VPP para las biopsias (VPP3)
Desde las 17.101 pacientes estudiadas en el cribado realizado en nuestra Unidad de
Mama en el periodo de estudio, la MD fue capaz de detectar 108 (58%) de las 185
lesiones sospechosas detectadas en total y que fueron sometidas a biopsia percutánea,
de las que 45 (66,2%) fueron un cáncer con un VPP3 de 41% (IC 95%: 32%-51%). La
MD+TS detectó 140 (75,7%) lesiones sospechosas con un resultado de cáncer en 61
(89,7%) lesiones biopsiadas y un VPP3 del 43% (IC 95%: 35%-52%) lo que representa
un incremento no significativo (p>0,05) del VPP3 para biopsias de la MD+TS frente a la
MD sola. La TS proporcionó la detección de 32 (17,3%) lesiones sospechosas
adicionales y, de éstas, 16 (23,5%) fueron cáncer con un VPP3 de 50% (IC 95%: 32%-
68) para la TS. (Tabla 18, Gráfica 5).
LESIONES BIOPSIADAS CÁNCERES
DETECTADOS
TÉCNICAS DETECC. n % n % VPP3 IC (95%)
MD SÓLA NO
SI
77
108
41,6
58,4
23
45
33,8
66,2
0,41
0,32-0,51
TS SÓLA NO
SI
153
32
82,7
17,3
52
16
76,5
23,5
0,5
0,32-0,68
MD+TS NO 45 24,3 7 10,3
SI
140 75,7 61 89,7 0,43 0,35-0,52
ECO CRIBADO NO 140 75,7 61 89,7
SI
45 24,3 7 10,3 0,15 0,04-0,27
MD+TS+ECO SI 185 100 68 100 0.36 0,30-0,44
Tabla 18. Lesiones y cánceres detectados con las distintas modalidades de técnicas para la detección. VPP3: Valor Predictivo Positivo para biopsias. IC: Índice de Confianza.
La ecografía realizada tras el estudio mamográfico contribuyó en 45 (24%) lesiones más
detectadas, de las que 7 (10,3%) tuvieron un resultado AP de carcinoma, con un VPP3
de 15% (IC 95%: 4%-27%). En conjunto, la ecografía asociada al estudio mamográfico
contribuyó a detectar el 100% de los cánceres detectados (si no se tienen en cuenta los
RESULTADOS
137
cánceres de intervalo), pero con una bajada global significativa del VPP3 a 36% (IC 95%:
30%-44%) del 16,3%. (Tabla 18, Gráfica 5) Cabe destacar que, de las 45 lesiones
adicionales detectadas gracias a la ecografía, 41 (91,1%) lesiones se detectaron en
pacientes a las que se estaba realizando seguimiento mediante ecografía desde hacía
al menos un año por lo que se trataba de un hallazgo incidente; únicamente 4 (8,9%)
lesiones se detectaron en pacientes a las que se les realizaba la ecografía por primera
vez y, por lo tanto, se trató de un hallazgo prevalente. Ninguna de estas cuatro lesiones
se correspondió con un cáncer de mama.
Gráfica 5. Representación del VPP para biopsias (VPP3) en el cribado para las tres modalidades
de cribado, MD, MD+TS y MD+TS+ECO.
2.4 Validez de las pruebas diagnósticas
2.4.a Validez de las pruebas diagnósticas para las lesiones detectadas como sospechosas y biopsiadas (BI-RADS® 4 y 5)
Sensibilidad y Especificidad para biopsias.
Hasta el momento actual se han observado 6 casos de cáncer de intervalo entre las
pacientes a las que se había realizado el estudio de cribado en el periodo de estudio, 5
32
34
36
38
40
42
44
Nº CÁNCERES/BIOPSIAS (%)
41
43 p>0,05
36 p<0,05
VPP PARA BIOPSIAS (VPP3)
MD MD+TS MD+TS+ECO
RESULTADOS
138
cánceres de intervalo verdaderos y un sexto en el que, al revisar el estudio mamográfico
previo, existían cambios mínimos no descritos en el estudio de cribado. Es decir, los
cánceres conocidos en nuestra Unidad de Mama que existieron en el periodo de estudio,
que incluyen a los detectados por métodos de imagen (n=68) y a los cánceres de
intervalo (n=6), fueron un número de 74 en total.
La sensibilidad para la detección de un cáncer de mama, teniendo en cuenta los
cánceres de intervalo conocidos y los cánceres no detectados por pruebas
mamográficas sino detectados gracias a la ecografía, fue del 61% (IC 95%: 49%-72%)
con MD con una especificidad del 46% (IC 95%: 37%-55%) para las lesiones detectadas
y biopsiadas (n=185). En cuanto a la MD+TS, la sensibilidad fue del 82% (IC 95%: 73%-
91%), lo que representa un incremento significativo del 34,4% (p=0,004), y una
especificidad del 32% (IC 95%: 24%-41%) lo que representa una disminución
significativa (p=0,032) del 30%. Al añadir la ecografía al cribado, la sensibilidad pasó al
92% (IC 95%: 85%-98%) lo que representó un incremento no significativo (p>0,05) del
12%. (Tabla 19)
Lesiones (n=185 BP + 6 CI): BI-RADS® 4 y 5
MD MD+TS Sig. MD+TS+ECO Sig
S% (IC 95%) 61 (49-72) 82 (73-91) p=0,004 92 (85-98) p>0,05
E% (IC 95%) 46 (37-55) 32 (24-41) p=0,032
Tabla 19. Valores de sensibilidad y especificidad evaluadas para las lesiones biopsiadas (BI-RADS® 4 y 5), obtenidas de comparar la MD frente a la MD+TS por un lado, y la MD+TS frente a la MD+TS+ECO por otro. BP: Biopsia Percutánea. CI: Cáncer de intervalo. S: Sensibilidad. E: Especificidad. IC: Intervalo de Confianza.
Al evaluar la especificidad para las lesiones biopsiadas gracias a la combinación
MD+TS+ECO se observa que no existen verdaderos negativos (VN) que puedan
colocarse en el numerador de la fórmula que calcula dicha especificidad = VN/(VN+FP3)
puesto que el valor de los VN es de 0.
Curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) para lesiones biopsiadas
La precisión en la detección de los métodos de imagen tal y como se refleja en la media
(± DE) del área bajo la curva (ABC) ROC para las lesiones detectadas en el cribado y
que fueron biopsiadas (BI-RADS® 4 y 5) demostró que para la MD, el ABC fue de 0,53
± 0,04 (IC 95%: 0,46-0,61); y con la MD+TS el ABC fue 0,57 ± 0,03 (IC 95%: 0,51-0,64).
RESULTADOS
139
Hubo, por lo tanto, un incremento del 7,4% en el ABC entre la MD y la MD+TS que no
fue significativo (p=0,1691) (Prueba de Hanley y McNeil, Epidat 3.1). (Gráfica 6)
El ABC para la combinación MD+TS+ECO fue de 0,46 ± 0,02 (IC 95%: 0,43-0,49), lo
que supone un descenso significativo (p<0,001) de la misma respecto a la obtenida con
la MD+TS del 20%. Para dicha combinación de pruebas de imagen, la curva se
encuentra por debajo de la línea de referencia lo que sugiere una escasa precisión
diagnóstica para biopsias proporcionada por la adición de la ecografía a la combinación
de la MD+TS en el cribado del cáncer de mama. No obstante, hay que tener en cuenta
que la especificidad de referencia para esta curva es relativa obtenida a partir de los
FP3, sólo para las lesiones biopsiadas, y no se corresponde con una especificidad
absoluta para el cribado. (Gráfica 6)
Gráfica 6. Representación de la curva ROC que compara la precisión diagnóstica entre las tres modalidades de imagen para las lesiones biopsiadas detectadas en el cribado (BI-RADS® 4 y 5).
RESULTADOS
140
2.4.b Validez de las pruebas diagnósticas para los estudios de imagen positivos en el cribado (BI-RADS® 0, 3, 4 y 5)
Sensibilidad y Especificidad para estudios de imagen positivos en el cribado
La especificidad absoluta para pacientes estudiadas con las tres modalidades de estudio
no se puede evaluar con los datos extraídos de la base de datos principal que sólo
recoge las lesiones sospechosas biopsiadas (BI-RADS® 4 y 5) porque en ella no
disponemos de la información en la población de cribado estudiada sobre los VN, que
incluirían a todos los estudios de cribado en el periodo de estudio con una categoría BI-
RADS® 1 o 2 sin confirmación histopatológica de cáncer, ni tampoco sobre los FP del
cribado que incluirían todas las pacientes rellamadas (BI-RADS® 0, 3, 4 y 5) sin
confirmación histopatológica de cáncer (FP1). No obstante esta información sí la
podemos obtener de la muestra de 664 pacientes seleccionadas para la evaluación de
las rellamadas para la MD y la MD+TS.
En el mes de octubre de 2013 en que se recogió dicha muestra no se observaron
lesiones detectadas únicamente con ecografía que requirieran estudio histológico.
Tampoco se observaron, durante el año siguiente, cánceres de intervalo en pacientes
que se realizaron el estudio de cribado en dicho periodo. En dicha muestra se observó
una sensibilidad del 75% (IC 95%: 4%-100%) para la MD frente a un 100% para la
MD+TS y la MD+TS+ECO, lo que representó un incremento no significativo (p>0,05) del
33,3% de la segunda y tercera frente a la primera. Aunque, a la vista de los amplios
intervalos de confianza para los resultados de la sensibilidad, esta muestra resulta
insuficiente para la evaluación de dicho parámetro, sí resulta útil para la evaluación de
la especificidad para los estudios positivos que resultó ser del 88% (IC 95%: 86%-91%)
para la MD frente al 93% (IC 95%: 91%-95%) para la MD+TS, lo que representa un
incremento significativo (p=0,006) del 5%, y del 91% (IC 95%: 89%-93%) para la
MD+TS+ECO lo que representó una disminución no significativa (p>0,05) del 2%
respecto a la MD+TS. (Tabla 20)
Curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) para estudios de imagen
positivos en el cribado
Cuando comparamos la precisión en la detección de los métodos de imagen como se
refleja en la media (± DE) del área bajo la curva (ABC) de la curva ROC con los datos
extraídos de la base de datos que evalúa la tasa de rellamadas, y en la que estamos
valorando la sensibilidad frente a la especificidad para las rellamadas, se demostró que
RESULTADOS
141
para la MD, el ABC fue de 0,82 ± 0,13 (IC 95%: 0,57-1); y con la MD+TS el ABC fue
0,96 ± 0,01 (IC 95%: 0,94-0,99). Hubo, por lo tanto, un incremento del 17,8% en el ABC
entre la MD y la MD+TS que no fue significativo (p>0,05). Hubo un descenso en el ABC
de la curva ROC al añadir la ecografía al binomio MD+TS que resultó ser significativo
(p<0,05) del 0,9% ya que ésta para la MD+TS+ECO fue de 0,95 ± 0,01 (IC 95%: 0,93-
0,98). (Gráfica 7)
Pacientes (n=664): BI-RADS® 0, 3, 4 y 5
MD MD+TS Sig. MD+TS+ECO Sig
S% (IC 95%) 75 (4-100) 100 p>0,05 100
E% (IC 95%) 88 (86-91) 93 (91-95) p=0,006 91 (89-93) p>0,05
Tabla 20. Valores de sensibilidad y especificidad evaluadas para los estudios de cribado positivos (BI-RADS® 0, 3, 4 y 5), obtenidas de comparar la MD frente a la MD+TS por un lado, y la MD+TS frente a la MD+TS+ECO por otro. S: Sensibilidad. E: Especificidad. IC: Intervalo de Confianza.
Gráfica 7. Representación de la curva ROC que compara la precisión diagnóstica entre las tres modalidades de imagen a partir de los estudios positivos en el cribado (BI-RADS® 0, 3, 4 y 5).
RESULTADOS
142
3. COMPARACIÓN ENTRE LOS HALLAZGOS DETECTADOS CON MD Y LOS DETECTADOS CON MD+TS
La comparación entre las modalidades de cribado para todos los aspectos evaluados
como variables cualitativas se ha realizado mediante el test de McNemar para muestras
pareadas.
3.1 Diferencias entre pacientes rellamadas, y las pacientes con lesiones biopsiadas vs cáncer de mama, si se detectaron con MD o gracias a MD+TS
3.1.a Edad como variable cuantitativa de las pacientes rellamadas con MD o con MD+TS
Las 77 pacientes rellamadas por hallazgos visibles con MD, se encontraban entre los
36 y los 81 años con una media de 46,81 ± 1,05 años (IC 95%: 44,71-48,90), y una
mediana de 44 años; y en cuanto a las 51 pacientes rellamadas por hallazgos visibles
con MD+TS se encontraban entre los 36 y los 81 años con una media de 45,51 ± 1,20
años (IC 95%: 43,09-47,93), y una mediana de 43 años, con una diferencia no
significativa (p>0,05) respecto a la edad de las pacientes rellamadas con MD.
3.1.b Diferencias en la edad como variable cualitativa de las pacientes rellamadas con MD o con MD+TS
Se observó una diferencia significativa en el cambio en el número de rellamadas en las
pacientes cuyas edades se encuentran en los tramos comprendidos entre los 40 y 49
años (p=0,001) y entre los 50 y 59 años (p=0,016). Sin embargo, no se observaron
variaciones en las pacientes menores de 40 años (p=0,250) ni en las mayores de 60
años (p=0,125). (Tabla 21). No obstante, la diferencia mayor en los tramos
mencionados, posiblemente se deba al pequeño número de pacientes en el resto de
tramos de edad.
RESULTADOS
143
PACIENTES
RELLAMADAS
MD MD+TS
EDAD n % n % SIG.
Menor de 40 años 10 13 7 13,5 p=0,25
De 40 a 49 años 49 63,6 38 75 p=0,001
De 50 a 59 años 10 13 3 5,8 p=0,016
De 60 a 69 años 5 6,5 1 1,9 p=0,125
Más de 70 años 3 3,9 2 3,8 p=1
Total 77 100 51 100
Tabla 21. Comparación entre la distribución por tramos de edad de las pacientes rellamadas por
hallazgos detectados con MD frente a los detectados con MD+TS.
3.1.c Edad como variable cuantitativa de las pacientes con lesiones vs cáncer si se detectaron con MD o gracias a MD+TS
Las 105 pacientes a las que se detectaron 108 lesiones sospechosas con MD y a las
que se realizó una biopsia percutánea, se encontraban entre los 37 y los 79 años con
una media de 50,11 ± 0,96 años (IC 95%: 48,21-52,02), y una mediana de 47 años; y
en cuanto a las 138 pacientes con 140 lesiones sospechosas que se detectaron
mediante MD+TS se encontraban entre los 37 y los 79 años con una media de 50,35 ±
0,85 años (IC 95%: 48,68-52,03), y una mediana de 48 años, con una diferencia no
significativa (p>0,05) respecto a la edad de las pacientes con lesiones detectadas con
MD.
Las 43 pacientes a las que se realizó una biopsia percutánea por 45 lesiones
sospechosas con resultado de cáncer detectado con MD se encontraban entre los 37 y
los 74 años con una media de 54,60 ± 1,57 años (IC 95%: 51,43-57,78) y una mediana
de 52 años; y en cuanto a las 59 pacientes a las que detectaron 61 cánceres mediante
MD+TS se encontraban entre los 37 y los 78 años con una media de 53,97 ± 1,36 años
(IC 95%: 51,25-56,68), y una mediana de 51 años, lo que representa una diferencia no
significativa (p>0,05) respecto a la edad de las pacientes con cáncer detectado con MD.
RESULTADOS
144
3.1.d Diferencias en la edad como variable cualitativa de las pacientes con lesiones vs cáncer, si se detectaron con MD o gracias a MD+TS
Se observan diferencias significativas en los porcentajes de pacientes con lesiones
detectadas según las edades por tramos en los rangos definidos entre los 40 y 49 años
(p=0,001) en que, frente a 49 (46,7%) pacientes con lesiones sospechosas detectadas
gracias a la MD, hubo 64 (46,7%) pacientes con lesiones que se detectaron gracias a la
combinación de MD+TS; y el tramo entre las pacientes de 50 y 59 años (p=0,016) en
que hubo 22 (21%) pacientes con lesiones sospechosas detectadas gracias a la MD,
frente a 29 (21,2%) pacientes con lesiones que se detectaron gracias a la combinación
de MD+TS. En el resto de tramos de edad no se observaron diferencias significativas
(p>0,05) entre detectar las lesiones con MD o gracias a la combinación de MD+TS.
(Tabla 22)
PACIENTES BIOPSIADAS MD MD+TS
EDAD n % n % SIG.
Menor de 40 años 14 13,3 18 13,1 p=0,125
De 40 a 49 años 49 46,7 64 46,7 p=0,001
De 50 a 59 años 22 21 29 21,2 p=0,016
De 60 a 69 años 14 13,3 18 13,1 p=0,125
Más de 70 años 6 5,7 8 5,8 p=0,5
Total 105 100 137 100
Tabla 22. Comparación entre la distribución por tramos de edad de las pacientes con lesiones
sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD frente a las detectadas con MD+TS.
En cuanto a las diferencias en la edad como variable cualitativa en las pacientes con
cáncer de mama, se observa que la mayor diferencia, que resulta significativa (p=0,004),
entre ambas técnicas se da en las pacientes que se encuentran en el tramo de edad
que va de los 40 a 49 años, en el que hubo 16 (37,2%) pacientes a las que se detectaron
cánceres gracias a la MD y 25 (42,4%) gracias a la MD+TS. Tanto en los cánceres
detectados en las pacientes con menos de 40 años, como en las que se encuentran en
los tramos de edad entre 50 y 59 años, 60 a 69 años y mayores de 70 años, no se
observan diferencias significativas (p>0,05) entre haber sido detectados con MD o
haberlo hecho con MD+TS. (Tabla 23)
RESULTADOS
145
PACIENTES CON CÁNCER MD MD+TS
EDAD n % n % SIG.
Menor 40 años 2 4,7 3 5,1 p=1
De 40 a 49 años 16 37,2 25 42,4 p=0,004
De 50 a 59 años 11 25,6 14 23,7 p=0,25
De 60 a 69 años 9 20,9 10 16,9 p=1
Más de 70 años 5 11,6 7 11,9 p=0,5
Total 43 100 59 100
Tabla 23. Comparación entre la distribución por tramos de edad de las pacientes con cánceres
entre los detectados con MD frente a los detectados con MD+TS.
3.1.e Diferencias respecto al riesgo de padecer cáncer de mama, si las lesiones vs cáncer se detectaron con MD o gracias a MD+TS
En cuanto a las diferencias respecto a la existencia de riesgo personal o familiar de
padecer un cáncer de mama, en relación a la detección de lesiones sospechosas que
requirieron biopsia percutánea gracias a la MD o la combinación de MD+TS, se
observaron únicamente diferencias significativas (p=0,001) para las pacientes que no
presentaban ningún riesgo conocido de padecer cáncer de mama, con 74 (70,5%)
pacientes con lesiones sospechosas detectadas gracias a la MD frente a 97 (70,8%)
pacientes con lesiones detectadas gracias a la MD+TS en este subgrupo. (Tabla 24)
PACIENTES BIOPSIADAS MD MD+TS
RIESGO n % n % SIG.
No riesgo 74 70,5 97 70,8 p=0,001
Riesgo intermedio 21 20 26 19 p=0,063
Riesgo alto 6 5,7 8 5,8 p=0,5
Desconocido 4 3,8 6 4,4
Total 105 100 137 100
Tabla 24. Comparación entre la distribución por grupos de riesgo de las pacientes con lesiones sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD frente a las detectadas con MD+TS.
RESULTADOS
146
Es decir, que la TS no contribuyó a detectar un significativo mayor número de lesiones
en las pacientes que tenían un riesgo intermedio, con 21 (20%) pacientes con lesiones
detectadas con MD y 26 (19%) con MD+TS, ni en las pacientes con alto riesgo de
padecer cáncer de mama con 4 (3,8%) pacientes con lesiones detectadas con MD frente
a 6 (4,4%) con MD+TS. (Tabla 24)
Por otro lado, las diferencias respecto a la existencia de riesgo personal o familiar de
padecer un cáncer de mama, en relación a la detección de cáncer de mama gracias a
la MD o la combinación de MD+TS, fueron significativas (p=0,001) únicamente para las
pacientes que no presentaban ningún riesgo conocido de padecer cáncer de mama, con
28 (65,1%) pacientes con cánceres detectados gracias a la MD frente a 41 (69,5%)
pacientes con cánceres detectados gracias a la MD+TS. Es decir, que la TS no
contribuyó a detectar un significativo mayor número de cánceres en las pacientes que
tenían un riesgo intermedio, con 12 (27,9%) pacientes con cánceres detectados con MD
y 14 (23,7%) con MD+TS; o que tenían un alto riesgo para padecer cáncer de mama,
con 2 (4,7%) pacientes con cánceres detectados con MD y el mismo número (n=2; 3,4%)
con MD+TS. (Tabla 25)
PACIENTES CON CÁNCER MD MD+TS
RIESGO n % n % SIG.
No riesgo 28 65,1 41 69,5 p=0,001
Riesgo intermedio 12 27,9 14 23,7 p=0,5
Riesgo alto 2 4,7 2 3,4 p=1
Desconocido 1 2,3 2 3,4 p=1
Total 43 100 59 100
Tabla 25. Comparación entre la distribución por grupos de riesgo de las pacientes con cánceres
entre los detectados con MD frente a los detectados con MD+TS.
3.1.f Diferencias respecto a la densidad mamaria en mamografía, si las pacientes fueron rellamadas con MD o con MD+TS
En cuanto a las diferencias en función de la distinta densidad radiológica según el ACR
en la muestra seleccionada para el estudio de las rellamadas, se observaron diferencias
significativas en las mamas con densidad intermedia (p=0,004) con 17(22,1%) pacientes
RESULTADOS
147
rellamadas por hallazgos detectados con MD frente a 8 (15,7%) rellamadas con MD+TS;
y también en las mamas heterogéneamente densas (p=0,001) con 37 (48,1%) pacientes
rellamadas por hallazgos detectados con MD frente a 25 (49%) rellamadas con MD+TS.
Sin embargo, no se apreciaron diferencias en las rellamadas entre ambas modalidades
de cribado en las mamas de densidad grasa (p=0,25) ni en las mamas muy densas
(p=0,5). (Tabla 26)
PACIENTES RELLAMADAS MD MD+TS
DENSIDAD ACR n % n % SIG.
Grasa 7 9,1 4 7,8 p=0,25
Intermedia 17 22,1 8 15,7 p=0,004
Densa Heterogénea 37 48,1 25 49 p=0,001
Muy densa 16 20,8 14 27,5 p=0,5
Total 77 100 51 100
Tabla 26. Comparación entre la distribución por densidad mamaria (ACR) de las pacientes
rellamadas por hallazgos detectados con MD frente a los detectados con MD+TS.
3.1.g Diferencias respecto a la densidad mamaria en mamografía, si las lesiones vs cáncer se detectaron con MD o gracias a MD+TS
Para la densidad mamaria según los criterios del ACR de 2003, las diferencias en la
detección de lesiones, según se hiciera con MD o con MD+TS, fueron significativas en
los casos de pacientes con densidad mamaria intermedia y densidad heterogéneamente
densa, en ambos casos con una p=0,001. Con la mama de densidad intermedia se
encontraron 49 (46,7%) pacientes con lesiones detectadas con MD frente a 61 (44,5%)
con MD+TS, y con la mama heterogéneamente densa fueron 38 (36,2%) pacientes con
lesiones detectadas con MD frente a 52 (38%) gracias a la MD+TS. (Tabla 27)
En las mamas con densidad de predominio graso en que se detectaron lesiones, hubo
10 (9,5%) pacientes con lesiones detectadas con MD frente a 14 (10,2%) con MD+TS,
lo que representó un incremento, aunque no significativo (p>0,05), gracias a la adición
de la TS, (Figura a). Ocurrió lo mismo en las 8 (7,6%) pacientes con la mama muy densa
en que se detectaron lesiones gracias a la MD y 10 (7,3%) pacientes con lesiones
detectadas con MD+TS, lo que representó un incremento no significativo (p>0,05) de
lesiones detectados con MD+TS en este subgrupo de pacientes (Figura b). (Tabla 27)
RESULTADOS
148
PACIENTES BIOPSIADAS MD MD+TS
DENSIDAD ACR n % n % SIG.
Grasa 10 9,5 14 10,2 p=0,125
Intermedia 49 46,7 61 44,5 p=0,001
Densa Heterogénea 38 36,2 52 38 p=0,001
Muy densa 8 7,6 10 7,3 p=0,5
Total 105 100 137 100
Tabla 27. Comparación entre la distribución por densidad mamaria (ACR) de las pacientes con lesiones sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD frente a las detectadas con MD+TS.
También las diferencias en la detección de cáncer, según se hiciera con MD o con
MD+TS, fueron significativas en los casos de pacientes con densidad mamaria
intermedia (p=0,031) y densidad heterogéneamente densa (p=0,016). (Tabla 28)
PACIENTES CON CÁNCER MD MD+TS
DENSIDAD ACR n % n % SIG.
Grasa 3 7 5 8,5 p=0,5
Intermedia 26 60,5 32 54,2 p=0,031
Densa Heterogénea 10 23,3 17 28,8 p=0,016
Muy densa 4 9,3 5 8,5 p=1
Total 43 100 59 100
Tabla 28. Comparación entre la distribución por densidad mamaria (ACR) de las pacientes con
cánceres entre los detectados con MD frente a los detectados con MD+TS.
Con la mama de densidad intermedia se encontraban 26 (60,5%) pacientes con
cánceres detectados con MD frente a 32 (54,2%) con MD+TS; y con la mama
heterogéneamente densa fueron 10 (23,3%) pacientes con cáncer detectados con MD
frente a 17 (28,8%) gracias a la MD+TS. (Tabla 28)
Se detectaron con MD 3 (7%) pacientes con cáncer de mama que presentaban una
densidad mamaria de predominio graso, con un incremento no significativo (p>0,05)
respecto a las pacientes con cánceres detectados gracias a la combinación de MD+TS
con 5 (8,5%) pacientes en este subgrupo. Además, hubo 4 (9,3%) pacientes con la
RESULTADOS
149
mama muy densa en que se detectó cáncer de mama gracias a la MD y 5 (8,5%)
pacientes con cánceres detectados con MD+TS con dicha densidad mamaria. Tampoco
en este subgrupo de densidad mamaria, el incremento en la detección del cáncer de
mama gracias a la combinación MD+TS frente a la MD sola fue significativo (p>0,05).
(Tabla 28)
3.1.h Diferencias si se les había realizado TS previa o no a las pacientes tanto para las lesiones sospechosas como para los cánceres detectados
El no tener una TS previa influye, obviamente, de forma significativa (p=0,001) en la
detección aumentada de una lesión gracias a la TS realizada por primera vez a la
paciente (prevalencia de la lesión sospechosa para la técnica de la TS); así mismo,
aunque ya exista una TS previa (incidencia de la lesión sospechosa para la técnica de
la TS), también existen diferencias significativas (p=0,002) entre la capacidad de
detección de una lesión con MD o con MD+TS. (Tabla 29)
PACIENTES BIOPSIADAS MD MD+TS
TS PREVIA SI/NO n % n % SIG.
NO TS PREVIA 79 75,2 101 73,7 p=0,001
TS PREVIA 26 24,8 36 26,3 p=0,002
Total 105 100 137 100
Tabla 29. Comparación en cuanto a haber realizado previamente una TS o no a las pacientes con lesiones sospechosas biopsiadas, entre las detectadas con MD frente a las detectadas con MD+TS.
Sin embargo, resulta muy llamativo, que, como cabe esperar, el no tener una TS previa
influye de forma significativa (p=0,001) en la detección aumentada de un cáncer gracias
a la TS (prevalencia del cáncer para la técnica de la TS), pero que, sin embargo, cuando
ya existe una TS previa (incidencia del cáncer para la técnica de la TS) ya no se
observan diferencias significativas (p=0,125) entre la capacidad de detección de un
cáncer con MD o con MD+TS. (Tabla 30)
RESULTADOS
150
PACIENTES CON CÁNCER MD MD+TS
TS PREVIA n % n % SIG.
NO TS PREVIA 31 72,1 43 72,9 p=0,001
TS PREVIA 12 27,9 16 27,1 p=0,125
Total 43 100 59 100
Tabla 30. Comparación en cuanto a haber realizado previamente una TS o no a las pacientes con cánceres entre los detectados con MD frente a los detectados con MD+TS.
3.2 Diferencias en cuanto a las características de las lesiones y de los cánceres detectados si se detectaron con MD o gracias a MD+TS
3.2.a Diferencias según el tipo de lesión en mamografía en las lesiones vs cánceres detectados
La lesión mamográfica que con mayor frecuencia hemos observado únicamente gracias
a la TS fue la distorsión arquitectural (71,9%; n=23) pero, paradójicamente, se observa
que la distorsión arquitectural tiene un VPP3 bajo del 34% (IC 95%: 14%-56%) en
comparación con el alto grado de sospecha que conlleva dicha lesión (Figura a, Figura
b y Figura c). (Tabla 31)
TS SOLA LESIONES BIOPSIADAS CÁNCERES DETECTADOS
TIPO DE LESIÓN n % n % VPP3 IC (95%)
Nódulo Espiculado 8 25 8 50 1
Distorsión Arquitectural 23 71,9 8 50 0,34 0,14-0,56
Asimetría Focal 1 3,1 0 0 0
Total
32 100
p=0,001
16 100
p=1
p=0,002
Tabla 31. Distribución del tipo de lesión mamográfica para las lesiones y cánceres detectados únicamente gracias a la TS. VPP3: Valor Predictivo Positivo para biopsias. IC: Índice de Confianza.
Esto puede ser debido a la alta detección de lesiones del tipo distorsión arquitectural
gracias a la TS cuyo resultado histológico es el de “no cáncer”. De las 23 distorsiones
RESULTADOS
151
arquitecturales detectadas sólo con TS, se diagnosticaron 8 (34,7%) cánceres, frente a
15 (65,2%) distorsiones con resultado AP de benignidad o de lesión histológica de alto
riesgo. Así, se detectó una distorsión arquitectural en 2 ocasiones gracias a la MD con
resultado histológico de lesión de alto riesgo representando el 100% de los casos y en
12 (48%) pacientes gracias a la MD+TS. Es decir que 10 (48%) distorsiones
arquitecturales adicionales detectadas gracias a la TS resultaron ser una lesión
histológica de riesgo tras la biopsia (todas ellas del tipo B3 A: 8 de ellas cicatrices
radiales y dos lesiones papilares benignas); y otras 8 distorsiones arquitecturales (32%)
dieron como resultado un diagnóstico de cáncer, uno de ellos un CDIS (4%) y el resto
carcinomas infiltrantes (n=7, 28%). En el único caso descrito como distorsión
arquitectural que tuvo como resultado AP el diagnóstico de carcinoma in situ, no pudo
confirmarse la ausencia o no de componente infiltrante del tumor mediante el estudio
histológico de la pieza quirúrgica tras la cirugía porque la paciente se operó en otro
centro. (Tabla 32)
RESULTADO AP DE DISTORSIONES
DETECTADAS Y BIOPSIADAS
MD MD+TS
n % n % SIG
Distorsión Arquitectural
Benigno 5 20 p=0,063
Lesión de riesgo 2 100 12 48 p=0,002
CDIS 1 4 p=0,25
Carcinoma infiltrante 7 28 p=0,25
Total 2 100 25 100
Tabla 32. Comparación entre la distribución de resultados AP de las lesiones mamográficas cuyo descriptor mamográfico es el de distorsión arquitectural entre las detectadas con MD frente a las detectadas con MD+TS.
La siguiente lesión que más ha detectado la TS es el nódulo espiculado (Figura d) con
8 (25%) lesiones detectadas con este descriptor mamográfico, todas ellas con resultado
AP de cáncer (8 cánceres; 50%) y un VPP3, por lo tanto, del 100%. Únicamente 1 (3,1%)
paciente con una asimetría focal detectada sólo con TS fue biopsiada, con un resultado
AP de benignidad. (Tabla 31)
Las diferencias entre ambas técnicas, en cuanto al tipo de lesión detectada y que
requirió una biopsia, fueron significativas para los nódulos espiculados con 16 (14,8%)
detectados gracias a la MD frente a los 24 (17,1%) detectados gracias a la MD+TS; y
RESULTADOS
152
para las distorsiones arquitecturales, sobre todo en el caso de estas últimas, ya que
pasaron de 2 (1,9%) detectadas gracias a la MD a 25 (17,9%) gracias a la MD+TS.
(Tablas 33)
LESIONES BIOPSIADAS MD MD+TS
TIPO DE LESIÓN n % n % SIG.
Calcificaciones 57 52,8 57 40,7
Nódulo y Calcificaciones 12 11,1 12 8,6
Nódulo Circunscrito 17 15,7 17 12,1
Nódulo Espiculado 16 14,8 24 17,1 p=0,008
Distorsión Arquitectural
Asimetría focal
Total
2
4
108
1,9
3,7
100
25
5
140
17,9
3,6
100
p<0,001
p=1
Tabla 33. Comparación entre la distribución de los distintos descriptores mamográficos de las lesiones sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD frente a las detectadas con MD+TS.
Los cánceres detectados gracias a la TS fueron, por lo tanto, nódulos espiculados y
distorsiones arquitecturales, y es en estos grupos de lesiones en los que se observaron
diferencias significativas (p<0,001) entre los resultados obtenidos con MD y los
obtenidos gracias a la combinación de MD+TS. Se observó un incremento significativo
en la detección gracias a la TS para los nódulos espiculados, que pasó de 15 (33,3%)
cánceres detectados con MD a 23 (37,7%) con MD+TS; y sobre todo para las
distorsiones arquitecturales, ya que con la MD no se detectó ninguna distorsión aislada
que requiriera estudio histológico con resultado de cáncer y todas en las que sí fue
necesario el estudio histológico, y se obtuvo un resultado de cáncer, fueron detectadas
gracias a la TS, con 8 cánceres (13,1%) detectados y que se manifestaron como una
distorsión arquitectural. (Tabla 34).
Los cánceres detectados gracias a la MD+TS, pero ya detectados con MD y en los que
la TS no aportó cánceres adicionales a la detección, se presentaron con el resto de
descriptores mamográficos: calcificaciones (n=19; 31,1%), nódulos con calcificaciones
(n=5; 8,2%), nódulos circunscritos (n=5; 8,2%) y asimetría focal (n=1; 1,6%). Se
observó, no obstante, gracias a la adición de la TS, una mejor definición en algunos
casos de las calcificaciones, e incluso de los nódulos sospechosos ya visibles con MD,
gracias a la posibilidad de la TS de evitar la superposición de otros tejidos (Figura e y
Figura f). (Tabla 34)
RESULTADOS
153
PACIENTES CON CÁNCER MD MD+TS
TIPO DE LESIÓN n % n % SIG.
Calcificaciones 19 42,2 19 31,1
Nódulo y Calcificaciones 5 11,1 5 8,2
Nódulo Circunscrito 5 11,1 5 8,2
Nódulo Espiculado 15 33,3 23 37,7 p<0,001
Distorsión Arquitectural 0 0 8 13,1 p<0,001
Asimetría Focal
Total
1
45
2,2
100
1
61
1,6
100
Tabla 34. Comparación entre la distribución de los distintos descriptores mamográficos de las
pacientes con cáncer entre los detectados con MD frente a los detectados con MD+TS.
3.2.b Diferencias en cuanto al tamaño como variable cuantitativa
Las lesiones detectadas gracias a la MD tuvieron un tamaño en mamografía que osciló
entre los 3 mm y 70 mm, con una media de 13,37 ± 0,95 mm (IC 95%: 11,49-15,25) y
una mediana de 10 mm. Cuando fueron detectadas gracias a la MD+TS, dicho tamaño
estuvo entre el mismo rango con una media de 14,24 ± 0,84 mm (IC 95%: 12,58-15,89)
y una mediana de 12 mm, con una diferencia no significativa respecto al tamaño de las
lesiones detectadas con MD.
El tamaño en mamografía de los cánceres osciló entre los 5 mm y los 70 mm con una
media de 14,69 ± 1,80 mm (IC 95%: 11,07-18,31) y una mediana de 10 mm, para los
cánceres visibles con MD y entre el mismo rango con una media de 15,07 ± 1,41 mm
(IC 95%: 12,24-17,89) con una mediana de 12 mm, para los cánceres detectados
gracias a la MD+TS, lo que representó una diferencia no significativa respecto al tamaño
de los cánceres detectados con MD.
El tamaño en extensión histológica de los cánceres infiltrantes cuando fueron detectados
en MD estuvo entre 2 mm y 25 mm, con una media de 10,75 ± 0,84 mm (IC 95%: 9,03-
12,47) y una mediana de 10 mm, y el tamaño de los cánceres in situ detectados en MD
osciló entre 2 mm y 96 mm, con una media de 20,40 ± 5,87 mm (IC 95%: 7,80-32,99) y
una mediana de 15 mm. El tamaño en extensión histológica de los cánceres infiltrantes
cuando se detectaron gracias a la MD+TS estuvo entre 2 mm y 26 mm, con una media
de 11,23 ± 0,79 mm (IC 95%: 9,63-12,82) y una mediana de 10 mm, y el tamaño de los
cánceres in situ osciló entre 2 mm y 96 mm, con una media de 18,61 ± 0,97 mm (IC
RESULTADOS
154
95%: 8,10-29,11) y una mediana de 13,5 mm. En ambos casos no hubo diferencias
significativas respecto al tamaño de los cánceres detectados con MD
El cáncer de mayor tamaño visible con MD y con MD+TS se correspondió con un CDIS
extenso que se manifestó como calcificaciones sospechosas con una gran extensión
tanto en mamografía (70 mm), como en extensión histológica tras mastectomía (96 mm).
3.2.c Diferencias según el tamaño como variable cualitativa
Existen diferencias significativas (p<0,001) entre ser detectadas con MD o MD+TS para
las lesiones sospechosas, en cuanto al tamaño en mamografía, para aquellas que tienen
un tamaño menor o igual a 10 mm con 59 lesiones (54,6%) detectadas con MD frente a
las 68 (48,6%) detectadas con MD+TS en este tramo; y para las que se encuentran
entre los 11 y 20 mm con 34 (31,5%) lesiones detectadas con MD frente a 53 (37,9%)
detectadas con MD+TS. Es decir, que la combinación de la MD+TS detecta un mayor
número de lesiones que se encuentran en esos tramos de menor tamaño, que la MD.
(Tabla 35)
LESIONES BIOPSIADAS MD MD+TS
TAMAÑO n % n % SIG.
menor o igual a 10 mm 59 54,6 68 48,6 p=0,004
de 11 a 20 mm 34 31,5 53 37,9 p=0,001
mayor de 20 mm 15 13,9 19 13,6 p=0,125
Total
108 100 140 100
Tabla 35. Comparación entre la distribución de rangos de tamaño de las lesiones sospechosas
biopsiadas entre las detectadas con MD frente a las detectadas con MD+TS.
Respecto al tamaño en mamografía como variable cualitativa de los cánceres
detectados, únicamente se demuestran diferencias estadísticamente significativas para
el tramo entre los 11 mm y 20 mm (p=0,001) con 13 (28,9%) cánceres entre los
detectados con MD y 24 (39,3%) entre los detectados gracias a la MD+TS. (Tabla 36)
RESULTADOS
155
CÁNCERES DETECTADOS MD MD+TS
TAMAÑO n % n % SIG.
menor o igual a 10 mm 24 53,3 28 45,9 p=0,125
de 11 a 20 mm 13 28,9 24 39,3 p=0,001
mayor de 20 mm 8 17,8 9 14,8 p=1
Total
45 100 61 100
Tabla 36. Comparación entre la distribución de rangos de tamaño de los cánceres detectados con MD frente a los detectados con MD+TS.
3.2.d Diferencias según la histología de la lesión
Si se observa la distribución de resultados AP de las lesiones detectadas gracias a la
TS, se detectaron 16 (50%) cánceres adicionales, de los que 15 fueron infiltrantes, que
representan el 46,8% (p<0,001) de las lesiones sospechosas detectadas gracias a la
TS con un VPP3 para la presencia de carcinoma infiltrante del 46% (IC 95%: 29%-65%).
Al comparar ambas modalidades de detección, dicho VPP3 para carcinoma infiltrante se
mostró incrementado ya que pasó del 30% (IC 95%: 22%-39%) con la MD al 34% (IC
95%: 26%-42%) cuando se combinó la MD+TS. (Tabla 37)
Entre los cánceres adicionales detectados con TS, 10 (31,2%) fueron carcinomas
ductales infiltrantes, tanto CDI sólo o en combinación con carcinoma in situ, y 5 (15,6%)
carcinomas lobulillares infiltrantes. Entre los cánceres infiltrantes adicionales se
detectaron 3 (9,3%) del tipo carcinoma tubular, que antes de la nueva clasificación de
los tumores de la mama de la OMS de 2012 se consideraba una variedad de carcinoma
ductal infiltrante de bajo grado y como tal lo hemos considerado en este trabajo. Se
detectó un único carcinoma in situ adicional gracias a la TS (3,1%). Destaca la presencia
de 10 lesiones histológicas de riesgo, que representan un 31,3% de todas las lesiones
adicionales detectadas gracias a la TS. (Tabla 37 y Gráfica 8)
RESULTADOS
156
HISTOLOGÍA (TS SOLA) n % Significación
NO CÁNCER Benigno 6 18,8
Lesión de riesgo 10 31,3
Total
CÁNCER IN SITU
CDIS
16
1
50
3,1
CÁNCER INFILTRANTE
CDI
* (Carcinoma tubular)
5
3
15,6
9,3
CDI+CDIS 5 15,6
Total
CLI
Total
5
15
32
15,6
46,8
100
VPP3 CARCINOMA INF.: 0,46
(IC 95%: 0,29-0,65)
p<0,01
Tabla 37. Distribución del resultado histológico para las lesiones detectadas únicamente gracias a la TS. CDI: Carcinoma ductal infiltrante. CDIS: Carcinoma ductal in situ. CLI: Carcinoma lobulillar infiltrante. * entre paréntesis el carcinoma tubular: subtipo de carcinoma infiltrante de bajo grado. VPP3: Valor Predictivo Positivo para biopsias. IC: Índice de Confianza.
Gráfica 8. Representación de los resultados histológicos de las biopsias percutáneas realizadas a lesiones detectadas únicamente gracias a la TS.
Al comparar los resultados de la MD frente a la combinación de la MD+TS, llama la
atención una disminución significativa (p=0,001) en la proporción de las lesiones
18,8
31,3
3,1
46,8
HISTOLOGÍA TS SOLA (%)
BENIGNO LHAR CARCINOMA "IN SITU" CARCINOMA INFILTRANTE
RESULTADOS
157
detectadas mediante MD+TS (n=79/140; 56,4%) y que fueron sometidas a biopsia
percutánea, con resultado AP de “no cáncer”, frente a las detectadas con MD (n=63/108;
58,3%). Dentro de estas lesiones detectadas con resultado AP de “no cáncer”, se
observa un incremento significativo (p=0,002) en la detección de lesiones sospechosas
cuyo resultado histológico tras biopsia percutánea fue una LHAR, tal y como se ha visto
en el apartado anterior cuando se ha evaluado el descriptor “distorsión arquitectural”,
con 11 (10,2%) detectadas gracias a la MD frente a 21 (15%) detectadas gracias a la
MD+TS. (Tabla 38)
LESIONES BIOPSIADAS MD MD+TS
HISTOLOGÍA n % n % SIG.
NO CÁNCER Benigno 52 48,1 58 41,4 p=0,031
Lesión de riesgo 11 10,2 21 15 p=0,002
Total
CAR. IN SITU
CDIS
63
12
58,3
11,1
79
13
56,4
9,3
p=0,001
p=1
CAR. INFILT.
CDI/CDI+CDIS
* (Car. tubular)
29
5
26,9
12,1
39
8
27,8
18,7
p=0,002
p=0,25
Total
CLI
4
33
3,7
30,6
9
48
6,4
34,3
p=0,063
p=0,001
Total 108 100 140 100
VPP3 0,41 VPP3 0,43
*IC 95%
(0,32-0,51)*
VPP3 (CInf) 0,305
(0,22-0,39)*
(0,35-0,52)*
VPP3 (CInf) 0,342
(0,26-0,42)*
Tabla 38. Comparación entre la distribución de resultados histológicos para las lesiones biopsiadas entre las detectadas con MD frente a las detectadas con MD+TS. CDI: Carcinoma ductal infiltrante. CDIS: Carcinoma ductal in situ. CLI: Carcinoma lobulillar infiltrante. CInf: Carcinoma infiltrante. * (carcinoma tubular: subtipo de carcinoma infiltrante de bajo grado). VPP3: Valor Predictivo Positivo para biopsias. IC: Índice de Confianza.
Por el contrario, se observó un descenso significativo en la proporción de lesiones con
resultado benigno con 52 (48,1%) lesiones con este resultado AP detectadas con MD
frente a 58 (41,4%) detectadas con MD+TS. Es decir, el incremento en los FP3 (falsos
positivos para biopsias) debido a la mayor detección de LHAR con TS no ha conllevado
un incremento global en el porcentaje de FP3 gracias al menor porcentaje de lesiones
con resultado AP de benignidad tras la biopsia en las lesiones detectadas con MD+TS
RESULTADOS
158
que en las detectadas con MD sola. Esto ha dado lugar a un incremento no significativo
en el VPP3 de la MD+TS frente a la MD sola. (Tabla 38)
Como ya se ha dicho, se mostró un incremento significativo (p=0,001) en la detección
de carcinoma ductal infiltrante gracias a la combinación de MD+TS (n=48; 34,3) frente
a la MD sola (n=33; 30,6%), con 8 (18,7%) carcinomas tubulares con MD+TS frente a
los 5 (12,1%) carcinomas tubulares detectados con MD, lo que representó un
incremento no significativo (p=0,250) en la detección de este subtipo de carcinoma
infiltrante gracias a la adición de la TS a la MD. También se observó un incremento en
la detección del carcinoma lobulillar infiltrante, no significativo pero sí de significación
marginal (p=0,06), con 9 (6,4%) cánceres de este subtipo detectados gracias a la
MD+TS frente a los 4 (3,7%) detectados con MD. (Tabla 38)
3.2.e Diferencias respecto al resto de características del cáncer si se detectó con MD o gracias a MD+TS
Se observaron diferencias significativas (p<0,05) entre los cánceres detectados con MD
o los detectados gracias a la MD+TS en relación con el grado del cáncer infiltrante en
los cánceres de grado 1 y en los de grado 2, y no significativas en los cánceres de grado
3, con 11 (33,3%) carcinomas de grado 1 y 15 (45,5%) carcinomas de grado 2, frente a
7 (21,2%) de grado 3 en los detectados gracias a la MD; y, por otro lado, 18 (37,5%)
cánceres de grado 1 y 21 (43,8%) de grado 2, frente a 9 (18,8%) de grado 3 en los
detectados mediante MD+TS. (Tabla 39)
Sin embargo, si sumamos los cánceres detectados de grado 2 o 3 y los denominamos
cánceres de “alto grado”, se observa una diferencia significativa (p=0,008) entre los
cánceres detectados con MD o MD+TS con 22 (66,7%) vs 30 (62,6%) respectivamente,
lo que representa un incremento de un 36% en la detección de tumores de alto grado
gracias a la combinación de MD+TS frente a la MD sola. (Tabla 39)
En cuanto al fenotipo de los cánceres, con ambas técnicas destacaron en proporción
los del tipo luminal A (p<0,001). 27 (60%) cánceres fueron del tipo luminal A entre los
detectados con MD con un incremento significativo (p=0,001) gracias a la MD+TS con
39 (63,9%) cánceres detectados. No hubo diferencias en los cánceres detectados con
los demás fenotipos (luminal B, Her 2+ y basal like) entre las dos modalidades de
cribado. (Tabla 39)
RESULTADOS
159
Los cánceres detectados con ambas modalidades tuvieron ganglios negativos en una
proporción significativamente mayor (p<0,001) que los cánceres con ganglios positivos;
y en los detectados con MD hubo 43 (95,6%) cánceres con ganglios negativos con una
diferencia significativa (p<0,001) frente a los cánceres detectados gracias a la MD+TS
con 57 (93,4%) cánceres. Esta diferencia puede ser debida fundamentalmente a la
diferencia en el “n”, con un bajo número de pacientes con ganglios positivos en este
estudio, por lo que la potencia estadística en el subgrupo de ganglios positivos es baja.
(Tabla 39)
CÁNCERES DETECTADOS MD MD+TS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER n % n % SIG.
GRADO CDIS
Bajo/Medio 10 43,5 14 48,3 p=0,125
Alto 13 56,5 15 51,7 p=0,5
Total 23 100 29 100
GRADO CA.
INFILTR.
Grado 1 11 33,3 18 37,5 p=0,016
Grado 2 15 45,5 21 43,8 p=0,031
Grado 2 y 3 22 66,7 30 62,6 p=0,008
Grado 3 7 21,2 9 18,8 p=0,5
Total 33 100 48 100
FENOTIPO
Luminal A 27 60 39 63,9 p=0,001
Luminal B 4 8,9 7 11,5 p=0,25
Her 2 + 8 17,8 9 14,8 p=1
Basal-Like 6 13,3 6 9,8 p=1
Total 45 100 61 100
GANGLIOS
Negativo 43 95,6 57 93,4 p=0,001
Positivo 1 2,2 2 3,3 p=1
Desconocido 1 2,2 2 3,3 p=1
Total 45 100 61 100
Tabla 39. Comparación entre la distribución de las distintas características de los cánceres entre los detectados con MD frente a las detectados con MD+TS.
RESULTADOS
160
4. PROYECCIONES EN QUE SE OBSERVARON LAS LESIONES VS CÁNCERES DETECTADOS SÓLO CON TS
Se observaron diferencias en las proporciones de las lesiones que se detectaron con
distintas proyecciones gracias a la TS, de tal manera que de las 32 lesiones adicionales
detectadas únicamente gracias a la TS, algo más de la mitad (56,3%; n=18) se
detectaron en las dos proyecciones (OML y CC) de TS, un 28,1% (n=9) se detectó
gracias a la proyección CC sola y únicamente un 15,6% (n=5) se detectó gracias a la
proyección OML sola. (Tabla 40)
Por lo tanto, para la proyección OML el VPP3 era de 20% (IC 95%: 0-100%) con un único
cáncer detectado en esa proyección sola (6,3%), frente al VPP3 de 55% (IC 95%: 30%-
81%) de ambas proyecciones, con 10 (62,5%) cánceres detectados, o también un VPP3
de 55% de la proyección CC (IC 95%: 15%-96%) con 5 (31,3%) cánceres detectados
con esta única proyección (Figura d). No obstante, las diferencias entre los distintos
subgrupos no fueron significativas (p=0,490). (Tabla 40)
TS SOLA LESIONES BIOPSIADAS CÁNCERES DETECTADOS
PROYECCIÓN n % n % VPP3 IC (95%)
CC+OML 18 56,3 10 62,5 0,55 0,30-0,81
CC 9 28,1 5 31,3 0,55 0,15-0,96
OML 5 15,6 1 6,3 0,2 0-1
Total
32 100
16 100
p=0,49
Tabla 40. Distribución de las proyecciones de TS en que se detectaron las lesiones y cánceres adicionales únicamente visibles gracias a la TS. CC: proyección craneocaudal. OML: proyección oblicua mediolateral. VPP3: Valor Predictivo Positivo para biopsias. IC: Índice de Confianza.
RESULTADOS
161
5. APORTACIÓN DE LA ECOGRAFÍA A NUESTRO CRIBADO. COMPARACIÓN ENTRE LOS HALLAZGOS DETECTADOS CON MD+TS Y LOS DETECTADOS CON MD+TS+ECOGRAFÍA
La aportación de la ecografía en nuestro estudio no se pudo evaluar de forma
comparativa y por separado de la TS por realizarse siempre de forma secuencial tras el
estudio mamográfico completo de MD+TS. No obstante, nos ha parecido interesante
añadir en este trabajo lo que esa ecografía adicional puede aportar en este nuevo
contexto de trabajo de cribado con la combinación de la MD más la TS.
5.1 Diferencias entre pacientes rellamadas, y las pacientes con lesiones biopsiadas vs cáncer de mama, si se detectaron con MD+TS o gracias a MD+TS+ECO
5.1.a Edad como variable cuantitativa de las pacientes rellamadas con MD+TS o con MD+TS+ECO
Las 63 pacientes rellamadas por hallazgos visibles con MD+TS+ECO se encontraban
entre los 36 y los 81 años con una media de 45,56 ± 1 años (IC 95%: 43,56-47,55), y
una mediana de 44 años, con una diferencia no significativa (p>0,05) respecto a la edad
de las pacientes rellamadas con MD+TS.
5.1.b Diferencias en la edad como variable cualitativa de las pacientes rellamadas con MD+TS o con MD+TS+ECO
Se observó una diferencia significativa en el cambio en el número de rellamadas entre
las pacientes estudiadas con MD+TS o con MD+TS+ECO cuyas edades se encuentran
en los tramos comprendidos entre los 40 y 49 años (p=0,008). Sin embargo, no se
observaron variaciones en las pacientes menores de 40 años (p=1), entre los 50 y 59
años (p=0,25), ni en las mayores de 60 años (p=1). (Tabla 41) No obstante, la diferencia
mayor en el tramo mencionado, posiblemente se deba al pequeño número de pacientes
en el resto de tramos de edad.
RESULTADOS
162
PACIENTES
RELLAMADAS
MD+TS MD+TS+ECO
EDAD n % n % SIG.
Menor de 40 años 7 13,5 8 12,7 p=1
De 40 a 49 años 38 75 46 73 p=0,008
De 50 a 59 años 3 5,8 6 9,5 p=0,25
De 60 a 69 años 1 1,9 1 1,6 p=1
Más de 70 años 2 3,8 2 3,2 p=1
Total 51 100 63 100
Tabla 41. Comparación entre la distribución por tramos de edad de las pacientes rellamadas por
hallazgos detectados con MD+TS frente a los detectados con MD+TS+ECO.
5.1.c Edad como variable cuantitativa de las pacientes con lesiones vs cánceres si se detectaron con MD+TS o gracias a MD+TS+ECO
Las 180 pacientes con 185 lesiones a las que se realizó una biopsia percutánea por una
lesión sospechosa detectada gracias a la combinación de MD+TS+ECO se encontraban
entre los 37 y los 79 años con una media de 49,66 ± 0,70 años (IC 95%: 48,28-51,05) y
una mediana de 47 años, lo que representó una diferencia no significativa (p>0,05)
respecto a la edad de las pacientes con lesiones detectadas con MD+TS.
Las 66 pacientes con los 68 cánceres detectados gracias a la MD+TS+ECO se
encontraban entre los 37 y 78 años, con una media de 53,62 ± 1,25 años (IC 95%:
51,11-56,13) y una mediana de 51 años, con una diferencia no significativa (p>0,05)
respecto a la edad de las pacientes con cánceres detectados con MD+TS.
5.1.d Diferencias en la edad como variable cualitativa de las pacientes con lesiones vs cánceres si se detectaron con MD+TS o gracias a MD+TS+ECO
Se observaron diferencias significativas entre los grupos de pacientes en el tramo de
edad de 40 a 49 años y en el tramo de edad comprendido entre los 50 y 59 años con
una p=0,031 y p=0,001, respectivamente, para detectar una lesión sospechosa, entre
realizar un estudio con MD+TS o un estudio de cribado con MD+TS+ECO, con 64
(46,7%) pacientes con MD+TS frente a 87 (48,3%) con MD+TS+ECO entre 40 y 49
RESULTADOS
163
años, y 29 (21,2%) pacientes con lesiones detectadas con MD+TS frente a 40 (22,2%)
pacientes con MD+TS+ECO entre los 50 y 59 años. Para los otros tramos de edad,
menor de 40 años, entre 60 y 69 años y mayores de 70 años, las diferencias entre las
pacientes con lesiones detectadas con las dos modalidades de detección no fueron
significativas (p>0,05). (Tabla 42)
PACIENTES BIOPSIADAS MD+TS MD+TS+ECO
EDAD n % n % SIG.
Menor de 40 años 18 13,1 24 13,3 p=0,5
De 40 a 49 años 64 46,7 87 48,3 p=0,031
De 50 a 59 años 29 21,2 40 22,2 p=0,001
De 60 a 69 años 18 13,1 20 11,1 p=0,5
Más de 70 años 8 5,8 9 5 p=1
Total 137 100 180 100
Tabla 42. Comparación entre la distribución por tramos de edad de las pacientes con lesiones sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD+TS frente a las detectadas con MD+TS+ECO.
Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre realizar una MD+TS o
añadir una ecografía posterior, en la detección de un cáncer, en ninguno de los tramos
de edad en que se realizaron las pruebas de cribado con una significación p>0,05 en
todos los casos. (Tabla 43)
PACIENTES CON CÁNCER MD+TS MD+TS+ECO
EDAD n % n % SIG.
Menor 40 años 3 5,1 4 6,1 p=1
De 40 a 49 años 25 42,4 27 40,9 p=0,5
De 50 a 59 años 14 23,7 17 25,8 p=0,25
De 60 a 69 años 10 16,9 11 16,7 p=1
Más de 70 años 7 11,9 7 10,6 p=1
Total 59 100 66 100
Tabla 43. Comparación entre la distribución por tramos de edad de las pacientes con cánceres
entre los detectados con MD+TS frente a los detectados con MD+TS+ECO.
RESULTADOS
164
5.1.e Diferencias respecto al riesgo de padecer cáncer de mama, si las lesiones vs cánceres se detectaron con MD+TS o gracias a MD+TS+ECO
Se observan cambios significativos en la detección de lesiones sospechosas entre
realizar una ecografía de cribado añadida a la MD+TS en las pacientes sin riesgo de
padecer cáncer de mama (p=0,001) con 97(70,8%) pacientes con lesiones detectadas
con MD+TS frente a 131 (72,8%) pacientes sin riesgo entre las detectadas con
MD+TS+ECO; y también en las que tenían un riesgo intermedio (p=0,016) con 26 (19%)
pacientes con riesgo intermedio con lesiones detectadas con MD+TS frente a 33
(18,3%) con MD+TS+ECO. Sin embargo no se observaron diferencias significativas en
las pacientes de alto riesgo (p=0,5). (Tabla 44)
PACIENTES BIOPSIADAS MD+TS MD+TS+ECO
RIESGO n % n % SIG.
No riesgo 97 70,8 131 72,8 p=0,001
Riesgo intermedio 26 19 33 18,3 p=0,016
Riesgo alto 8 5,8 10 5,6 p=0,5
Desconocido 6 4,4 6 3,3
Total 137 100 180 100
Tabla 44. Comparación entre la distribución por grupos de riesgo edad de las pacientes con lesiones sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD+TS frente a las detectadas con MD+TS+ECO.
PACIENTES CON CÁNCER MD+TS MD+TS+ECO
RIESGO n % n % SIG.
No riesgo 41 69,5 46 69,7 p=0,063
Riesgo intermedio 14 23,7 15 22,7 p=1
Riesgo alto 2 3,4 3 4,5 p=1
Desconocido 2 3,4 2 3 p=1
Total 59 100 66 100
Tabla 45. Comparación entre la distribución por grupos de riesgo de las pacientes con cánceres entre los detectados con MD+TS frente a los detectados con MD+TS+ECO.
RESULTADOS
165
Por otro lado, no se observan diferencias significativas entre los distintos grupos de
riesgo en la detección de cáncer de mama si se ha realizado una MD+TS, o bien una
MD+TS+ECO con una p>0,05 en todos los casos. (Tabla 45)
5.1.f Diferencias respecto a la densidad mamaria en mamografía, si las pacientes fueron rellamadas con MD+TS o con MD+TS+ECO
En cuanto a las diferencias en función de la distinta densidad radiológica según el ACR
en la muestra seleccionada para el estudio de las rellamadas, se observaron diferencias
en las mamas con densidad heterogéneamente densa (p=0,016); sin embargo, no se
apreciaron diferencias en las rellamadas entre ambas modalidades de cribado en las
mamas de densidad grasa (p=1), intermedia (p=0,25) ni en las mamas muy densas
(p=0,5). (Tabla 46)
PACIENTES RELLAMADAS MD+TS MD+TS+ECO
DENSIDAD ACR n % n % SIG.
Grasa 4 7,8 4 6,3 p=1
Intermedia 8 15,7 11 17,5 p=0,25
Densa Heterogénea 25 49 32 50,8 p=0,016
Muy densa 14 27,5 16 25,4 p=0,5
Total 51 100 63 100
Tabla 46. Comparación entre la distribución por densidad mamaria (ACR) de las pacientes
rellamadas por hallazgos detectados con MD frente a los detectados con MD+TS.
5.1.g Diferencias respecto a la densidad mamaria en mamografía, si las lesiones vs cánceres se detectaron con MD+TS o gracias a MD+TS+ECO
Para la detección de lesiones sospechosas, se observan diferencias significativas entre
realizar la ecografía de cribado añadida a la MD+TS en todos los grupos de densidad
mamaria excepto en la mama de densidad grasa, con una p=0,016 para la mama de
densidad intermedia con 61 (44,5%) pacientes con lesiones detectadas con MD+TS
frente a 68 (37,8%) pacientes con lesiones visibles gracias a la MD+TS+ECO, una
RESULTADOS
166
p=0,001 para la mama heterogéneamente densa con 52 (38%) pacientes con lesiones
detectadas con MD+TS frente a 76 (42,2%) gracias a la MD+TS+ECO, y una p=0,002
en los casos con mamas muy densas, con 10 (7,3%) pacientes con lesiones detectadas
con MD+TS frente a 20 (11,1%) gracias a la MD+TS+ECO. En el grupo de pacientes
con mamas de densidad grasa según el ACR, la significación tuvo un valor de p=0,5.
(Tabla 47)
PACIENTES BIOPSIADAS MD+TS MD+TS+ECO
DENSIDAD ACR n % n % SIG.
Grasa 14 10,2 16 8,9 p=0,5
Intermedia 61 44,5 68 37,8 p=0,016
Densa Heterogénea 52 38 76 42,2 p=0,001
Muy densa 10 7,3 20 11,1 p=0,002
Total 137 100 180 100
Tabla 47. Comparación entre la distribución por densidad mamaria (ACR) de las pacientes con lesiones sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD+TS frente a las detectadas con MD+TS+ECO.
Sin embargo, no se observan diferencias significativas en cuanto a la densidad mamaria
en mamografía, si los cánceres fueron detectados gracias a la combinación MD+TS, o
bien fueron detectados con la combinación MD+TS+ECO (p>0,05) (Figura g: cáncer de
mama adicional detectado gracias a la ecografía en una mama de densidad intermedia
en mamografía; y Figura h: cáncer de mama detectado con ecografía en una mama de
densidad muy alta en mamografía). (Tabla 48)
PACIENTES CON CÁNCER MD+TS MD+TS+ECO
DENSIDAD ACR n % n % SIG.
Grasa 5 8,5 6 9,1 p=1
Intermedia 32 54,2 33 50 p=1
Densa Heterogénea 17 28,8 21 31,8 p=0,125
Muy densa 5 8,5 6 9,1 p=1
Total 59 100 66 100
Tabla 48. Comparación entre la distribución por densidad mamaria (ACR) de las pacientes con
cánceres entre los detectados con MD+TS frente a los detectados con MD+TS+ECO.
RESULTADOS
167
5.2 Diferencias en cuanto a las características de las lesiones y de los cánceres detectados si se detectaron con MD+TS o gracias a MD+TS+ECO
5.2.a Tipo de lesión vs cáncer en ecografía cuando se detectó sólo con ecografía de cribado.
Se observaron 32 (71,1%) lesiones detectadas gracias a la ecografía adicional realizada
en el cribado que se clasificaron dentro del descriptor “nódulo irregular” y en este
descriptor se encontraban los 7 (100%) cánceres detectados. El VPP3 en ese grupo de
lesiones fue de 21% (IC 95%: 7%-37%). (Tabla 49)
SOLO ECO LESIONES BIOPSIADAS CÁNCERES DETECTADOS
TIPO DE LESIÓN n % n % VPP3 IC (95%)
Nódulo Circunscrito 8 17,8 0 0 0
Nódulo Irregular 32 71,1 7 100 0,21 0,07-0,37
Lesión Geográfica 5 11,1 0 0 0
Total
45 100
7 100
p=0,001
Tabla 49. Distribución del tipo de lesión ecográfica para las lesiones y cánceres detectados únicamente gracias a la ecografía. VPP3: Valor Predictivo Positivo para biopsias. IC: Índice de Confianza.
Al comparar ambas modalidades de cribado (MD+TS vs MD+TS+ECO) se observan
diferencias significativas (p=0,001) en este descriptor ecográfico con 29 (20,7%)
lesiones detectadas con MD+TS que en ecografía se mostraban como nódulos
irregulares, frente a 61 (33%) con MD+TS+ECO. (Tabla 50).
Al realizar dicha comparación para los cánceres detectados con las dos modalidades de
cribado se observó una diferencia significativa (p=0,016) únicamente para el descriptor
“nódulo irregular” ya que, como hemos dicho, es con este descriptor con el que se
manifestaron los 7 cánceres adicionales detectados únicamente con ecografía. (Tabla
51)
RESULTADOS
168
LESIONES BIOPSIADAS MD+TS MD+TS+ECO
TIPO DE LESIÓN EN ECO n % n % SIG.
No visibles con ecografía 70 50 70 37,8
Nódulo Circunscrito 12 8,6 20 10,8 p=0,008
Nódulo Irregular 29 20,7 61 33 p=0,001
Nódulo Espiculado 12 8,6 12 6,5
Distorsión Arquitectural
Lesión Geográfica
Total
14
3
140
10
2,1
100
14
8
185
7,6
4,3
100
p=0,063
Tabla 50. Comparación entre la distribución de descriptores ecográficos de las lesiones sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD+TS frente a las detectadas con MD+TS+ECO.
CÁNCERES DETECTADOS MD+TS MD+TS+ECO
TIPO DE LESIÓN EN ECO n % n % SIG.
No visibles con ecografía 19 31,1 19 27,9
Nódulo Circunscrito 3 4,9 3 4,4
Nódulo Irregular 20 32,8 27 39,7 p=0,016
Nódulo Espiculado 11 18 11 16,2
Distorsión Arquitectural
Lesión Geográfica
Total
6
2
61
9,8
3,3
100
6
2
68
8,8
2,9
100
Tabla 51. Comparación entre la distribución de descriptores ecográficos de los cánceres
detectados con MD+TS frente a los detectados con MD+TS+ECO.
Ningún nódulo circunscrito detectado únicamente con ecografía se correspondió con un
cáncer por lo que el VPP3 en este grupo de lesiones tuvo un valor de 0. Todos estos
nódulos estaban recogidos en nuestra base de datos como sospechosos porque, o bien
se correspondieron con nódulos de apariencia probablemente benigna ya conocidos
que habían aumentado de tamaño de forma significativa por lo que pasaron de la
categoría BI-RADS® 2 o 3 a BI-RADS® 4A, o bien eran nódulos circunscritos (BI-RADS®
3 desde el punto de vista de la ecografía) pero no descritos en estudios ecográficos
previos ya realizados a la paciente con anterioridad, por lo que se categorizaron como
BI-RADS® 4A de entrada, sobre todo si la paciente se encontraba en edad
postmenopáusica. (Tabla 49). Se observó una diferencia significativa (p=0,008) para el
RESULTADOS
169
descriptor “nódulo circunscrito” al comparar las lesiones detectadas con las modalidades
MD+TS (12/140; 8,6%) frente a las detectadas con MD+TS+ECO (20/185; 10,8%),
precisamente por la alta detección de estas lesiones con ecografía de cribado adicional.
(Tabla 50)
En varias ocasiones, lesiones visibles en mamografía o en RM realizada para estudio
de extensión locorregional de un cáncer de mama ya diagnosticado, se observaban en
ecografía dirigida como lesiones que no tenían un aspecto nodular sino que se
presentaban como lesiones geográficas difíciles de delimitar cuyo resultado AP tras
biopsia fue de cáncer. Por esto, introdujimos este descriptor en nuestra base de datos,
además de los típicos descriptores definidos por el ACR en su atlas BI-RADS®. Se
observaron estas “lesiones geográficas” en ecografía de cribado en 5 (11,1%) ocasiones
sin que se hubieran observado previamente en mamografía, por lo que se biopsiaron
mediante biopsia percutánea. En el estudio histológico de estas lesiones, en tres casos
se observaron cambios leves de mastopatía fibroquística, en un caso el resultado AP
mostró una adenosis esclerosante con metaplasia apocrina y cambios de células
columnares sin atipia, y en un caso se observó una papilomatosis intraductal con HDA.
A esta paciente se le realizó biopsia quirúrgica con resultado concordante y sin
infraestimación. No se observó ningún cáncer en este grupo de pacientes por lo que el
VPP3 de este descriptor fue de 0. (Tabla 49) Al comparar las modalidades de cribado
para este descriptor, se observó que con MD+TS se detectaron 3 (2,1%) lesiones que
en ecografía “dirigida” se manifestaron como lesiones geográficas y 8 (4,3%) lesiones
con MD+TS+ECO, lo que representó una diferencia no significativa (p>0,05). (Tabla 50)
5.2.b Diferencias en cuanto al tamaño como variable cuantitativa
Las lesiones detectadas gracias a la MD+TS tuvieron un tamaño en mamografía que
osciló entre los 3 mm y 70 mm, con una media de 14,24 ± 0,84 mm (IC 95%: 12,58-
15,89) y una mediana de 12 mm. Cuando fueron detectadas gracias a la combinación
MD+TS+ECO dicho tamaño estuvo entre el mismo rango con una media de 14,5 ± 0,71
mm (IC 95%: 13,09-15,92) y una mediana de 12 mm, con una diferencia no significativa
(p>0,05) respecto al tamaño de las lesiones detectadas con MD+TS.
El tamaño de los cánceres osciló entre los 5 mm y los 70 mm con una media 15,07 ±
1,41 mm (IC 95%: 12,24-17,89) y con una mediana de 12 mm, para los visibles con
MD+TS y entre el mismo rango con una media de 16,08 ± 1,44 mm (IC 95%: 13,21-
RESULTADOS
170
18,97) y una mediana de 13,5 mm, para los cánceres detectados gracias a la
MD+TS+ECO, lo que representó una diferencia no significativa (p>0,05) respecto al
tamaño de los cánceres detectados con MD+TS.
El tamaño en extensión histológica de los cánceres infiltrantes cuando fueron detectados
en MD+TS estuvo entre 2 mm y 26 mm, con una media de 11,23 ± 0,79 mm (IC 95%:
9,63-12,82) con una mediana de 10 mm, y el tamaño de los cánceres in situ osciló entre
2 mm y 96 mm, con una media de 18,61 ± 0,97 mm (IC 95%: 8,10-29,11) y una mediana
de 13,5 mm. El tamaño en extensión histológica de los cánceres infiltrantes cuando se
detectaron gracias a la MD+TS+ECO estuvo entre 2 mm y 45 mm, con una media de
12,21 ± 1,01 mm (IC 95%: 10,17-14,25) y una mediana de 10 mm, y el tamaño de los
cánceres in situ osciló entre 2 mm y 96 mm, con una media de 18,15 ± 4,49 mm (IC
95%: 8,76-27,54) y con una mediana de 13,5 mm. En ambos casos, la diferencia no fue
significativa (p>0,05) entre los detectados con MD+TS+ECO y los detectados con
MD+TS.
Como ya se comentó en apartado anterior, el cáncer de mayor tamaño visible con
MD+TS se correspondió con un CDIS extenso que se manifestó como calcificaciones
sospechosas con una gran extensión tanto en mamografía (70 mm), como en extensión
histológica tras mastectomía (96 mm). Ese cáncer no tuvo manifestación ecográfica.
5.2.c Diferencias según el tamaño como variable cualitativa
Se observan diferencias significativas (p=0,001) entre ambas técnicas de detección en
las lesiones detectadas con 10 mm o menos, con 68 (48,6%) pacientes con lesiones
detectadas en este tramo de edad detectadas gracias a la MD+TS frente a las
detectadas con la combinación de MD+TS+ECO con 84 (45,4%) pacientes; y también
en las lesiones comprendidas entre los 11 y 20 mm (p=0,001) en que se pasó de 53
(37,9%) lesiones con MD+TS a 76 (41,1%) lesiones con MD+TS+ECO. En el tramo de
lesiones > 20 mm detectadas con ambas modalidades de estudio no hubo diferencias
significativas (p=0,063), con 19 (13,6%) detectadas con MD+TS frente a las 25 (13,5%)
detectadas con MD+TS+ECO. (Tabla 52)
RESULTADOS
171
LESIONES BIOPSIADAS MD+TS MD+TS+ECO
TAMAÑO n % n % SIG.
menor o igual a 10 mm 68 48,6 84 45,4 p=0,001
de 11 a 20 mm 53 37,9 76 41,1 p=0,001
mayor de 20 mm 19 13,6 25 13,5 p=0,063
Total
140 100 185 100
Tabla 52. Comparación entre la distribución de rangos de tamaño de las lesiones sospechosas
biopsiadas entre las detectadas con MD+TS frente a las detectadas con MD+TS+ECO.
En cuanto al tamaño de los cánceres detectados con ambas modalidades de imagen,
se observa un incremento no significativo (p>0,05) en los tres tramos de longitud. Se
detectaron 27 (45,9%) cánceres ≤ 10 mm con MD+TS frente a los 30 (44,1%) detectados
con MD+TS+ECO; 24 (39,3%) cánceres entre los 11 a 20 mm con MD+TS frente a los
26 (38,2%) detectados con MD+TS+ECO; y 10 (14,8%) cánceres > 20 mm con MD+TS
frente a los 12 (17,6%) detectados con MD+TS+ECO. (Tabla 53)
CÁNCERES DETECTADOS MD+TS MD+TS+ECO
TAMAÑO n % n % SIG.
menor o igual a 10 mm 27 45,9 30 44,1 p=0,25
de 11 a 20 mm 24 39,3 26 38,2 p=0,5
mayor de 20 mm 10 14,8 12 17,6 p=0,5
Total
61 100 68 100
Tabla 53. Comparación entre la distribución de rangos de tamaño de los cánceres detectados
con MD+TS frente a los detectados con MD+TS+ECO.
De los cánceres adicionales detectados con la ecografía y que se encuentran en el
tramo de más de 20 mm, la lesión de mayor tamaño, con 45 mm, se trataba de una
masa de localización en radial 12 horario, casi infraclavicular, en una paciente con
antecedentes de cirugía conservadora previa en la misma mama. Dicha masa no se
observó en la mamografía por no estar representada la zona con dicha técnica dada su
localización prácticamente extramamaria. A pesar de su tamaño, no era palpable para
la paciente por tener una localización profunda. El segundo cáncer detectado sólo con
ecografía con un diámetro mayor de más de 20 mm, se encontró en una mama
heterogéneamente densa con mamografía. Después de detectarse con la ecografía se
RESULTADOS
172
buscó en la mamografía y se constató que podía intuirse una zona de mayor densidad
pero inicialmente no se detectó con MD ni con TS. (Tabla 53)
5.2.d Diferencias según la histología de la lesión
Las diferencias significativas entre la realización de un cribado con MD+TS o realizarlo
con MD+TS+ECO se dan en los resultados histológicos del tipo “no cáncer” con un
incremento significativo p=0,001. Se observa un incremento significativo de lesiones con
resultado AP benigno (n=90/185; 48,6%) tras BP cuando se detectó gracias a la
MD+TS+ECO, respecto a las detectadas gracias a la MD+TS con 58/140 (41,4%)
lesiones con dicho resultado histológico de benignidad. (Tabla 54)
LESIONES BIOPSIADAS MD+TS MD+TS+ECO
HISTOLOGÍA n % n % Sig
NO CÁNCER Benigno 58 41,4 90 48,6 p=0,001
Lesión de riesgo 21 15 27 14,6 p=0,031
Total
CÁNCER IN SITU
CDIS
79
13
46,4
9,3
117
15
63,2
8,1
p=0,001
p=0,5
CÁNCER INFILT.
CDI/CDI+CDIS
39
27,8
43
23,2
p=0,125
Total
CLI
9
48
6,4
34,3
10
53
5,4
28,6
p=1
p=0,063
Total 140 100 185 100
VPP3 0,43 VPP3 0,37
*IC 95%
(0,35-0,52)*
VPP3 (CInf) 0,34
(0,26-0,42)*
(0,30-0,44)*
VPP3 (CInf) 0,29
(0,22-0,35)*
Tabla 54. Comparación entre la distribución de resultados histológicos para las lesiones biopsiadas entre las detectadas con MD+TS frente a las detectadas con MD+TS+ECO. CDI: Carcinoma ductal infiltrante. CDIS: Carcinoma ductal in situ. CLI: Carcinoma lobulillar infiltrante.
VPP3: Valor Predictivo Positivo. IC: Índice de Confianza.
Se observa, sin embargo, un descenso significativo (p=0,031) en la proporción de
lesiones histológicas de riesgo con 27 (14,6%) detectadas con MD+TS+ECO frente a
las 21 (15%) detectadas con la MD+TS. Es decir, se observa un incremento significativo
RESULTADOS
173
de los FP3 a expensas sobre todo de resultados benignos. Este incremento en los FP3
lleva consigo el descenso del VPP3 (37%) con la adición de la ecografía al binomio
MD+TS (VPP3: 43%). (Tabla 54)
En cuanto a la detección del carcinoma, tanto in situ como infiltrante, no se observaron
diferencias significativas entre la realización de una MD+TS o la realización de una
MD+TS+ECO, aunque se observó una diferencia marginal no significativa (p=0,063) en
cuanto al incremento de carcinomas infiltrantes detectados gracias a la adición de la
ecografía al estudio mamográfico con 48 (34,3%) carcinomas infiltrantes detectados con
MD+TS frente a 53 (28,6%) detectados con la combinación MD+TS+ECO. Así, los
cánceres adicionales detectados con ecografía, fueron en su mayoría cánceres
infiltrantes (n=5; 71,4%) frente a 2 (28,6%) carcinomas in situ. De los carcinomas
infiltrantes, destacaron (n=4; 80%) los carcinomas ductales infiltrantes (Figura h), frente
a 1 (20%) carcinoma lobulillar infiltrante (Figura g). (Tabla 54)
5.2.e Diferencias respecto al resto de características del cáncer si se detectó con MD+TS o gracias a MD+TS+ECO
No se observaron diferencias significativas (p>0,05) en la detección de un cáncer
mediante la combinación de MD+TS o la triple combinación MD+TS+ECO respecto a su
tamaño, al grado del carcinoma tanto in situ como infiltrante, el fenotipo tumoral o la
presencia de ganglios afectos. (Tabla 55)
Los dos carcinomas in situ adicionales detectados con ecografía fueron de bajo/medio
grado y en cuanto a los carcinomas infiltrantes, 2 (40%) fueron de grado 2, y 3 (60%)
cánceres infiltrantes fueron de grado 3 (Figura g). Sin embargo, si sumamos los
cánceres infiltrantes detectados de grado 2 o 3 y los denominamos cánceres de “alto
grado”, se observa una diferencia no significativa pero sí marginal (p=0,063) entre los
detectados con MD+TS frente a los detectados con MD+TS+ECO con 30 (62,5%) vs 35
(66%) respectivamente, lo que representa un incremento de un 16% en la detección de
tumores de alto grado gracias a la combinación de MD+TS+ECO frente a la MD+TS.
(Tabla 55).
En cuanto al fenotipo de los cánceres detectados gracias a la ecografía adicional, 5
(71,4%) fueron carcinomas de tipo luminal A, y 2 (28,6%) del tipo HER 2+ también con
un incremento no significativo pero sí marginal (p=0,063) entre las dos modalidades de
RESULTADOS
174
imagen con 39 (63,9%) cánceres luminal A detectados con MD+TS frente a 44 (64,7%)
detectados gracias a la MD+TS+ECO. (Tabla 55)
En cuanto a la presencia de ganglios afectos en el momento de la detección, 4 (47,1%)
cánceres adicionales tuvieron ganglios linfáticos negativos tras tratamiento quirúrgico y
2 (28,6%) tuvieron ganglios positivos. En una paciente la afectación axilar es
desconocida ya que la intervención quirúrgica se realizó en otro centro. (Tabla 55).
CÁNCERES DETECTADOS MD+TS MD+TS+ECO
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER n % n % SIG.
GRADO CDIS
Bajo/Medio 14 48,3 16 51,6 p=0,5
Alto 15 51,7 15 48,4 p=1
Total 29 100 31 100
GRADO CA.
INFILTR.
Grado 1 18 37,5 18 34 p=1
Grado 2 21 43,8 23 43,4 p=0,5
Grado 2 y 3 30 62,5 35 66 p=0,063
Grado 3 9 18,8 12 12 p=0,25
Total 48 100 53 53
FENOTIPO
Luminal A 39 63,9 44 64,7 p=0,063
Luminal B 7 11,5 7 10,3 p=1
Her 2 + 9 14,8 11 16,2 p=0,5
Basal-Like 6 9,8 6 8,8 p=1
Total 61 100 68 100
GANGLIOS
Negativo 57 93,4 61 89,7 p=0,125
Positivo 2 3,3 4 5,9 p=0,5
Desconocido 2 3,3 3 4,4 p=1
Total 61 100 68 100
Tabla 55. Comparación entre la distribución de las distintas características de los cánceres entre
los detectados con MD+TS frente a las detectados con MD+TS+ECO.
La escasa significación estadística en las diferencias entre las dos modalidades de
estudio para el cribado, MD+TS vs MD+TS+ECO, en los diversos aspectos evaluados,
RESULTADOS
175
probablemente sea debida al escaso número de cánceres detectados gracias
únicamente a la ecografía adicional en nuestro estudio.
DISCUSIÓN
176
VI. DISCUSIÓN
El cribado para el cáncer de mama de mujeres asintomáticas con mamografía, junto con
los avances en el tratamiento, han demostrado reducir la mortalidad relacionada con el
cáncer de mama(197, 312-314) La sensibilidad de la mamografía de película-pantalla para la
detección del cáncer de mama varía con la densidad mamaria y es menor para las
mujeres con mamas heterogéneamente densas o extremadamente densas(84, 178, 315). El
valor predictivo positivo (VPP) de los hallazgos recomendados para biopsia con
mamografía varían entre el 20% y 40%, con una mediana de 31,4%(316). Durante las
últimas décadas, con la mamografía se ha producido la transición de los sistemas de
película-pantalla a los detectores digitales(317-319). La mamografía digital de campo
completo (MD) en comparación con la mamografía de película-pantalla mejoró la
precisión diagnóstica en ciertos subgrupos de mujeres, que incluyen a las mujeres de
hasta 49 años de edad y a las que tienen mamas densas(175).
Entre las mujeres que son evaluadas anualmente, la tasa de rellamada media es de
aproximadamente el 9,3% en los Estados Unidos(320). Es deseable conseguir tasas de
rellamada aceptables (inferior al 7% en ronda prevalente y al 5% en subsiguientes) que
garanticen el equilibrio entre sensibilidad y especificidad, de tal manera que se
diagnostiquen el mayor número de tumores y se minimicen los daños ocasionados por
los falsos positivos por rellamada(173, 188, 212, 219). Los mayores contribuyentes a la
rellamada son la densidad mamaria, que puede ocultar una lesión, y la superposición
de tejidos fibroglandulares, que puede ser mal interpretada como una lesión cuando ésta
no esté presente (321). La superposición de tejidos crea un efecto de enmascaramiento,
que se refiere como "ruido anatómico" en la literatura, lo que limita la detección de
lesiones, en particular anomalías del tejido blando(322). Esta deficiencia reduce la
sensibilidad de la mamografía y aumenta la detección de falsos positivos. Debido a estas
limitaciones reconocidas de la mamografía, una serie de procedimientos basados en
rayos X y no basados en rayos X están siendo investigados como posibles sustitutos o
modalidades complementarias de la mamografía, ya sea para uso universal o para su
uso en subpoblaciones específicas(290). Cada una de estas posibilidades representa un
procedimiento aparte que requiere recursos técnicos y profesionales adicionales
sustanciales.
La tomosíntesis digital de mama (TS)(323), una técnica de imagen de mama tomográfica
de ángulo limitado, fue desarrollada para superar la superposición de tejidos en la
DISCUSIÓN
177
mamografía, y su adaptación clínica fue facilitada gracias al desarrollo de los detectores
digitales. La Food and Drug Administration (FDA) aprobó en 2011 el primer sistema
comercial para uso clínico(264).
Ha habido varios estudios clínicos que han investigado o siguen investigando la TS ya
sea sola o como complemento de la MD. Vedantham et al.(321) clasifican estas
investigaciones como estudios en poblaciones de cribado, estudios en poblaciones de
diagnóstico, estudios retrospectivos de lectores, y los estudios destinados al manejo
clínico tras el diagnóstico. Nuestro trabajo evalúa la aplicación de la TS añadida a la MD
en el cribado para la detección precoz del cáncer de mama realizado en la Unidad de
Radiología de la mama de nuestro Hospital. Por esto, es en esas investigaciones
referidas a poblaciones de cribado en las que fundamentalmente nos vamos a centrar
al desarrollar esta discusión.
1. VALIDACIÓN DE LA TS PARA EL CRIBADO
Se han publicado numerosos artículos sobre tomosíntesis de mama digital (TS) durante
los últimos años teniendo en cuenta que la TS recibió la aprobación de la FDA a finales
de 2011. Los estudios realizados en los Estados Unidos sobre cribado con TS
publicados hasta la fecha han sido retrospectivos en los que se han utilizado grupos de
control con mamografía convencional (MD) geográficos o históricos para compararlos.
Algunos de estos estudios se han llevado a cabo en un entorno híbrido en el que las
mujeres más jóvenes y las mujeres con mayor riesgo de cáncer de mama han sido
seleccionadas para la TS. En consecuencia, podría haberse producido un sesgo de
selección. Por otro lado, los tres ensayos europeos de detección de TS han sido
prospectivos. Dado que los estudios estadounidenses han sido retrospectivos y los
ensayos europeos prospectivos, y porque hay diferencias importantes entre los
programas de cribado con mamografía en Estados Unidos y Europa, es razonable
presentar estos dos grupos por separado(303). Todos estos estudios se resumen junto
con nuestros resultados en la Tabla 56
Estudios retrospectivos en EE.UU.
Los estudios estadounidenses publicados sobre el cribado de la tomosíntesis han
incluido un número variable de mujeres y, en algunos estudios, el cribado se realizó en
más de un centro radiológico. El número de mujeres incluidas en algunas instituciones
DISCUSIÓN
178
ha sido bastante pequeño y, ocasionalmente, la población estudiada ha sido
heterogénea, ya que han sido incluidas las mujeres con antecedentes personales de
cáncer de mama(282). Un estudio no informó diferencias significativas en cuanto a edad,
antecedentes familiares de cáncer de mama, antecedentes de uso de hormonas o si el
estudio de cribado fue prevalente o incidente(284). Otro estudio no pudo descartar el
sesgo de autoselección, porque las mujeres eligieron si iban a someterse a la imagen
convencional o a la nueva tecnología(279). Algunos estudios incluyeron la detección
asistida por computadora (CAD) para la interpretación de las imágenes 2D(283, 285). La
experiencia en la imagen de la mama y la formación de los lectores en TS varió entre
los estudios y las instituciones(280, 285, 286) como cabría esperar, ya que no hay hasta ahora
ningún programa de entrenamiento definido que los lectores de TS puedan realizar
antes de iniciar la interpretación de la TS(303). Los resultados del cribado en otro estudio
reveló una reducción significativa en la tasa de rellamada, pero falta de significación en
la tasa de detección de cáncer(287). Es de especial interés el gran estudio realizado en
Estados Unidos con resultados de 13 centros de mama académicos y no académicos,
entre ellos 281.187 mujeres sometidas a MD solamente y 173.663 mujeres con MD+TS.
El estudio mostró una variación considerable entre los diferentes centros. La tasa de
rellamada ajustada al modelo fue del 10,7% (IC 95%: 8,9-12,4) y del 9,1% (IC 95%: 7,3-
10,8), y la tasa de detección del cáncer de 4,2‰ (IC del 95%: 0,38-0,47) y 5,4‰ (IC
95%: 4,9-6,0) para MD y MD+TS, respectivamente(281). Similares resultados se
informaron también en un estudio recientemente publicado en EE.UU. comparando
MD+TS y MD en el cribado del cáncer de mama(288).
El más importante hallazgo de todos los estudios publicados en los EE.UU. es la
disminución estadísticamente significativa de la tasa de rellamada según se informó en
todos los estudios. Esta reducción significativa en la tasa de rellamada encontrada en
todos los estudios confirma claramente la mayor especificidad de la combinación de
MD+TS en comparación con la MD sola. Cabe señalar, sin embargo, que las tasas de
rellamada en todos los estudios son mucho más altas que en los programas europeos
de cribado de cáncer de mama. La reducción relativa en la tasa de rellamada utilizando
la TS varió en estos estudios retrospectivos de EE.UU. desde el 14% a tanto como el
63%.
La mejora de la tasa de detección de cáncer, por otra parte, varía considerablemente
entre los estudios de EE.UU. Todos, excepto uno de los estudios retrospectivos en los
EE.UU., publicaron un aumento en la tasa de detección de cáncer usando MD y TS
combinados, pero la mejora fue estadísticamente significativa sólo en cuatro de los 11
estudios. Un estudio informó incluso una menor tasa de detección de cáncer utilizando
DISCUSIÓN
179
TS, aunque la reducción no fue significativa(285). La falta de significación estadística en
algunos estudios probablemente se deba a la detección de un pequeño número de
cánceres. Como se mencionó anteriormente, los grupos de control (MD sola) eran
geográficos o históricos, y ocasionalmente, había un entorno híbrido, por lo que podría
haber habido algún sesgo de selección. De importancia es el hecho de que todos los
estudios de EE.UU. se han llevado a cabo utilizando imágenes con dos proyecciones
(CC y MLO) para MD, así como para MD+TS, con equipos del mismo fabricante (Selenia
Dimensions®, Hologic)(303).
Ensayos prospectivos de cribado europeos
Los tres ensayos europeos prospectivos sobre TS en el cribado del cáncer de mama
publicados hasta ahora tienen diseños de estudio muy diferentes, y esto debe tenerse
en cuenta al comparar los resultados de estos ensayos. El estudio italiano Screening
with Tomosynthesis OR standard Mammography (STORM) realizado en las ciudades
de Trento y Verona ha publicado sus resultados finales(291). Por otra parte, sólo se han
publicado informes provisionales de los otros dos estudios, el noruego Oslo
Tomosynthesis Screening Trial (OTST)(290) y el sueco Malmø Breast Tomosynthesis
Screening Trial MBTST(293). Los tres estudios incluyeron a mujeres invitadas a
Programas Poblacionales de Detección Precoz de Cáncer de Mama, pero los grupos de
edad varían entre los tres ensayos. Los tres estudios tuvieron un diseño pareado.
El estudio italiano STORM incluyó un total de 7.292 mujeres con una edad mediana de
58 años asistiendo al Programa Poblacional de Detección Precoz de Cáncer de
Mama(291). El estudio incluyó la lectura secuencial en dos fases, la primera con MD y la
segunda con la integración de MD y TS. Ocho radiólogos, con una media de 8 años de
experiencia en mamografía, participaron en el ensayo. Un hallazgo importante de este
estudio fue que, si se hubiera aplicado una regla de rellamada condicional, la tasa de
falsos positivos utilizando la TS habría mostrado una reducción del 17%. Otro hallazgo
importante fue que la detección de cáncer de mama aumentó de 5,3 a 8,1 cánceres por
1.000 estudios utilizando MD+TS con un notable aumento en la detección de cánceres
infiltrantes. De interés, además, es el hallazgo de que la detección incrementada de
cáncer era muy similar en mujeres con mamas de baja densidad y alta densidad, aunque
se observó que había solo un pequeño número de mujeres clasificadas como con
parénquima de mama denso. El tamaño medio de los cánceres detectados con la
combinación MD+TS fue de 13,5 mm(291).
Recientemente se han publicado los resultados del ensayo STORM-2(292) en que se
comparan los indicadores de rendimiento entre la TS usada en conjunto con la MD y la
DISCUSIÓN
180
TS más la IS. Se reclutaron 9.672 mujeres asintomáticas de 49 años o más que
asistieron al programa de cribado. Se compararon varias estrategias de imagen
diferentes en las mismas mujeres: MD vs MD+TS; MD vs IS+TS; IS vs IS+TS; MD+TS
vs IS+TS. En cada caso, se utilizó doble lectura, ya que es la práctica habitual en la
mayoría de los programas europeos de cribado. Se observó que la tasa de detección
del cáncer para cualquiera de las estrategias de combinación fue mayor que la de la
mamografía 2D sola (TDC: 8,5 por 1.000 estudios para la mamografía MD+TS y 8,8 por
1.000 para la IS+TS frente a 6,3 por 1.000 para la MD sola, con una p<0,0001 para
ambas comparaciones). Esta diferencia se mantuvo en todos los grupos de edad y
categorías de densidad mamaria, aunque el efecto fue más pronunciado para las
mujeres menores de 60 años y aquellas con mamas más densas. Adicionalmente, la
especificidad se redujo ligeramente para las técnicas de imagen combinada en
comparación con la mamografía 2D sola, como se indica por la frecuencia
significativamente más alta de los falsos positivos por rellamada registrados con las
técnicas combinadas.
Hasta la fecha se han presentado tres publicaciones del ensayo OTST de Noruega. El
ensayo de Oslo forma parte del Norwegian Breast Cancer Screening Program (NBCSP)
que invita a mujeres de 50 a 69 años bienalmente a una mamografía de dos
proyecciones con doble lectura independiente y consenso o arbitraje antes de la
decisión final de rellamada. Las mujeres incluidas en el estudio se examinaron con el
modo COMBO, es decir, MD+TS. El objetivo principal del estudio fue comparar la doble
lectura independiente de imágenes 2D con la doble lectura independiente de imágenes
2D+TS. Por lo tanto, el OTST fue un estudio pareado con cuatro brazos. Un brazo de
imágenes 2D se modificó para ofrecer detección asistida por computador (CAD), y un
brazo 2D+TS se modificó utilizando 2D con IS (reconstruida a partir del conjunto de
datos de TS) en lugar de la MD convencional. La lectura por lotes se realizó en uno de
los cuatro puestos de trabajo dedicados a la mama en diferentes salas, ofreciendo así
lectura independiente en los cuatro brazos. Hubo una reunión de arbitraje común para
los cuatro brazos antes de la decisión de rellamar o no. Ocho radiólogos participaron en
el estudio, alternando la interpretación en los cuatro brazos. El OTST estaba
programado para una ronda de cribado. El primer análisis intermedio que se publicó
comparó los resultados del brazo A (MD sin utilizar CAD) y el brazo C (MD+TS),
incluyendo 12.631 exámenes(290). Este estudio mostró una reducción de los estudios
falsos positivos por rellamada antes del arbitraje del 15% ajustados para el lector
(p<0,001) y un aumento significativo en la TDC de 6,1 a 8,0 por 1.000 exámenes usando
MD+TS en comparación con MD sola. El segundo informe intermedio comparó la doble
DISCUSIÓN
181
lectura independiente con 2D y la doble lectura independiente con 2D+3D(289). Los
resultados fueron similares a los publicados en el primer análisis, con una reducción
significativa de los estudios falsos positivos antes del arbitraje y un aumento significativo
en la TDC. El aumento de la detección de cáncer se debió principalmente a los tumores
infiltrantes que se presentaron como nódulos espiculados y como distorsiones
arquitecturales. El tercer análisis intermedio comparó MD+TS (brazo C) con IS+TS
(brazo D), y también comparó una versión inicial de las imágenes 2D sintetizadas del
primer período de estudio con una versión mejorada utilizada en el segundo período del
OTST(297). Un hallazgo importante fue que en el período 2, no hubo diferencias
significativas en cuanto a los resultados falsos positivos, la tasa de detección del cáncer,
o los valores predictivos positivos entre los dos brazos(297).
El tercer estudio europeo prospectivo es el Malmø Breast Tomosynthesis Screening
Trial (MBTST). Se utilizó un modo de lectura secuencial en este estudio de una sola
institución que comparaba la TS de una sola proyección (proyección OML) con MD de
dos proyecciones y una combinación de una proyección de TS y una proyección de MD
(proyección CC). Este estudio también mostró un notable y significativo aumento en la
tasa de detección de cáncer. La tasa de detección de cáncer para una sola proyección
de TS fue de 8,9 por 1.000 estudios en comparación con 6,3 por 1.000 estudios de dos
proyecciones de MD (p<0,0001), con un aumento relativo del 41%(293). Este ensayo
mostró un aumento relativo en la tasa de rellamadas del 46% utilizando TS de una sola
proyección, aunque la tasa de rellamada del 3,8% se encontraba dentro del valor
aceptable recomendado por las directrices europeas.
En España, en el Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba, se está desarrollando
un estudio descriptivo-transversal que evalúa la validez de la TS como prueba de
cribado mamario en comparación con la mamografía convencional, cuyos resultados
preliminares se han presentado en el último congreso de la SERAM (Sociedad Española
de Radiología Médica) celebrado en mayo de 2016(294). El estudio incluye a mujeres de
edades entre los 50 y 69 años que participan en el cribado poblacional desde enero de
2015 a diciembre de 2016. El estudio consta de tres modelos de interpretación: MD;
IS+TS; TS+IS+MD. No obstante, cada estudio se compone de cuatro lecturas ciegas e
independientes, doble lectura de la MD (para representar el modelo actual de trabajo en
el cribado en dicho hospital) y lecturas únicas del segundo y tercer modelo. En el estudio
han participado 4.387 mujeres, demostrando una reducción en la tasa de rellamadas del
15,11% y un aumento en la tasa de detección del cáncer de mama del 21,42%, gracias
a la introducción de la TS en el programa de cribado. Se trata del primer estudio en
nuestro país que valora la TS en el ámbito del cribado.
DISCUSIÓN
182
Los estudios retrospectivos en EE. UU. y los ensayos europeos prospectivos sobre TS
en el cribado del cáncer de mama han confirmado la mayor sensibilidad y mayor
especificidad utilizando TS como complemento a la imagen 2D, como se muestra en los
estudios clínicos experimentales. La mayor visibilidad del cáncer con la TS aumenta
significativamente la tasa de detección de cáncer, y la mayor especificidad causa una
reducción en la tasa de rellamadas. En consecuencia, se ha considerado que la TS de
mama es el próximo futuro del cribado del cáncer de mama(177, 303).
2. MÉTRICAS DE RENDIMIENTO
2.1 Tasa de Detección del Cáncer de mama (TDC) y Tasa de Rellamada (TR)
En nuestro trabajo, a partir de los datos obtenidos por la Unidad de Mama del Servicio
de Radiodiagnóstico del Hospital Universitario Madrid Montepríncipe (HUMMP), en que
se compararon los resultados obtenidos por la MD con los conseguidos por el estudio
de cribado secuencial de la mama con MD+TS realizado a 17.101 pacientes (1.314
pacientes nuevas y el resto pacientes en seguimiento), entre marzo de 2013 y
septiembre de 2015, se registraron 45 cánceres detectados con MD frente a 61 cánceres
con la combinación de la MD+TS.
La tasa de detección del cáncer (TDC) de mama para la MD fue de un 2,6 por 1.000
estudios realizados, que se vio incrementada en un significativo 37% pasando a ser de
un 3,57 por 1.000 estudios cuando se combinó la TS con la MD.
En la muestra específica para la evaluación de las rellamadas, con 664 estudios, se
observó un descenso significativo de la tasa de rellamada (TR) del 35,7%, ya que pasó
de 12,19% con MD al 7,83% con MD+TS
Nuestros resultados en cuanto a TDC son comparables a los estudios publicados sobre
cribados poblacionales similares al nuestro, tanto con los prospectivos europeos,
incluido el estudio de cribado español de Romero et al.(294) del Hospital Universitario
Reina Sofía de Córdoba, en los que la tasa de detección aumentó significativamente al
igual que en nuestro trabajo, como con los observacionales norteamericanos, en los que
hubo también un incremento en la tasa de detección del cáncer de mama (salvo en uno
de ellos(285), aunque en la mayoría no fue significativo.
DISCUSIÓN
183
En casi todos estos trabajos, como en el nuestro, se demostró un claro descenso en la
TR y en este aspecto difieren del estudio de Malmo(293) y el ensayo STORM-2(292), en los
que la TR se vio incrementada. El ensayo de Malmo difiere también del nuestro, y del
resto de estudios fundamentales referidos, en que el estudio con TS se realizó con una
única proyección OML, lo que es posible que tenga relación con los diferentes resultados
en este aspecto.
Nuestros resultados y la comparativa frente a los publicados en la literatura más
representativa se reflejan en la Tabla 56.
Muy recientemente se han publicado los resultados de un estudio prospectivo realizado
en Australia por Tagliafico et al.(324) en el que comparan la adición de la TS por un lado,
y la ecografía por otro, a la mamografía de cribado, como pruebas de cribado adicionales
ante el creciente interés por proporcionar pruebas de imagen suplementarias a las
mujeres con mamas densas en la mamografía de cribado debido a que su sensibilidad
para la detección del cáncer de mama en esos casos es menor. En dicho trabajo se
observó una TDC incrementada de cánceres adicionales gracias a la TS de 4 por 1.000
estudios, aunque con un incremento en la tasa de rellamadas del 1,6%, en 3.231
participantes con mamas densas y mamografía negativa.
En los últimos años, ha merecido una considerable atención el número de mujeres
rellamadas en el cribado mamográfico, con especial énfasis en los "perjuicios"
resultantes de exámenes con resultados falsos positivos. Sin embargo, el foco de
atención en la tasa de rellamada ha disminuido con frecuencia al reconocer la
interacción entre el número de mujeres rellamadas y el número de cánceres detectados.
Idealmente, los resultados falsos positivos deberían ser limitados, mientras que se
mantuviera (o aumentara) la detección del cáncer para preservar los objetivos generales
del cribado. Por lo tanto, la asociación de la aplicación de la TS con una mejora
simultánea en estos dos indicadores fundamentales de la detección del cáncer de mama
indica una ventaja potencial de su incorporación en el cribado, tal y como corroboran
nuestros resultados y los de la mayoría de los trabajos de referencia.
DISCUSIÓN
184
ESTUDIO DE
REFERENCIA
Número de
pacientes (n)
TDC con
MD vs
MD+TS (‰)
Cambio
(significac.)
p<0,05
TR con MD
vs MD+TS
(%)
Cambio
(significac.)
p<0,05
HUMMP
n = 17.101
n = 664( rellam)
2,6 vs 3,57
↑37% SI
12,2 vs 7,8
↓35,7% SI
Rose et al.(279) MD = 13.856
MD+TS = 9.499
4,0 vs 5,4 ↑35% NO 8,7 vs 5,5 ↓36,7% SI
Haas et al.(280) MD = 7.058
MD+TS = 6.100
5,2 vs 5,7 ↑9,6% NO 12,0 vs 8,4 ↓30% SI
Friedewald et
al.(281)
MD = 281.187
MD+TS = 173.663
4,2 vs 5,4 ↑28,5% SI 10,7 vs 9,1 ↓15% SI
Destounis et al.(282) n = 524 3,8 vs 5,7 ↑50% SI 11,5 vs 4,2 ↓63% SI
Durand et al.(283) MD = 9.364
MD+TS = 8.591
5,7 vs 5,9 ↑3,5% NO 12,3 vs 7,8 ↓36% SI
Greenberg et
al.(284)
MD = 38.674
MD+TS = 20.943
4,9 vs 6,3 ↑28,5% SI 16,2 vs13,6 ↓16% SI
Lourenco et al.(285) MD = 12.577
MD+TS = 12.921
5,4 vs 4,6 ↓15% NO 9,3 vs 6,4 ↓31% SI
McCarthy et al.(286) MD = 10.728
MD+TS = 15.571
4,6 vs 5,5 ↑19,5% NO 10,4 vs 8,8 ↓15,3% SI
McDonald et al.(287) MD = 9.524
MD+TS = 13.712
4,6 vs 5,4 ↑17,3% NO 9,1 vs 7,8 ↓14,2% SI
Conant et al.(288) MD = 142.883
MD+TS = 55.998
4,4 vs 5,9 ↑34% SI 10,4 vs 8,7 ↓16,3% SI
Ensayo OTST.
Skaane et al.(289,
290)
n = 12.631 6,1 vs 8,0 ↑31% SI 6,1 vs 5,3 ↓13% SI
Ensayo STORM.
Ciatto et al. (291)
n = 7.292 5,3 vs 8,1 ↑51% SI 5,5 vs 3,5 ↓17% SI
Ensayo STORM-2.
Bernardi et al.(292)
n = 9.672 6,3 vs 8,5 ↑35% SI 3,4 vs 3,9 ↑14% SI
Ensayo MBTST.
Lang et al.(293)
n = 7.500 6,3 vs 8,9 ↑41,2% SI 2,6 vs 3,8 ↑46% SI
Romero et al.(294) n = 4.387 3,6 vs 4,4 ↑21,42% SI 6,5 vs 5,6 ↓15,11% SI
Tabla 56. Comparativa entre nuestros resultados y los principales publicados en la literatura respecto a la tasa de detección de cáncer de mama y la tasa de rellamadas, si se realizó MD o MD+TS en el cribado. HUMMP: Hospital Universitario Madrid Montepríncipe, TDC: Tasa de Detección del Cáncer de mama, TR: Tasa de Rellamada, ↑: incremento en porcentaje, ↓: descenso en porcentaje. Significación dada por los autores (en general p<0,05).
DISCUSIÓN
185
2.2 Valor Predictivo Positivo (VPP)
2.2.a VPP para las rellamadas (VPP1)
Este parámetro se evaluó en nuestro trabajo en el subgrupo de 664 pacientes
estudiadas para el cribado, seleccionadas de manera aleatoria para el estudio de las
rellamadas y se observó que el VPP1 se vio aumentado de manera no significativa
pasando de un 3,7% con la MD sola a un 7,6% con la combinación de la MD+TS. No
obstante, el escaso número de cánceres detectados en esta muestra le confiere escasa
potencia estadística a esta evaluación y justifica la no significación en el incremento del
VPP1 observado.
En los trabajos de referencia en que se evaluó este aspecto, se apreció un incremento
significativo (p<0,001) en el VPP1 del 4,7% con la MD al 10,1% para la MD+TS por Rose
el al.(279); el observado por Friedewald et al.(281) en el que el VPP1 medio en todos los
sitios evaluados en dicho trabajo fue del 4,3% con MD vs 6,4% con MD+TS, lo que
representó un incremento significativo (p<0,001); el obtenido por Conant et al.(288) con
un aumento significativo del VPP1 de 4,1% frente a 6,4%; y al observado también por
Romero et al.(294) con un VPP1 de 5,57% con MD que pasó al 7,98% con MD+TS. Sin
embargo en los ensayos OTST(290) y de Malmo(293) no observaron diferencias
significativas en el VPP1 entre ambas modalidades de cribado. (Tabla 57)
2.2.b VPP para las biopsias (VPP3)
El VPP3, VPP para las biopsias realizadas a lesiones sospechosas detectadas gracias
al cribado, en nuestro trabajo fue para las lesiones detectadas únicamente gracias a la
TS del 50% (IC 95%: 32%-68%). En el trabajo de Ray et al.(325), que evalúa los hallazgos
radiológicos y patológicos de las lesiones visibles únicamente con TS, el VPP3 fue del
53%, similar al observado en nuestro trabajo.
Al comparar las dos modalidades de cribado se observó un VPP3 para la MD del 41%
frente a un VPP3 del 43% para la MD+TS. Por consiguiente, se observa un incremento
del VPP3 que no resultó significativo. Este escaso incremento probablemente sea
debido a la alta detección de lesiones adicionales gracias a la TS que se manifiestan
mamográficamente como distorsiones arquitecturales (n=23; 71,9%) de las cuales un
43,5% se corresponden con lesiones histológicas de riesgo.
DISCUSIÓN
186
Los trabajos publicados por Rose et al.(279) y de Friedewald et al.(281) muestran también
un incremento en el VPP3 gracias a la combinación de la MD+TS, no significativo para
los primeros y significativo para los segundos, por lo que nuestros resultados fueron
similares a los de estos autores. En el trabajo español de Romero et al.(294) se observó,
sin embargo, un descenso del VPP3 que pasó del 31,81% para la MD a un 30,90% para
la MD+TS. (Tabla 57)
En cuanto al VPP para el carcinoma infiltrante, éste también se ha visto incrementado,
aunque de forma no significativa, gracias a la adición de la TS al cribado ya que ha
pasado del 30,5% con la MD al 34,2% cuando se combinó la MD+TS.
Estudio de
Referencia
VPP1 con MD
vs MD+TS (%)
Cambio
(significac.)
VPP3 con MD
vs MD+TS (%)
Cambio
(significac.)
HUMMP
3,7 vs 7, 6 ↑105% NO
p>0,05
41 vs 43 ↑5% NO
p>0,05
Rose et al. (279) 4,7 vs 10,1 ↑112 SI 26,5 vs 39,8 ↑50% NO
Friedewald et al. (281)
4,3 vs 6,4 ↑48% SI 24,2 vs 29,2 ↑20% SI
Conant et al.(288) 4,1 vs 6,4 ↑56% SI
Ensayo OTST.
Skaane et al. (289,
290)
29 vs 28 ↓3,4% NO
Romero et al.(294) 5,57 vs 7,98 ↑43% SI 31,81 vs 30,90 ↓15,11% SI
Tabla 57. Comparativa entre nuestros resultados y los publicados en la literatura respecto al VPP1 y VPP3 del cribado, si se realizó MD o MD+TS. HUMMP: Hospital Universitario Madrid Montepríncipe, VPP1. Valor Predictivo Positivo para rellamadas. VPP3: Valor Predictivo Positivo para biopsias, ↑: incremento en porcentaje, ↓: descenso en porcentaje. Significación dada por los autores (en general p<0,05).
DISCUSIÓN
187
2.3 Sensibilidad/Especificidad.
En la mayoría de los estudios de referencia publicados, tanto en los ensayos OTST(290)
y STORM(291), como en el trabajo de Friedewald et al.(281), que evalúan la TS en el
cribado, no se pudo medir la sensibilidad absoluta ya que no disponían de los datos
referentes a los falsos negativos, puesto que carecían de información sobre los cánceres
de intervalo en el momento de sus publicaciones. Únicamente Bernardi et al.(292) en el
ensayo STORM-2 han recogido los falsos negativos tras, al menos, un año de
seguimiento por lo que sí han podido evaluar la sensibilidad absoluta. En nuestro trabajo
tenemos información de los falsos negativos para biopsias por dos vías. La primera es
gracias a la capacidad que tenemos de detectar cánceres en el momento del cribado,
no detectados ni con MD ni con MD+TS pero sí visibles en la ecografía realizada
inmediatamente después del estudio mamográfico, por lo que estos son falsos negativos
verdaderos para el estudio mamográfico. En nuestro trabajo se observaron 7 cánceres
que cumplieron esta condición, es decir, detectados gracias al estudio ecográfico
realizado en el mismo acto médico e inmediatamente después del estudio mamográfico.
La segunda vía es el reconocimiento de los cánceres de intervalo conocidos y
diagnosticados antes de un año después de la realización del último estudio de cribado
realizado a la paciente. En nuestro trabajo se reconocieron 6 cánceres de intervalo.
Gracias a esta información sí hemos podido medir la sensibilidad para las lesiones
detectadas y biopsiadas en nuestra población de cribado de 17.101 pacientes, y hemos
podido compararla entre las dos modalidades de imagen mamográfica para el cribado.
Hemos observado un incremento significativo del 34,4% en la sensibilidad para la
detección del cáncer de mama con la combinación de MD+TS frente a la MD sola (de
82% vs 61%), pero una disminución también significativa en la especificidad para
biopsias (32% para la MD+TS vs 46% para la MD) que tiene en cuenta los FP3.
Si estos parámetros los evaluamos en la base de datos extraída para la valoración de
las rellamadas con 664 pacientes, podemos evaluar la sensibilidad en dicha muestra,
aunque con escasa potencia estadística dado el pequeño número de cánceres
detectados y el pequeño tamaño de la muestra, insuficiente para evaluar este
parámetro; y podemos, además, evaluar la especificidad para la rellamada que tiene en
cuenta los FP1, para lo que el tamaño de la muestra sí es suficiente. Para dicha muestra
se obtuvo una sensibilidad del 75% para la MD frente a un 100% para la MD+TS, lo que
representó un incremento no significativo del 33,3% (similar, no obstante, al incremento
observado en la sensibilidad calculada desde la base de datos principal y que registra a
DISCUSIÓN
188
todas las lesiones sospechosas de nuestra población de estudio, mencionada en el
párrafo anterior); y una especificidad del 88% para la MD frente al 93% para la MD+TS,
lo que representa un incremento significativo del 5%.
En relación a este aspecto, tanto Haas et al.(280) como Conant et al.(288) comentan en su
trabajo que la adición de la TS les permitió realizar mejoras en la especificidad sin
observar un gran aumento en la sensibilidad, por lo que nuestro trabajo difiere con ellos
en este resultado ya que nosotros sí observamos un incremento significativo en la
sensibilidad con un incremento también significativo en la especificidad absoluta con la
adición de la TS en el cribado. En términos de sensibilidad nuestros resultados serían
más afines a los resultados preliminares presentados por Romero et al.(294) en el último
congreso de la SERAM en que observan una sensibilidad incrementada de forma
llamativa (no indican la significación estadística) gracias a la adición de la TS a la MD
que pasa del 73,68% al 89,47%. Ellos observan, al igual que en nuestros resultados, un
pequeño incremento en la especificidad que pasa del 93,78% con MD al 94,85% gracias
a la MD+TS.
El incremento en la especificidad para las rellamadas se observa en todos los estudios
de referencia en que se han publicado descensos significativos en la tasa de rellamada
que, tal y como se ve reflejado en la Tabla 56, son la mayoría, lo que estaría de acuerdo
con nuestros resultados.
2.4 Curvas ROC (Receiver Operating Characteristic)
Hemos comparado las curvas ROC de ambas modalidades de cribado, que relacionan
la sensibilidad frente a la especificidad, tanto para las biopsias, calculadas desde la base
de datos principal, como para las rellamadas, calculadas desde la base de datos
seleccionada para el estudio de las rellamadas.
Curvas ROC para biopsias
Se observa un incremento no significativo del área bajo la curva (ABC) que valora la
precisión diagnóstica de la MD+TS con un ABC de 0,57 frente al ABC de la MD de 0,53.
Curvas ROC para rellamadas
El ABC para la MD+TS fue de 0,96 frente al ABC de la MD de 0,82 lo que representó un
incremento no significativo del 17,8% en el ABC entre la MD y la MD+TS.
DISCUSIÓN
189
El trabajo de Michell et al.(326), y el ensayo TOMMY(278), ambos estudios realizados en
poblaciones de diagnóstico y no de cribado, examinaron el impacto de la adición de la
TS a la MD en la precisión diagnóstica de la mamografía en una población de mujeres
rellamadas tras la mamografía de película sola desde un programa de cribado, mediante
la comparación del ABC de las curvas ROC en la clasificación de características
mamográficas, usando sistemas de clasificación de la mamografía BIRADS® o similares,
y observaron un incremento en el ABC gracias a la adición de la TS al estudio
mamográfico con MD. Nosotros utilizamos, para el cálculo de las curvas, como variable
de estado “cáncer si” vs “cáncer no” y también obtuvimos un incremento, aunque no
significativo, en el ABC gracias a la adición de la TS a la MD. Similares a nuestros
resultados son los obtenidos también por Bernardi et al.(292) en su reciente trabajo en el
que se obtiene un compromiso entre sensibilidad y especificidad al comparar las
curvas ROC de MD con MD+TS al mostrar que la curva para el modo combinado es
más alta que para la MD.
3. COMPARACIÓN ENTRE AMBAS MODALIDADES SEGÚN DISTINTOS ASPECTOS DE LAS PACIENTES ESTUDIADAS
3.1 Aportación de la TS según la edad
La detección de cánceres adicionales al introducir la TS en nuestro estudio de cribado,
combinándola con la MD de forma secuencial, se ha producido en todos los grupos de
edad.
No obstante, el grupo de edad en que el incremento en la detección de cáncer ha
resultado significativo gracias a la adición de la TS a la MD, ha sido en las pacientes
que se encuentran en el tramo de edad que va de los 40 a 49 años.
En cuanto a las rellamadas, las TR reducidas se observaron con MD+TS frente a la MD
para todos los grupos de edad con una diferencia significativa en las pacientes cuyas
edades se encuentran en los tramos comprendidos entre los 40 y 49 años y entre los 50
y 59 años. (Tabla 58)
DISCUSIÓN
190
Estudio de
Referencia
TDC/EDAD CAMBIO
SIGNIFICATIVO
p<0,05 (años)
TR/EDAD CAMBIO
SIGNIFICATIVO
p<0,05 (años)
HUMMP
TODOS LOS
TRAMOS
40-49 TODOS LOS
TRAMOS
40-49
50-59
Haas et al.(280) TODOS LOS
TRAMOS
NO TODOS LOS
TRAMOS
<40
40-49
50-59
60-69
Rose et al.(279) N/I N/I TODOS LOS
TRAMOS
TODOS LOS
TRAMOS
Conant et al.(288) TODOS LOS
TRAMOS
40-49 TODOS LOS
TRAMOS
NO
Ensayo STORM.
Ciatto et al.(291)
TODOS LOS
TRAMOS
NO TODOS LOS
TRAMOS
NO
Tabla 58. Comparativa entre nuestros resultados y los publicados en la literatura respecto a la TDC y TR estratificada según la edad, si se realizó MD o MD+TS. HUMMP: Hospital Universitario Madrid Montepríncipe, TDC: Tasa de detección de cáncer. TR: Tasa de rellamada. Significación dada por los autores (en general p<0,05).
Estos resultados son similares, aunque con algunas diferencias, a los publicados por
Haas et al.(280) que también estratifican sus resultados según la edad. En su caso,
aunque la TDC aumentó en todos los tramos de edad gracias a la TS, tal y como ocurrió
en nuestro trabajo, no existieron diferencias significativas según la edad. Por otro lado,
las tasas de rellamada reducidas se observaron para todos los grupos de edad, con
diferencias significativas en pacientes menores de 40 años, las pacientes de 40-49 años,
las pacientes de 50-59 años y las pacientes 60-69 años de edad año, pero no así en las
mayores de 70 años. (Tabla 58)
En el trabajo de Conant et al.(288) las TR para la MD+TS frente a la MD sola fueron
similares para cada grupo de edad. Por otro lado la TDC fue mayor entre las mujeres de
40-49 años que entre las edades de 50-74, resultados muy similares a los nuestros.
(Tabla 58)
En el ensayo STORM(291), los resultados estratificados muestran que la combinación de
MD+TS se asoció con un aumento de la TDC y disminución en la TR similares en ambos
grupos de edad estudiados (menores de 60 años y ≥ 60 años). Ocurrió lo mismo en el
trabajo de Rose et al.(279), en el que la TR disminuyó para todos los grupos de edad en
más del 30%. (Tabla 58)
DISCUSIÓN
191
En el estudio británico TOMMY(278), que es un estudio de lector multicéntrico
retrospectivo, no de cribado sino aplicando la TS solo a pacientes ya rellamadas desde
el cribado, que compara la MD con dos proyecciones con la MD+TS con dos
proyecciones e IS más TS en dos proyecciones, la imagen MD+TS combinada ha
demostrado ser más eficaz que la MD sola en todos los grupos de edad, especialmente
para las mujeres de 50-59 años.
En nuestro caso, la diferencia en la TR en las mujeres entre los 40 y los 59 años, con
una mayor diferencia entre los 40 y 49 años, y el incremento significativo en la TDC en
este último tramo de edad, sugiere que es la población más joven la más beneficiada de
la implantación de la TS en un programa de cribado. No obstante, hay que mencionar
que también es este grupo de edad el más representado en nuestra población de estudio
y es posible que exista una mayor significación por esta razón.
3.2 Aportación de la TS según la densidad mamaria
Los radiólogos, desde los años 90 usan la clasificación de la densidad mamaria como
parte del sistema BI-RADS® del ACR, y la clasifican de modo visual. La evaluación de
esta densidad mamaria basada en el atlas BI-RADS® de 2003 (en el atlas BI-RADS®
editado en 2013 ha habido modificaciones), con 4 categorías de valoración con
incrementos del 25% de la densidad, es la más utilizada en las publicaciones de
referencia. Se basa en una escala de 4 grados, ACR 1: densidad mayoritariamente
grasa con < 25% de tejido denso (10%); ACR 2: áreas dispersas de densidad
fibroglandular, que representa entre el 25 y el 50% de la mama (40%); ACR 3: mamas
heterogéneamente densas entre el 50 y 75% (40%); y ACR 4: mamas extremadamente
densas con una densidad mayor del 75% (10%), representando los porcentajes entre
paréntesis la frecuencia de distribución en la población femenina general resultante tras
estudios mamográficos(184).
En nuestra muestra seleccionada para el estudio de las rellamadas de 664 pacientes,
se registró la densidad mamaria en mamografía y se observó que en el 7,5% de las
pacientes la densidad fue de predominio graso o ACR 1, en el 35,8% la densidad fue
intermedia o ACR 2, en el 39,9% la densidad fue heterogéneamente densa o ACR 3 y
en el 16,7% de las pacientes la densidad mamaria en mamografía fue muy densa o ACR
4. Estos porcentajes, que representan la frecuencia de distribución en nuestra población,
son similares a los visibles en la población femenina general resultante tras estudios
DISCUSIÓN
192
mamográficos referidos en la literatura(184). El discreto menor porcentaje de mamas
grasas en nuestra población, y el más elevado de mamas densas, parecen estar en
relación con la edad más joven de nuestra población de cribado.
De los trabajos de referencia evaluados en esta discusión, únicamente el trabajo de
Lang et al.(293) hizo referencia a la distribución de la densidad mamaria en su población
de estudio, también según el ACR. En dicho trabajo la densidad era grasa en un 20%;
densidades dispersas en un 38%, heterogéneamente densa en un 34%, y muy densa
en un 8%, con resultados, por lo tanto, también similares a los nuestros y a la literatura
en general.
Respecto a la densidad mamaria, según los criterios del ACR, las diferencias en la
detección de cáncer en nuestro trabajo, según se hiciera con MD o con MD+TS, se
observaron en todas las densidades pero fueron significativas en los casos de pacientes
con densidad mamaria intermedia (ACR 2) y densidad heterogéneamente densa (ACR
3). En la mama con densidad mamaria de predominio graso (ACR 1) y con la mama muy
densa (ACR 4) también se observó un incremento en la detección del cáncer de mama,
aunque no significativo.
Estratificado según la densidad ACR, se observaron diferencias con una disminución en
la TR en todas las densidades pero también fueron significativas en las mamas con
densidad intermedia y en las mamas heterogéneamente densas. (Tabla 59)
En la mayoría de estudios de referencia hubo diferencias en todas las densidades
mamarias, como en el estudio prospectivo OTST(290), en que los cánceres adicionales
detectados gracias a la MD+TS se distribuyeron en todas las densidades de mama,
incluyendo las mamas grasas. También en el ensayo STORM(291), el incremento de la
TDC y la disminución en la TR fue similar con los grupos de baja densidad como con los
de alta densidad. Así mismo, Rose et al.(279) y Conant et al.(288). observaron que las tasas
de rellamada disminuyeron para todas las categorías de densidad de mama, y la mejora
con la adición de la TS fue similar para cada categoría de densidad mamaria según el
ACR. (Tabla 59)
Lang et al.(293) encontraron que los cánceres detectados gracias a la TS fueron
encontrados tanto en mamas densas como grasas, lo que significaba, según ellos, que
el aumento de la TDC con TS no se debe exclusivamente a la reducción de los efectos
negativos de tejidos superpuestos en mamas densas, sino también a una mejoría de la
visibilidad de la lesión en mamas grasas. (Tabla 59)
DISCUSIÓN
193
Estudio de
Referencia
TDC/DENS. CAMBIO
SIGNIFICATIVO
p<0,05 (ACR)
TR/DENS. CAMBIO
SIGNIFICATIVO
p<0,05 (ACR)
HUMMP
TODAS LAS
DENSIDADES
ACR 2
ACR 3
TODAS LAS
DENSIDADES
ACR 2
ACR 3
Haas et al.(280) TODAS LAS
DENSIDADES
NO TODAS LAS
DENSIDADES
ACR 2
ACR 3
ACR 4
Rose et al.(279) TODAS LAS
DENSIDADES
NO TODAS LAS
DENSIDADES
NO
Conant et al.(288) TODAS LAS
DENSIDADES
NO TODAS LAS
DENSIDADES
NO
Ensayo OTST.
Skaane et al.(290)
TODAS LAS
DENSIDADES
NO N/I N/I
Ensayo STORM.
Ciatto et al.(291)
TODAS LAS
DENSIDADES
NO TODAS LAS
DENSIDADES
NO
Ensayo MBTST.
Lang et al.(293)
TODAS LAS
DENSIDADES
NO
Tabla 59. Comparativa entre nuestros resultados y los publicados en la literatura respecto a la TDC y TR estratificada según la densidad mamaria (ACR), si se realizó MD o MD+TS. HUMMP: Hospital Universitario Madrid Montepríncipe, TDC: Tasa de detección de cáncer. TR: Tasa de rellamada. ACR: American College of Radiology. Significación dada por los autores (en general
p<0,05).
En el estudio de Haas et al.(280), que también evaluó sus resultados según la densidad
mamaria, sí hubo diferencias significativas en algunos grupos de densidad diferenciada,
tal y como ocurrió en nuestro trabajo, aunque solo para la TR. En su caso, las TR
estratificadas muestran TR reducidas con MD+TS frente a la MD para todos los grupos
de densidad, con diferencias significativas encontradas para la densidad intermedia,
mamas heterogéneamente densas, y mamas extremadamente densas. En cuanto a la
detección de cáncer no se observaron diferencias significativas según los grupos de
densidad mamaria. (Tabla 59)
Es posible que esta falta de significación en la detección del cáncer de mama en la
mama muy densa en nuestro trabajo, así como la menor disminución en la tasa de
rellamadas en este grupo, se deba al escaso número de pacientes en el mismo, pero es
posible que también se deba a que la TS necesita una mínima cantidad de grasa
alrededor de la lesión para ser detectada, y esto resulta más difícil en una mama muy
densa con apenas contenido graso. Esto puede significar que las lesiones rodeadas
DISCUSIÓN
194
completamente por tejido glandular pueden no detectarse con TS y sí, por ejemplo,
mediante otras técnicas de imagen como la ecografía(300).
3.3 Aportación de la TS según el riesgo de padecer cáncer de mama
En cuanto a las diferencias respecto a la existencia de riesgo personal o familiar de
padecer un cáncer de mama, en relación a la detección del cáncer de mama gracias a
la MD o la combinación de MD+TS, se observaron únicamente diferencias significativas
para las pacientes que no presentaban ningún riesgo conocido de padecer cáncer de
mama. Es decir, que la TS no contribuyó a detectar un significativo mayor número de
cánceres en las pacientes que tenían un riesgo intermedio o alto de padecer cáncer de
mama.
En el estudio publicado por Haas et al.(280), que también evaluó este aspecto, no hubo
diferencias tanto si las pacientes tenían un bajo riesgo como un alto riesgo de padecer
cáncer de mama, por lo que nuestros resultados son similares a los suyos.
3.4 Diferencias si se les había realizado TS previa o no a las pacientes estudiadas
En nuestro trabajo no se ha podido estudiar la tasa de detección de cáncer de mama en
fase de prevalencia para la TS y diferenciarla de dicha tasa en fase de incidencia para
la TS por tratarse de un estudio retrospectivo y no haber registro de qué pacientes eran
estudiadas con TS por primera vez o en rondas posteriores. No obstante, sí se registró
si existía una TS previa en aquellas pacientes con lesiones sospechosas a las que se
realizó una biopsia percutánea. Según estos datos registrados, obviamente el no tener
una TS previa influye de forma significativa en la detección aumentada de un cáncer
gracias a la TS (prevalencia del cáncer para la técnica de la TS). Sin embargo, cuando
ya existe una TS previa (incidencia del cáncer para la técnica de la TS en siguientes
rondas), no se observan diferencias significativas entre la capacidad de detección de un
cáncer con MD o con MD+TS.
Esta diferencia sólo se observó en los cánceres y no en las lesiones sospechosas
detectadas en general en que las diferencias entre la detección entre la MD y la MD+TS
DISCUSIÓN
195
fue significativa tanto para aquellas pacientes sin TS previa como en aquellas a las que
ya se había realizado una TS previa. Es decir, se siguen observando más lesiones
sospechosas gracias a la TS que conducen a un estudio histológico, pero el número de
cánceres detectados gracias a la adición de la TS no se ve incrementado de forma
significativa en siguientes rodas de cribado. Esto parece que incidirá en una disminución
del VPP3 de la combinación MD+TS en rondas subsecuentes del cribado.
No hemos encontrado ningún estudio que haya evaluado con datos este aspecto. Sin
embargo en el ensayo TOMMY(278) ya se sugiere que el cribado de rondas posteriores
con TS será poco probable que muestre una magnitud similar de incremento en la
detección. También el ensayo de Malmo(290) incide sobre que la tasa de detección que
se está refiriendo en los estudios publicados debe considerarse como prevalencia del
cribado con TS y que, como consecuencia, es razonable esperar una tasa de detección
más baja en rondas de cribado posteriores. A la misma conclusión han llegado los
autores del estudio STORM(291). Aunque la mayoría del cribado en STORM fue un
cribado de incidencia, ellos apuntan a que el aumento sustancial de la tasa de detección
de cáncer con mamografía integrada MD+TS fue, probablemente, también el resultado
de un efecto de prevalencia (es decir, el efecto de una primera ronda de cribado con
mamografía integrada de MD+TS). Ellos no evaluaron el efecto de la repetición
(incidencia) del cribado con la mamografía integrada MD+TS sobre la detección del
cáncer pero sugieren que podría proporcionar un efecto menor sobre las tasas de
detección de cáncer de lo que publicaron.
4. DIFERENCIAS EN LAS CARACTERÍSTICAS DE LAS LESIONES Y CÁNCERES DETECTADOS CON MD VS MD+TS
4.1 Diferencias en cuanto al tipo de lesión mamográfica
Las lesiones biopsiadas detectadas gracias a la MD o a la MD+TS mostraron
diferencias, que fueron significativas, solo para dos tipos de hallazgos mamográficos,
para el nódulo espiculado que pasó de 16 (14,8%) visibles con MD a 24 (17,1%) con
MD+TS, y sobre todo para la distorsión arquitectural que pasó de 2 (1,9%) a 25 (17,9%)
DISCUSIÓN
196
lesiones. La representación de imagen más común entre las visibles sólo con TS fue la
distorsión arquitectural, que representó el 71,9% (23/32) de los casos.
En cuanto a los cánceres detectados, ocurrió lo mismo, ya que de 15 (33,3%) nódulos
espiculados visibles con MD se pasó a 23 (37,7%) con MD+TS, es decir, hubo 8
cánceres adicionales con este aspecto radiológico visibles gracias a la TS. Más llamativa
fue la diferencia observada con las distorsiones arquitecturales, ya que no se observó
ningún cáncer que se manifestara como una distorsión con MD y, sin embargo, se
observaron 8 cánceres con MD+TS visibles como una distorsión.
Rose et al.(279), observaron las mismas diferencias ya que publicaron que los cánceres
detectados por MD+TS eran más propensos a ser descritos como "masas espiculadas"
o "distorsiones", en comparación con los cánceres detectados por MD solo. Para la MD
los cánceres solían ser descritos como "asimetrías", "densidades", o "masas indistintas."
Según estos autores, estos resultados sugieren una visualización mejorada de los
hallazgos radiológicos en términos de forma y márgenes con la adición de la TS.
También Skaane et al.(289) observaron una mayor detección de carcinomas infiltrantes
que se presentaban fundamentalmente como nódulos espiculados y distorsiones
arquitecturales.
En el mismo sentido, el ensayo de Malmo(293) menciona su impresión de que la TS es
particularmente sensible a la detección de pequeñas lesiones espiculadas y en el trabajo
de M. Miravete et al.(327), sobre su experiencia en referencia a las características de los
tumores adicionales detectados con TS, la proporción de distorsiones observada en el
grupo de la TS fue significativamente mayor que la observada en su correspondiente
categoría en el grupo de la mamografía digital.
Nuestros resultados son similares a los publicados por Ray et al.(325) en que la distorsión
arquitectural representó el 74% de las lesiones sospechosas y biopsiadas detectadas
sólo con TS.
En nuestro trabajo el VPP3 para el descriptor “distorsión arquitectural” fue del 34% que,
a nuestro juicio, no es muy alto teniendo en cuenta que éste es un descriptor con un alto
grado de sospecha, y teniendo en cuenta también el VPP3 para las distorsiones
arquitecturales detectadas en el cribado con MD que calcularon Bahl et al.(328) en su
reciente trabajo, que fue del 74,5%. También recientemente, Freer et al.(309), Ray et
at.(325) y Partyka et al.(308) publicaron sus resultados sobre lesiones únicamente visibles
con TS y observaron que las distorsiones arquitecturales ocultas en MD y en ecografía,
DISCUSIÓN
197
tenían un VPP3 para malignidad del 47%, del 36% y del 21% respectivamente, como se
ve, significativamente más bajo que con la MD sola (según los resultados de Bahl et
al.(328)), y similares a nuestros resultados.
Las lesiones con el resto de descriptores mamográficos no mostraron modificaciones
entre la detección con MD y la adición de la TS a la MD. Cabe destacar que no se
detectó ningún tumor adicional con TS por la presencia exclusivamente de
calcificaciones, nódulos con calcificaciones, nódulos circunscritos o asimetrías no
detectadas previamente en la mamografía convencional. Este aspecto fue también
observado por el estudio de M. Miravete et al.(327) Sin embargo, nosotros observamos
que nódulos y calcificaciones detectadas con la MD pudieron, en ocasiones, ser
visualizadas con mayor precisión con la TS posterior dado que ésta evitó la
superposición de otros tejidos.
4.2 El tamaño de las lesiones vs cánceres según se detectaran con MD o con MD+TS
Las lesiones detectadas gracias a la TS se encontraban fundamentalmente en el rango
de tamaño de lesiones ≤ 10 mm y entre 11 y 20 mm lo que dio lugar a un incremento
significativo en esos dos rangos de edad para las lesiones detectadas con MD+TS frente
a las detectadas con MD sola. En cuanto a los 16 cánceres adicionales detectados
únicamente gracias a la TS, se observó una diferencia significativa en la aplicación de
la TS al cribado para los tumores que se encontraron en el tramo entre los 11 a 20 mm,
y no así en los situados en los otros dos tramos (≤ 10 mm y > 20 mm).
El cáncer de mayor tamaño visible tanto con MD como con MD+TS se correspondió con
un CDIS extenso que se manifestó como calcificaciones sospechosas con una gran
extensión en mamografía (70 mm) y en extensión histológica tras mastectomía (96 mm).
Este aspecto apenas se evalúa en los trabajos de referencia. Rose et al.(279) publicaron
que no observaron diferencias en el tamaño del cáncer desde la imagen según se
hubieran detectado gracias a la MD o a la MD+TS. Tampoco en los ensayos de
Malmo(293) ni STORM(291) se observaron diferencias en cuanto al tamaño del tumor si
este se detectó gracias a la TS aunque tendían a ser de menor tamaño que los
detectados con la MD.
Pudiera parecer, por lo tanto, que la TS no representa una gran aportación en la
detección de tumores más pequeños. Pero hay que destacar que, como se vio en
DISCUSIÓN
198
apartados anteriores, 8 cánceres detectados únicamente con TS en nuestro trabajo
fueron del tipo “distorsión de la arquitectura”, y los otros 8 cánceres fueron nódulos
espiculados. Este tipo de lesiones son difíciles de medir y extensas cuando se miden
las espículas que pueden llegar a ser muy largas.
4.3 Diferencias en cuanto a la histología de la lesión y el estado ganglionar de los cánceres detectados
Los resultados anatomopatológicos (AP) de las lesiones biopsiadas según se detectaran
gracias a la MD o gracias a la MD+TS han mostrado diferencias en varios aspectos:
- El porcentaje global de lesiones biopsiadas con resultado AP de benignidad ha
disminuido con la combinación MD+TS lo que conlleva un aumento global del VPP para
biopsias (VPP3), aunque no significativo.
- Sin embargo se ha observado un incremento significativo de lesiones cuyo resultado
AP tras la biopsia ha sido el de una “lesión histológica de riesgo” (LHAR).
El resultado AP de LHAR se observó en el 31,3% de las lesiones biopsiadas sólo visibles
con TS, algo menor que en el estudio de Ray et al.(325) en que representaron el 47%. En
su caso, 67% eran cicatrices radiales y 33% eran hiperplasia ductal atípica (HDA). En
nuestro trabajo el 80% fueron cicatrices radiales y el 20% lesiones papilares benignas,
es decir, en todos los casos lesiones B3 A de Ellis, con muy bajo riesgo de malignidad
asociada.
En nuestra serie, como en la de Ray et al.(325), las lesiones histológicas de alto riesgo
fueron frecuente fuente de falsos positivos para biopsias en TS, lo que ha implicado una
disminución relativa del VPP3 gracias a la adición de la TS a la MD (aunque globalmente
haya aumentado por la disminución de resultados benignos tras la biopsia).
En este aspecto, estamos también de acuerdo con el estudio de Malmo(293) en que
observaron un gran número de cicatrices radiales, pero no con el estudio OTST(290) en
que no observaron este aspecto ya que en sus resultados no se encontraron con un
incremento en la detección de lesiones histológicas de riesgo con la adición de la TS en
el cribado.
- No se han observado modificaciones en cuanto a la detección del carcinoma in situ
gracias a la aplicación de la TS. En este aspecto coincidimos con el estudio OTST(290),
DISCUSIÓN
199
Rose et al.(279), Friedewald et al.(281), Ray et al.(325) y M. Miravete et al.(327), que publicaron
resultados similares.
- Se ha observado un incremento significativo en la detección del carcinoma infiltrante,
fundamentalmente del carcinoma ductal infiltrante. También se observó un incremento
en la detección de carcinoma infiltrante en el ensayo OTST(290), y los estudios de Rose
et al.(279), Friedewald et al.(281) y Conant et al.(288) En el trabajo de Haas et al.(280) se
observó un mínimo incremento no significativo en la detección de carcinoma infiltrante
gracias a la adición de la TS a la MD. Diferimos con el trabajo de M. Miravete et al.(327)
que refirió un incremento significativo en la detección del subtipo tubular del carcinoma
infiltrante gracias a la TS. En nuestro trabajo, a pesar de detectarse más carcinomas
tubulares con la combinación de MD+TS que con la MD sola, esta diferencia no fue
significativa.
Así mismo se ha observado un incremento de significación marginal en la detección del
carcinoma lobulillar infiltrante (p=0,063). Friedewald et al.(281) ya se hizo eco de un
incremento en la detección del carcinoma lobulillar invasivo. Aunque el subtipo lobulillar
representa sólo el 10-15% de las neoplasias malignas de mama en la población
general(329), abarcó casi un tercio de los cánceres detectados con la TS adicional en
nuestro trabajo, tal y como ha ocurrido en la serie publicada por Ray et al.(325) Debido a
su patrón de crecimiento infiltrativo, el carcinoma lobulillar infiltrante suele estar
mamográficamente oculto o tener características mamográficas muy sutiles que pueden
interpretarse como hallazgos benignos. Se necesitan más estudios para determinar si
la TS tiene una sensibilidad particular para los cánceres del subtipo lobulillar.
- El grado de diferenciación de los tumores detectados mostró diferencias significativas
en todos los subgrupos excepto para el grado nuclear 3 (quizá por el pequeño número
de cánceres entre los de este grupo, con 7 cánceres detectados con MD y 9 con
MD+TS). El incremento en la detección fue significativo para el grado 1 y 2. Si lo que
tenemos en cuenta es la suma de los tumores de grado 2 y 3, y a esta suma la
consideramos cánceres “de alto grado”, se observó un incremento de un 36% en la
detección de tumores de alto grado detectados gracias a la MD+TS frente a la MD (30
vs 22 tumores) (p=0,008). También en el ensayo OTST(290) los cánceres detectados
gracias a la TS fueron en su mayoría de bajo grado aunque ellos hacen especial hincapié
en los cánceres de alto grado (grado 2 y 3) detectados gracias a la TS que, en su caso,
representaron un incremento de un 26%. Una observación similar realizaron Rose et
al.(279) ya que no mostraron diferencias individuales por grados de diferenciación pero sí
DISCUSIÓN
200
al sumar los tumores de grado 2 y 3, por lo que les pareció importante el incremento de
tumores de alto grado en la detección gracias a la combinación de la MD+TS.
Por el contrario, el estudio de Malmo(293) observó que, en su mayoría, los cánceres
detectados gracias a la aplicación de la TS fueron de bajo grado, resultado que difiere
del nuestro y del resto de los estudios de referencia.
- Nosotros hemos evaluado las posibles diferencias en cuanto al fenotipo del tumor
según se detectara con MD o MD+TS y hemos observado que el único incremento
significativo se ha producido en los tumores de fenotipo luminal A. No obstante, la
mayoría de los cánceres detectados en general, con ambas técnicas, se encontraron
dentro de este subgrupo. Por lo tanto, la escasa significación en las diferencias entre los
demás subgrupos, luminal B, HER 2+ y basal-like, según se detectaran con MD o
MD+TS, posiblemente sea debida al escaso número de cánceres detectados con dichos
fenotipos. Este aspecto no ha sido evaluado en los trabajos de referencia encontrados
y mencionados en esta discusión.
- En cuanto al estado ganglionar, la mayoría de los carcinomas adicionales detectados
gracias a la aplicación de la TS tuvieron ganglios axilares negativos. Sólo una paciente
presentó ganglios positivos tras el tratamiento quirúrgico. Así mismo, se observó una
diferencia entre los cánceres detectados con ganglios negativos entre los detectados
con MD y la MD+TS, viéndose incrementados con esta combinación de técnicas de
imagen de manera significativa. No obstante, la escasa significación en la diferencia
entre ambas técnicas para los cánceres con ganglios positivos, puede ser debida
fundamentalmente al escaso número de cánceres que, en general, tuvieron ganglios
positivos.
Este resultado difiere, por lo tanto, con lo publicado por el resto de estudios de referencia
en que se valoró este aspecto. Tanto en el trabajo de Rose et al.(279) como en el ensayo
de Malmo(293), el estado de los ganglios mostrado por el estadio N fue similar para
aquellos cánceres detectados con cada una de las dos modalidades de cribado.
DISCUSIÓN
201
5. OTROS ASPECTOS DEL CRIBADO CON TS
5.1 Necesidad de una o dos proyecciones de TS
Aunque las diferencias no fueron significativas, se mostró una mayor detección con las
dos proyecciones CC y OML de TS que con cualquiera de las proyecciones por
separado y, entre ellas, la que mostró mayor capacidad para la detección tanto de
lesiones como de cánceres, fue la proyección CC sola.
Estos resultados están de acuerdo con la creciente evidencia de que se obtienen los
mejores resultados en términos de detección y especificidad del cáncer cuando dos
proyecciones de TS se combinan con dos proyecciones de MD. Tanto Rafferty et al.(276)
como Baker y Lo(330) encontraron que aproximadamente el 8% a 9% de las lesiones eran
visibles sólo en la proyección CC de TS. Del mismo modo, los estudios que evalúan una
sola proyección con TS, concretamente la oblicua mediolateral (OML), no parecen tener
una mayor precisión en la detección del cáncer de mama que el estándar de dos
proyecciones de MD(271, 274, 331).
Por otro lado, como ya hemos visto, el ensayo de Malmo(293), que investiga el cribado
realizado con la combinación de una proyección OML de TS más la MD con dos
proyecciones, mostró un incremento en la tasa de detección pero también un incremento
en las rellamadas, aspecto en el que difirió del resto de los trabajos que evalúan la
aplicación de la TS en el cribado.
Hologic®, en su estudio lector de presentación a la FDA, incluyó un brazo en el que se
añadía una proyección con TS (OML) a la MD de dos dimensiones para mantener la
dosis baja en comparación con el modo COMBO completo (MD+TS). Aunque el modo
de combinación modificada tenía un mejor rendimiento que la MD sola, la sensibilidad y
la especificidad fueron menores que las observadas con la combinación completa de
dos proyecciones de TS con dos proyecciones de MD(301). También el trabajo de M.
Miravete et al.(332) que evaluó este aspecto, refirió que en su estudio existió un
incremento significativo en la sensibilidad para la detección del cáncer de mama con la
combinación de las dos proyecciones CC y OML de TS añadidas a la MD con dos
proyecciones, respecto a utilizar una sola de dichas proyecciones de TS. Esta
combinación de la MD en dos proyecciones y las imágenes de TS en dos proyecciones
fue el modelo aprobado por la FDA en 2011 para uso clínico(264).
DISCUSIÓN
202
5.2 Cáncer de intervalo
Entre marzo de 2013 y septiembre de 2015, se estudiaron 17.101 pacientes en nuestro
programa de cribado. Para determinar cuántos cánceres de intervalo se produjeron
entre estas pacientes se tuvieron en cuenta los cánceres diagnosticados desde marzo
de 2013, no detectados entre cribados, y se recogieron hasta septiembre de 2016 para
evaluar los posibles cánceres de intervalo de la última ronda de cribado hasta
septiembre de 2015, fecha final de nuestro estudio. Cumpliendo esta condición se
diagnosticaron 6 cánceres que se presentaron entre cribados en pacientes que
acudieron con nódulos palpables a nuestra Unidad de Mama. Cinco de ellos fueron
cánceres de intervalo verdaderos ya que retrospectivamente no se observaban
hallazgos ni en MD ni gracias a la TS, y en un sexto caso, al revisar la última mamografía
de cribado realizada a la paciente, se apreciaban cambios mínimos, difíciles de
visualizar inicialmente. Por lo tanto la tasa de cánceres de intervalo en nuestra serie fue
de 0,3 por 1.000 estudios.
En su reciente trabajo (2016), Conant et al.(288) calculan sus falsos negativos (FN) para
el estudio mamográfico sumando los cánceres de intervalo con aquellos cánceres
detectados con ecografía y RM no visibles en el estudio mamográfico (MD o MD+TS), e
hicieron una comparación entre los presentes tras el cribado con MD frente al cribado
con MD+TS, y observaron una diferencia no significativa de la tasa de FN de 0,46 vs
0,60 por 1.000 estudios respectivamente. En otro trabajo en los EE.UU., también muy
reciente (2016), McDonald et al.(311) han observado una reducción de la tasa de cánceres
de intervalo desde 0,7 a 0,5 por 1.000 mujeres estudiadas al añadir la TS al cribado.
Nosotros sumamos los 6 cánceres de intervalo diagnosticados a los 7 cánceres FN para
la mamografía (tanto MD como MD+TS) detectados mediante la ecografía realizada tras
el estudio mamográfico. Nuestra tasa de FN en estos términos fue de 0,7 por 1.000
estudios, similar al publicado por Conant et al.(288) para la MD+TS.
Nosotros, al igual que otros trabajos importantes como el ensayo OTST(290) y el
STORM(291), no comparamos la tasa de cáncer de intervalo para MD frente a MD+TS
por tratarse de estudios secuenciales realizados a las mismas pacientes, y estamos de
acuerdo con los ensayos mencionados en que en el resto de medidas de rendimiento
los cánceres de intervalo no cambian las conclusiones del estudio. No obstante, la
EUSOBI y 30 organismos nacionales/regionales europeos de radiología de la mama, en
su reciente informe (noviembre de 2016) sobre su posición ante el cribado, mencionan
DISCUSIÓN
203
que son necesarias más evidencias acerca de una reducción estadísticamente
significativa y clínicamente relevante de la tasa de cánceres de intervalo al añadir la TS
al cribado antes de la introducción de la TS en el cribado poblacional del cáncer de
mama(177).
5.3 Sobrediagnóstico
Este trabajo no se ha diseñado para evaluar la medida en que la mamografía combinada
MD+TS podría contribuir a un exceso o no de diagnóstico. Es decir, evaluar si algunos
de los cánceres detectados con MD+TS representarán una detección temprana
beneficiándose así del cribado, mientras que algunos representarán una sobredetección
y un daño desde el cribado, tal y como ocurre con el cribado convencional con MD. En
estos términos, autores como los de los ensayos OTST(290) y Malmo(293) sugieren que
los cánceres de mama detectados adicionalmente a partir de la TS podrían representar
un "downstaging" con una mayor proporción de cánceres de bajo grado de menor
tamaño, lo que implica un potencial tanto para el beneficio en la detección como para
un sobrediagnóstico. Por otro lado, la TS es particularmente sensible para la detección
de nódulos espiculados como se ha señalado anteriormente, una característica del
cáncer, desde el punto de vista radiológico, asociada con un buen pronóstico(333), lo que
implica que el cribado con TS podría sumar al sobrediagnóstico. En nuestro trabajo
observamos, con diferencias significativas, un incremento en la detección gracias a la
MD+TS de los cánceres infiltrantes y no de los cánceres in situ, así como también de
los cánceres infiltrantes de alto grado. Además se observó diferencia significativa para
los cánceres con tamaños entre los 11 y 20 mm y no en los más pequeños (≤ 10 mm).
Estas diferencias nos inclinan a pensar que probablemente existe un escaso
sobrediagnóstico provocado por la adición de la TS a la MD. Al igual que en nuestro
estudio, en la mayoría de trabajos de referencia(279, 281, 288, 290, 325, 327) se incrementó la
detección de carcinoma infiltrante gracias a la TS, y tanto Rose et al.(279) como en el
ensayo OTST(290) observaron un incremento en la detección de cánceres de alto grado,
lo que sugiere, también en su caso, que la TS no es probable que contribuya
preferentemente a un sobrediagnóstico.
DISCUSIÓN
204
5.4 Dosis de radiación
El procedimiento de obtención de imágenes de MD+TS que se ha realizado para el
cribado en nuestra Unidad de Mama, durante el tiempo en que se ha efectuado este
estudio, requiere una dosis de radiación que es aproximadamente el doble que el de la
MD sola. Sin embargo, el nivel de dosis de radiación para el examen combinado se
ajustó para estar por debajo de los límites aprobados por la FDA (Food and Drug
Administration) de los Estados Unidos, aunque estuvo por encima de la dosis glandular
media (DGM) recomendada por la Guía Europea para el control de calidad en el
cribado(188). En nuestro estudio, con un espesor medio de mama de 53 mm, los niveles
de dosis de radiación calculadas para la MD+TS fueron 2,27 veces mayores que para
la MD sola (3,5 mGy y 1,54 mGy, respectivamente), cuando la dosis recomendada por
la Guía Europea es de 2,5 mGy para ese espesor de mama.
Los niveles referidos en el resto de trabajos que han publicado sus resultados con la
combinación de MD+TS son similares(279-281, 290, 291). Este incremento de las dosis se
reduce cuando se considera el número no despreciable de mamografías localizadas y/o
de proyecciones adicionales que se realizan en el trabajo diagnóstico de las pacientes
rellamadas cuando no se dispone de la TS. La importancia del incremento de dosis del
examen de TS debe ser sopesado frente a su sensibilidad en la detección de las lesiones
de la mama(266).
No obstante, varios trabajos(296, 297) que incluyen también el realizado por Romero et
al.(294) en el Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba, han demostrado que la
imagen sintetizada (IS) puede sustituir a la MD sola en el estudio combinado 2D+3D sin
que hayan observado diferencias en el rendimiento diagnóstico, lo que permite su
empleo rutinario en el cribado con una significativa disminución de la dosis de radiación.
Además la FDA ya ha aprobado en el año 2013 el uso clínico de la imagen
sintetizada(268).
En nuestra Unidad de Mama ya se ha dejado de realizar la MD del estudio COMBO tal
y como se realizaba durante el tiempo que recoge este trabajo y se ha sustituido por la
IS con lo que la DGM para un espesor medio de 53 mm de la mama, ha pasado de 3,5
mGy con el sistema MD+TS a 1,96 mGy con la combinación IS+TS, lo que representa
una reducción de 1,78 veces los niveles de radiación recibida por la mama.
DISCUSIÓN
205
5.5 Tiempo de interpretación
En el ensayo OTST(289) para el cribado, y en otros trabajos(334-336), se observó un tiempo
de interpretación más largo, de aproximadamente el doble de tiempo, en la lectura de
cribado de una exploración realizada con la combinación de MD+TS que con la MD
convencional sola. También ha preocupado a la EUSOBI y a los 30 organismos
nacionales/regionales europeos de radiología de la mama, en su reciente informe sobre
su posición ante el cribado, el efecto que sobre la sostenibilidad de los programas de
cribado podría tener este incremento en el tiempo de lectura asociado al empleo de la
TS en el cribado, por lo que sugieren que debería ser considerado antes de su
implantación rutinaria(177).
En nuestro trabajo no se ha realizado una medición de este parámetro pero sí hemos
constatado esta realidad, y estamos de acuerdo en que se debe tener en cuenta a la
hora de la organización de un Servicio dedicado al cribado y que utiliza esta nueva
tecnología. Este tiempo permanece igualmente elevado con la sustitución de la MD por
la IS. No obstante, este tiempo se ha reducido al mínimo gracias a la optimización de la
eficiencia de la interpretación por medio de la mejora de protocolos de lectura y del flujo
de trabajo.
DISCUSIÓN
206
6. APORTACIÓN DE LA ECOGRAFÍA AL CRIBADO EN EL NUEVO CONTEXTO
En el HUMMP realizamos ecografía a todas las pacientes tras el estudio mamográfico.
No se seleccionan las pacientes que irán a la ecografía según el riesgo de padecer
cáncer de mama ni según la densidad mamaria en la mamografía. Se realiza un estudio
ecográfico general de ambas mamas y también un estudio dirigido en la búsqueda de
las lesiones detectadas en el estudio mamográfico durante la misma exploración. En el
cribado realizado en nuestra Unidad de Mama, la ecografía ya se realizaba junto con la
MD antes de la introducción de la TS, momento en que se comenzaron a registrar las
pacientes para este trabajo. Estas pacientes que se registraron, en su mayoría, eran
pacientes que acudían a nuestra Unidad de Mama desde hacía años y con las que
llevamos múltiples rondas de cribado con MD más ecografía. Es decir, en general, los
resultados obtenidos respecto a la ecografía explican la incidencia de las lesiones y
cánceres detectados con dicha técnica, en un 91,1% de los casos, y no tanto la
prevalencia, salvo para las pacientes que se inician en el cribado, lo que ocurrió en un
8,9% de los casos.
De las 185 lesiones que globalmente fueron detectadas durante el tiempo de recogida
de datos de este trabajo, 115 se vieron en ecografía y, como consecuencia, se
biopsiaron mediante biopsia percutánea guiada por ecografía. 25 lesiones sólo se
detectaron en el estudio mamográfico por lo que se biopsiaron mediante guía
mamográfica.
Por otro lado, de las 32 lesiones que únicamente se visualizaron gracias a la TS en el
estudio mamográfico previo a la ecografía, 16 fueron cáncer y, de éstos, 14 se pudieron
observar con ecografía dirigida realizada tras el estudio mamográfico por lo que se
biopsiaron guiados por dicha técnica. Es imposible saber si estas lesiones visibles con
TS, pero no detectadas con MD, se hubieran detectado gracias a la ecografía de cribado
realizada durante el mismo acto médico si no se hubiera realizado la TS previamente.
Lo que nosotros sí observamos es que, de estos 16 cánceres detectados gracias a la
TS, 2 no se consiguieron visualizar mediante ecografía dirigida por lo que tuvieron que
biopsiarse mediante tomobiopsia. Los 14 cánceres detectados con TS, pero también
visibles con ecografía dirigida realizada después, se manifestaron como nódulos
espiculados en 3 ocasiones, 6 fueron nódulos irregulares y 5 fueron distorsiones
arquitecturales. En los casos representados como nódulos irregulares la ecografía
DISCUSIÓN
207
dirigida mostró dificultades para su detección, y más aún en los cánceres representados
como distorsiones arquitecturales, por lo que cabe pensar que posiblemente habrían
pasado desapercibidos durante la ecografía de cribado si la TS no se hubiera realizado
antes del estudio ecográfico.
No obstante, el propósito de este trabajo no era comparar ambas técnicas, es decir,
comparar la aportación de la TS y de la ecografía al cribado por separado. Para poder
obtener esta información se hubiera necesitado realizar un estudio prospectivo doble
ciego comparando MD+TS frente a MD+ECO; o bien comparar dos periodos de manera
retrospectiva, con un primer periodo antes de la implantación de la TS (MD+ECO) frente
a un segundo periodo con TS (MD+TS+ECO). Estas podrían ser opciones para futuros
proyectos de investigación. Sin embargo, lo que sí hemos hecho ha sido recoger los
resultados de la aportación de la ecografía en nuestra Unidad de Radiología de la Mama
en este nuevo contexto en que la TS se ha realizado previamente a la misma y los
hemos comparado con los resultados publicados que enfrentan la MD sola con la
MD+ECO sin TS, a sabiendas de que estamos en contextos diferentes. No hemos
encontrado publicaciones hasta el momento en que se refiera esta nueva situación para
el cribado, es decir, realizar la ecografía tras el estudio mamográfico completo con
MD+TS.
Dos trabajos han evaluado si la adición de una segunda técnica diagnóstica (ecografía
y/o TS) incrementaba de forma significativa la sensibilidad de la mamografía digital en
un entorno de diagnóstico y no de cribado. Por un lado, en el trabajo de Elizalde et al.(337)
observaron que la mayor sensibilidad diagnóstica se consiguió con la realización
conjunta de las tres técnicas: MD+ECO+TS (sensibilidad del 90%). Se observó un
incremento significativo en la sensibilidad al añadir cualquiera de las técnicas
suplementarias (TS o ECO) a la MD aunque este incremento fue significativamente
mayor cuando la adición fue de la ecografía. Obtuvieron un incremento significativo de
la sensibilidad al añadir la ecografía al binomio MD+TS, y no significativo al sumar la TS
a la combinación MD+ECO. Concluyeron que, dada la imposibilidad de realizar
ecografía adicional en el contexto de un cribado poblacional dadas las limitaciones
derivadas del incremento de falsos positivos, al aumento de tiempo de exploración y a
que se trata de una técnica operador dependiente, la combinación de mamografía digital
y TS obtiene una adecuada sensibilidad, pero que, sin embargo, en el contexto clínico
se obtienen mejores resultados con la combinación de mamografía digital y ecografía.
Mejores resultados obtuvieron Mariscotti et al.(338) en que la MD combinada con TS y
ecografía, obtuvo una sensibilidad del 97,7%, frente a la MD+TS con una sensibilidad
DISCUSIÓN
208
del 90,7%. Un trabajo muy reciente realizado en Australia por Tragliafico et al.(324)
compara la combinación de MD+TS frente a MD+ECO en un entorno de cribado en
pacientes con mamas densas en las que la mamografía fue negativa, y observaron un
incremento mayor en la detección de cánceres adicionales con la ecografía que con la
TS suplementaria, con un similar incremento en los FP por rellamada.
En total, en nuestro trabajo se registraron 43 pacientes a las que se realizó una biopsia
percutánea por 45 lesiones sospechosas detectadas gracias a la ecografía y no
detectadas en el estudio mamográfico con MD+TS realizado previamente al estudio
ecográfico. De estas 45 lesiones biopsiadas detectadas ecográficamente, 7 fueron un
cáncer.
6.1 Validación de la ecografía para el cribado
Recientemente, la legislación estatal americana ha incorporado el concepto de
“densidad mamaria” para ser incluido de forma explícita en los informes mamográficos
que se dan a las pacientes, y desde 2013 unos 35 estados han incorporado esta medida.
Esta iniciativa legislativa popular se lleva a cabo por la propuesta de un grupo de
pacientes asociadas en un proyecto conocido como Density Education National
Survivors’ Effort y la sinergia con diferentes diputados y senadores que han conseguido
elevarlo a rango de ley en los diferentes estados(184). Los defensores de la legislación
sobre informar acerca de la densidad de la mama se basan en que muchas mujeres no
conocen su densidad mamaria, o que las mamas densas están asociadas con un mayor
riesgo de padecer cáncer de mama y que el tejido mamario denso puede enmascarar
los cánceres de mama, lo que da como resultado exámenes mamográficos falsos
negativos.
La actual legislación sobre densidad de mama en dichos estados de los Estados Unidos
manda informar directamente a las pacientes si tienen mamas densas, lo que se define
como mamas heterogéneamente densas (ACR 3) o extremadamente densas (ACR 4),
y que representa aproximadamente el 47-50% de las mujeres sometidas a la
mamografía de cribado mediante mamografía. A medida que las mujeres han recibido
cartas de notificación sobre su densidad mamaria, han ido recurriendo a sus
proveedores de atención médica para obtener información adicional con el objetivo de
guiar sus decisiones con respecto al cribado del cáncer de mama con técnicas
suplementarias.
DISCUSIÓN
209
La ecografía de mama completa ha sido sugerida como complemento a la mamografía
de cribado de mujeres con mamas densas, debido a su mayor capacidad para detectar
el cáncer en el tejido mamario denso, falta de exposición a la radiación ionizante
asociada, y su amplia disponibilidad. En la actualidad, y antes de este nuevo contexto
legislativo en Estados Unidos, la ecografía de mama se está utilizando sobre todo en el
entorno de diagnóstico para evaluar los resultados específicos identificados por el
examen físico o una mamografía. Es mucho menos usada como prueba de cribado en
las mujeres que están en alto riesgo de desarrollar cáncer de mama y no pueden tolerar
una imagen de resonancia magnética (RM) y hasta la fecha se utiliza con poca
frecuencia en el cribado de mujeres con riesgo intermedio, aunque ambas indicaciones
se encuentran en las guías de recomendación de las sociedades norteamericanas como
el American College of Radiology (ACR) y la Society of Breast Imaging (SBI), y europeas
como la European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA)(105, 250).
Numerosos estudios(84, 104, 254, 339-346), resumidos en la Tabla 60 junto con nuestros
resultados, con sus observaciones publicadas por separado o formando parte de las
revisiones del tema realizadas por Berg et al.(251) en 2004, y las más recientes de Merry
et al.(253) en 2014 y Scheel et al. (185) en 2015, han evaluado la aportación de la ecografía
adicional en el cribado, en general en entornos de mama densa en mamografía y/o
pacientes con riesgo elevado de padecer cáncer de mama. La revisión de Scheel et
al.(185) se realizó además con el propósito de proporcionar un resumen de la evidencia
con respecto a la ecografía de mama como una prueba de cribado adyuvante, para su
uso en el asesoramiento a las pacientes con mamas densas en mamografía acerca de
sus opciones de cribado, ante el nuevo entorno legislativo planteado en EE.UU. Estos
estudios demostraron que la ecografía de mama de cribado fue superior a la mamografía
en la detección de cáncer en las mamas más densas en mamografía. También
sugirieron que la ecografía suplementaria era más apropiada en las mujeres con mayor
riesgo de desarrollar cáncer de mama. Las mujeres con mayor riesgo de cáncer de
mama tenían de 2 a 3 veces más probabilidades de tener un cáncer identificado por
ecografía que no se veía mamográficamente.
DISCUSIÓN
210
Estudio y Referencia
Número de pacientes
(n)
Mujeres biopsiadas
(%)
Cánceres (VPP3 %)
TDC (‰) de la ecografía sola
HUMMP
17.101 45 (0,26) 7/45 (15,5) 7/17.101 (0,41)
Estudios de una sola institución
Gordon & Goldenberg(339)
12.706 N/I 44/279 (16) 44/12.706 (3,5)
Buchberger et al.(340)
8.103 867
N/I 32/362 (8,8) 8/43 (19)
32/8.103 (3,9) 8/867 (9)
Kaplan(341) 1.862 97 (5,2) 6/99 (6,1) 6/1.862 (3)
Kolb et al.(84) 13.547 N/I 37/358 (10) 37/13.547 (2,7)
Crystal et al.(342)
1.517 38 (2,5) 7/38 (18) 7/1.517 (4,6)
Leconte et al.(343)
4.236 N/I N/I 16/4.236 (3,8)
Hooley et al.(344)
935 53 (5,7) 3/63 (4,8) 3/935 (3,2)
Estudios multiinstitucionales
Corsetti et al.(345)
9.157 449 (4,9) 37/647 (5,7) 37/9.157 (4)
Kelly et al.(254) 6.425 75 (1,2) 23/75 (30,7) 23/6.425 (3,6)
Berg et al. ACRIN 6666(104)
7.473
449 (6) 32/449 (7,1) 32/7.473 (4,3)
Media del total. Revisión Merry et al.(253)
66.828 1.161/27.369 (4,2)
229/2.413 (9,5)
248/66.828 (3,7)
Revisión de Scheel, et al.(185)
54.914 N/I 199 199/54.914 (3,6)
Ensayo aleatorizado
Ohuchi et al. J-START(346)
36.859 N/I 67 67/36.859 (1,8)
Tabla 60. Comparativa entre nuestros resultados y los publicados en la literatura respecto a la tasa de detección de cáncer de mama y VPP, si se realizó MD o MD+ECO en el cribado (en el HUMMP comparando MD+TS con MD+TS+ECO). TDC: Tasa de Detección de Cáncer. VPP: Valor Predictivo Positivo. HUMMP: Hospital Universitario Madrid Montepríncipe, N/I: No se indica. Fuente: desde la revisión de Merry et al.(253), modificada para incluir, la revisión de Scheel, et al.(185), el ensayo aleatorizado de Ohuchi et al.(346), y nuestros resultados.
La tasa de detección de cáncer media a través de los estudios recogidos por Merry et
al.(253) fue de 3,7 por 1.000 mujeres examinadas y de 3,6 por 1.000 mujeres examinadas
en la revisión más reciente de Scheel et al.(185). Uno de los principales inconvenientes
fue el bajo VPP 3, con un promedio de sólo el 9,5% de las biopsias positivas para cáncer
DISCUSIÓN
211
a través de los estudios recogidos por Merry et al.(253) y una tasa de biopsias para la
ecografía adicional después de una mamografía negativa de entre 25 a 107 por 1.000
mujeres examinadas, con una mediana de 56, en los estudios recogidos por Scheel et
al.(185) Esto es más de 5 veces mayor que las aproximadamente 10 biopsias realizadas
por cada 1.000 mujeres examinadas con mamografía.
6.2 Métricas de rendimiento
6.2.a Tasa de Detección de Cáncer de mama (TDC) y Tasa de Rellamada (TR)
Debido al pequeño número de cánceres detectados solo con ecografía, las métricas de
rendimiento en nuestro trabajo han resultado de escaso valor estadístico. El hecho de
que la ecografía que se ha realizado en nuestra Unidad de Mama durante este trabajo
es en su mayoría incidente, y en escasa medida prevalente, es un aspecto a tener en
cuenta además al evaluar nuestra baja tasa de detección de cáncer gracias a la
ecografía adicional, de 0,41 por 1.000 pacientes examinadas. Esta es una tasa muy
inferior a la publicada por los trabajos de referencia, pero es cierto que en su mayoría
éstos han evaluado la prevalencia del cáncer de mama en la ecografía y no la incidencia.
Además en nuestro trabajo ya se había realizado una TS previa al estudio ecográfico,
por lo que no sabemos cuántos de los cánceres detectados con TS también se podrían
haber detectado con la ecografía, aunque, como ya se ha mencionado, creemos que
serían pocos.
La tasa media de detección del cáncer obtenida en los trabajos de referencia que
evalúan la prevalencia del mismo es de unos 3,7 casos adicionales por cada 1.000
mujeres examinadas con ecografía de cribado(253). El estudio ACRIN 6666(104) ha
publicado más recientemente las tasas de incidencia de cáncer de mama en las 3
rondas de la ecografía de cribado anual con una prevalencia en el primer año de cribado
de 5,3 cánceres detectados por 1.000 ecografías de cribado realizadas, con un
descenso de la misma en las siguientes rondas de cribado ya que se observó una
incidencia de cánceres detectados por la ecografía de cribado anual de 3,7 cánceres
por 1.000 mujeres examinadas, lo que sigue estando muy por encima de nuestros
resultados.
DISCUSIÓN
212
Sin embargo, la tasa de detección de cáncer global con las tres técnicas sumadas y
realizadas secuencialmente en nuestro trabajo, fue de 3,97 por 1.000 estudios de
cribado (68/17.101) realizados, lo que representó un incremento en la tasa de detección
de la MD+TS+ECO frente a la MD+TS (3,57 por 1000 estudios; 61/17.101) de un
significativo 11,2%.
No obstante, este resultado es muy inferior al incremento del 56% que se observó en el
reciente ensayo J-START (2016)(346), que compara la MD sola frente a la combinación
de MD+ECO, en el que observaron una tasa de detección de 5 cánceres por 1.000
pacientes exploradas con MD+ECO frente a un 3,2 por 1.000 cánceres detectados con
MD sola. También es inferior a los resultados obtenidos en el estudio ACRIN 6666(104)
en el que diferenciaron los resultados en la fase prevalente del cribado con los obtenidos
en siguiente rondas. Observaron que la TDC incidente fue de 8,1 por 1.000 para la MD
frente a 11,8 por 1.000 para la MD+ECO, lo que representó un incremento significativo
del 46%, Además, parece que esa diferencia respecto a nuestro trabajo es real porque,
aunque en nuestro estudio se ha realizado la TS tras la MD y no ha sido así en el ensayo
J-START(346) ni en el estudio ACRIN 6666(104), creemos que la mayoría de los cánceres
detectados con TS en nuestro caso no hubieran sido detectados gracias a la ecografía
por tratarse de distorsiones de la arquitectura y nódulos irregulares que resultaron
difíciles de identificar incluso con ecografía dirigida.
Entre otras razones, probablemente nuestra reducida TDC de mama gracias a la
ecografía adicional, en comparación con los estudios de referencia, se deba a que
nuestras pacientes no han sido seleccionadas para la realización de dicha ecografía de
cribado entre las que tenían una densidad mamaria alta en mamografía, ni entre las que
presentaban un riesgo elevado de padecer cáncer de mama, selección que sí se realizó
en dichos estudios, siguiendo los criterios de las guías internacionales. En nuestro
trabajo se realizó ecografía de cribado adicional a todas las pacientes,
independientemente de su densidad mamaria y de su riesgo de padecer cáncer de
mama, por tratarse de un centro privado en el que la ecografía adicional en el cribado
es considerada por los médicos prescriptores como un valor añadido a la exploración
sin entrar en consideraciones sobre los falsos positivos ni los costes en tiempo ni dinero.
En cuanto a la tasa de rellamadas, ésta se vio incrementada al añadir la ecografía al
cribado de manera significativa en un 22% desde un 7,8% a un 9,6% (MD+TS vs
MD+TS+ECO). También ACRIN 6666(104) y J-START(346) observaron incrementos
significativos de dicha tasa de rellamada al añadir la ecografía al cribado con MD, con
incrementos del 79% (9,6% vs 16,8%) para el primero y del 43% (8,8% vs 12,6%) para
DISCUSIÓN
213
el segundo. Este incremento en la tasa de rellamada incide en una disminución
consecuente de la especificidad, razón, entre otras, por la que la utilización de la
ecografía adicional en el cribado siempre se ha puesto en entredicho.
6.2.b VPP para estudios positivos (VPP1)
El VPP1, al añadir la ecografía al estudio mamográfico, pasó de 7,6% con el estudio
mamográfico realizado con MD+TS al 6,2% con el estudio completo añadiendo la
ecografía (MD+TS+ECO) con un 18% de descenso no significativo.
Este parámetro se calculó gracias a la base de datos extraída para el cálculo de la tasa
de rellamadas con un escaso número de cánceres detectados por lo que el poder
estadístico es bajo.
También el trabajo ACRIN 6666(104) y J-START(346) evaluaron este parámetro y
observaron un descenso significativo del VPP1 del 19% del cribado con MD+TS vs
MD+TS+ECO (8,6% vs 7%) en el primero, con resultados similares a los nuestros, y un
incremento no significativo del 8,3% (3,6% vs 3,9%) en el segundo.
6.2.c VPP para biopsias (VPP3)
El VPP para biopsias (VPP3) de la ecografía sola tras el estudio mamográfico en nuestro
trabajo fue de 15,5%.
El VPP3 por hallazgos sólo ecográficos en los trabajos recogidos en las revisiones de
Berg et al.(251) y Merry et al.(253) que evalúan la ecografía de prevalencia fue de una media
de 9,5%, inferior al obtenido en nuestro trabajo. En el estudio ACRIN 6666(104) que
diferenció el VPP en la ecografía de prevalencia del obtenido con la ecografía de
incidencia, se observó que, en las siguientes rondas de cribado (incidencia), el VPP3
para la ecografía sola fue del 11,7%, para la mamografía sola fue del 38,1%, y para la
combinación de mamografía más ecografía fue del 16,2%. En este estudio, con
resultados más próximos a los nuestros, aunque la adición de cribado anual con
ecografía demostró que seguía dando lugar a muchos falsos positivos que condujeron
a la biopsia, el porcentaje de falsos positivos de la ecografía disminuyó en los cribados
DISCUSIÓN
214
de incidencia anuales. J-START(346) observó también una disminución significativa del
33,7% del VPP3 entre el obtenido con un cribado con MD (16,6%) y con MD+ECO (11%).
Este bajo VPP3 de la técnica ecográfica sola provocó una disminución consiguiente en
el VPP3 al añadir la ecografía al estudio mamográfico, que pasó del 43% con el estudio
mamográfico realizado con MD+TS al 37% con el estudio completo añadiendo la
ecografía (MD+TS+ECO).
El bajo VPP3 de la ecografía adicional ha causado preocupación, y muchos autores
consideran éste como un inaceptablemente alto porcentaje de falsos positivos, con
muchas biopsias innecesarias realizadas por un hallazgo ecográfico. Teniendo en
cuenta que la posibilidad de una recomendación de biopsia con el cribado adicional de
ecografía es mucho mayor que con la mamografía de cribado y la tasa de detección de
cáncer es menor, quizá sea importante tener en cuenta las preferencias de las pacientes
en el momento de decidir si continuar con la ecografía adicional de cribado(185).
6.2.d Sensibilidad/Especificidad
Si tenemos en cuenta los 6 cánceres de intervalo conocidos, en total tenemos 74
cánceres conocidos en el periodo de estudio. En estas condiciones, la sensibilidad para
la detección de un cáncer de mama, fue del 82% con la MD+TS frente a una sensibilidad
del 92% con la combinación MD+TS+ECO, lo que representa un incremento no
significativo respecto a la MD+TS del 12%; y una especificidad para la detección de un
cáncer de mama en las pacientes con estudio de cribado positivo del 93% con la MD+TS
frente a una especificidad del 91% con la combinación MD+TS+ECO, lo que representa
un descenso no significativo respecto a la MD+TS del 2%.
Resultados similares publicaron el estudio ACRIN 6666(104), que demostró una
sensibilidad del 52% de cánceres con la mamografía sola, frente a una sensibilidad
significativamente mayor, del 76%, gracias a la combinación de mamografía más
ecografía, en las rondas incidentes del cribado, junto con un descenso significativo de
la especificidad de 91% vs 84% para la MD vs MD+ECO, respectivamente; y el ensayo
J-START(346) en que la sensibilidad fue significativamente mayor en el grupo de
MD+ECO que en el grupo con MD sola (91,1% vs 77,0%), mientras que la especificidad
fue significativamente menor (87,7% vs 91,4%).
DISCUSIÓN
215
6.2.e Curvas ROC (Receiver Operating Characteristic)
Hemos comparado las curvas ROC tanto para las biopsias, calculadas desde la base
de datos principal, como para los estudios de cribado positivos, calculadas desde la
base de datos seleccionada para el estudio de las rellamadas.
Curvas ROC para biopsias
La precisión en la detección de los métodos de imagen reflejada en la media (± DE) del
área bajo la curva (ABC) para la combinación MD+TS+ECO demostró un descenso
significativo de la misma respecto a la obtenida con la MD+TS del 20% para las lesiones
biopsiadas.
Además, para la combinación de las tres pruebas de imagen de forma secuencial, tal y
como se ha realizado en nuestro estudio, la curva se encuentra por debajo de la línea
de referencia lo que, teniendo en cuenta nuestros resultados, sugiere una escasa
precisión diagnóstica proporcionada por la adición de la ecografía a la combinación de
la MD+TS en el cribado del cáncer de mama. No hemos encontrado trabajos en la
literatura que evalúen este aspecto.
Curvas ROC para estudios de cribado positivos
El ABC para la combinación MD+TS+ECO demostró un descenso significativo del 1%
respecto a la obtenida con la MD+TS por lo que la adición de la ecografía, tampoco en
cuanto a las rellamadas, mejoró la precisión diagnóstica.
Nuestro resultado difiere del único trabajo de referencia que hemos encontrado que
evalúe este aspecto, nuevamente el estudio ACRIN 6666(104), en el que se observó un
incremento significativo del ABC del 14% gracias a la adición de la ecografía al cribado.
6.3 Aportación de la ecografía según la edad, la densidad mamaria y el riesgo de padecer cáncer de mama
En cuanto a los estudios de cribado positivos que se vieron incrementados al añadir
la ecografía al cribado, éstos se observaron con MD+TS+ECO frente a la MD+TS, con
una diferencia significativa, en las pacientes cuyas edades se encuentran en el tramo
DISCUSIÓN
216
comprendido entre los 40 y 49 años y aquellas con una densidad heterogéneamente
densa en la mamografía.
Si nos referimos a las lesiones sospechosas detectadas y biopsiadas, se observaron
incrementos significativos gracias a la ecografía suplementaria, en cuanto a la densidad
mamaria, en todos los subgrupos de densidad mamaria radiológica, excepto para la
densidad grasa; en cuanto a la edad, para los rangos entre 40 a 49 años, y 50 a 59
años; y en cuanto al riesgo, para las pacientes sin riesgo de padecer cáncer de mama
y con riesgo intermedio.
En nuestro trabajo no se observaron diferencias significativas en cuanto al rango de
edad, riesgo de padecer cáncer de mama o densidad mamaria en la mamografía, en la
detección de un cáncer únicamente con ecografía, tras la realización de un estudio
mamográfico con MD+TS en que no se observaron hallazgos de sospecha.
No obstante, 3 (43%) cánceres adicionales se encontraron en pacientes menores de 50
años y 4 (57%) entre las mayores de 50 años. En el estudio de Corsetti et al.(345) la
ecografía detectó el 41,3% de los cánceres en mujeres asintomáticas menores de 50
años y sólo el 13,5% de los cánceres en mujeres asintomáticas mayores o iguales a 50
años de edad. Sin embargo, estos resultados no se han reproducido consistentemente
en otros estudios(253). Según nuestros resultados, no parece existir un tramo de edad en
el que se justificaría añadir la ecografía a la MD+TS con la esperanza de detectar algún
cáncer adicional.
En nuestro caso, el único cáncer adicional detectado con ecografía en una mama de
densidad grasa no se representó en la mamografía por tener una localización en el radial
12 horario, muy alto, prácticamente extramamario. La ecografía, por lo tanto, podría ser
útil para llegar a lugares en que la mamografía, tanto en 2D como con TS, no puede
llegar, independientemente de la densidad en mamografía. En este aspecto, no se
pueden comparar los resultados de nuestro estudio con lo publicado por los trabajos de
referencia ya que, en ellos, la realización de la ecografía de cribado como suplemento
a la mamografía, se realiza, de entrada, sólo en las mamas de densidad alta en
mamografía.
Nuestro trabajo no confirma tampoco que se observen más cánceres en las pacientes
cuyo riesgo de padecer cáncer de mama sea elevado (intermedio o alto), ya que la
mayor proporción de los cánceres observados con ecografía se encontraron en
pacientes sin riesgo de padecer cáncer de mama con 5 (71%) pacientes con cáncer
DISCUSIÓN
217
dentro de este grupo por lo que no parecería justificado que únicamente se añada la
ecografía a las pacientes de mayor riesgo en este nuevo contexto. Es decir, nuestros
resultados no se asemejan a los obtenidos en la literatura en este aspecto ya que, según
los estudios de referencia(253), las mujeres con mayor riesgo de padecer cáncer de mama
tenían de 2 a 3 veces más probabilidades de tener un cáncer identificado por ecografía
que no se veía mamográficamente.
6.4 Diferencias en las características de las lesiones vs cánceres detectados con ecografía
6.4.a Diferencias en cuanto al tipo de lesión ecográfica
Los 7 cánceres detectados únicamente con ecografía se presentaron como nódulos
irregulares, y ninguno se manifestó como cualquiera de los otros descriptores con los
que se manifestaron el resto de las lesiones sospechosas detectadas con ecografía,
como el nódulo circunscrito y la lesión geográfica. Los nódulos circunscritos se
incluyeron como lesiones sospechosas cuando eran nódulos con características
ecográficas de nódulos probablemente benignos (BIRADS® 3) pero que habían crecido,
o bien, que eran de reciente aparición, sobre todo en pacientes en edad
postmenopáusica, por lo que se les informó con categoría BIRADS® 4A por lo que se
indicó su estudio histológico mediante biopsia percutánea. El resultado AP tras BP de
estos nódulos, así como de las lesiones geográficas que también se observaron como
lesiones adicionales, fue de benignidad en todos los casos, lo que contribuyó a una
disminución importante del VPP3 de la combinación que incluye a la ecografía frente a
la MD+TS sola. En los estudios de referencia evaluados no se hace mención a los
descriptores de los cánceres detectados sólo con ecografía.
DISCUSIÓN
218
6.4.b El tamaño de las lesiones vs canceres detectados con ecografía
Las lesiones detectadas mediante la combinación de MD+TS+ECO se encontraron
sobre todo en los rangos de tamaño de ≤ 10 mm, y entre los 11 y 20 mm, lo que
representó una diferencia significativa respecto a las detectadas con MD+TS.
El tamaño de los cánceres detectados con ecografía osciló entre los 6 mm y los 45 mm,
aunque este tumor de mayor tamaño era una recidiva de localización infraclavicular. 3
(42%) cánceres fueron ≤ 10 mm, 2 (28%) se encontraban en el tramo de 11 a 20 mm, y
2 (28%) fueron > 20 mm. Las diferencias entre la detección con MD+TS o con la
combinación MD+TS+ECO, según el tamaño del cáncer, no fueron significativas en
nuestro trabajo. En los estudios recogidos por Berg et al.(251), el 70% de los cánceres
detectados con ecografía eran ≤ 10 mm. También el tamaño medio publicado para los
cánceres invasivos en 8 de los 10 estudios recogidos en la revisión de Scheel et al.(185)
fue ≤ 10 mm. Según parecería, por lo publicado en la literatura, la ecografía detectaría
cánceres más pequeños, todavía no visibles en mamografía y, gracias a ello, participaría
de una detección más temprana del cáncer de mama. Este aspecto no se ha confirmado
en nuestro trabajo. Es posible que esto se deba a que nuestro cribado tiene una
periodicidad anual por lo que los cánceres ya son pequeños cuando son detectados con
el estudio mamográfico, a diferencia del cribado bienal seguido, por ejemplo, en los
programas de cribado poblacional de la sanidad pública de nuestro país que sigue las
recomendaciones europeas para el cribado, con cánceres dejados evolucionar más
tiempo hasta la siguiente ronda de cribado. También puede ser debido a que la TS nos
ha permitido añadir más cánceres pequeños al número de cánceres detectados por el
estudio mamográfico con lo que la aportación de la ecografía no ofrecería una mejora
significativa en cuanto a la detección de cánceres más pequeños. Y, por supuesto,
también puede ser debido a que el escaso número de cánceres detectados con
ecografía sola no ofrece suficiente potencia estadística como para establecer una
significación a esta diferencia.
6.4.c Diferencias en cuanto a la histología de la lesión y el estado ganglionar de los cánceres detectados
En nuestro trabajo se observa un incremento significativo de lesiones con resultado AP
tras biopsia de “no cáncer” (63,2%) detectadas gracias a la MD+TS+ECO, respecto a
DISCUSIÓN
219
las detectadas gracias a la MD+TS (46,4%). Este incremento en resultados falsos
positivos tras la biopsia de lesiones sospechosas detectadas gracias a la adición de la
ecografía al estudio de cribado da lugar al descenso en el VPP3 en la suma
MD+TS+ECO respecto al obtenido con MD+TS, tal y como se ha visto en apartados
anteriores.
De los 7 cánceres adicionales detectados con ecografía sola, 5 (71%) fueron infiltrantes;
de ellos, 4 (57%) fueron carcinomas ductales infiltrantes (dos de grado 2 y dos de grado
3) y 1 (14,2%) carcinoma lobulillar infiltrante. Además se detectaron 2 (28%) cánceres
intraductales de bajo/medio grado. En cuanto al fenotipo, 5 (71%) cánceres fueron
luminal A y 2 (28%) cánceres HER 2+. Ganglios positivos se dieron únicamente en 2
(28%) pacientes con cáncer, y negativos en 4 (57%) pacientes; de una de las pacientes
carecemos de información al respecto. Tampoco las diferencias en estos aspectos entre
el cribado con MD+TS y el realizado con MD+TS+ECO fueron significativas, con tan
solo una diferencia de significación marginal (p=0,063) en cuanto al incremento de
carcinomas infiltrantes, en cuanto al incremento de carcinomas de “alto grado” (grado 2
y 3), y al incremento del fenotipo luminal A de los carcinomas detectados gracias a la
adición de la ecografía al cribado. Esto probablemente se debe, al igual que en el resto
de los aspectos evaluados, al número escaso de cánceres detectados únicamente con
ecografía.
En los trabajos evaluados por Berg et al.(251) en su revisión, de los cánceres observados
sólo por ecografía, el 94% eran invasivos. En el estudio ACRIN 6666(246), de los cánceres
adicionales detectados sólo por la ecografía, el 92% fueron invasivos y el 89% tuvieron
ganglios negativos. En la revisión de Scheel et al.(185), de los 9 estudios que informaron
las características del cáncer, 50-100% (mediana 91%) de los cánceres adicionales
detectados por ecografía fueron invasivos. Seis estudios informaron que el 78-100%
(mediana 87,5%) de los cánceres de mama adicionales eran con ganglios negativos.
Tres de los estudios recogidos en la revisión realizada por Berg et al.(251) detallaron la
estadificación y, en total, 36 (90%) de los 40 cánceres identificados sólo por ecografía
estaban en estadio 0 o I. Resultados similares encontraron en el ensayo J-START(346)
en el que los cánceres detectados sólo por ecografía fueron más frecuentes en estadio
0 y I (71,3% vs 79%).
DISCUSIÓN
220
6.5 Consideraciones finales sobre la ecografía de cribado
La mayoría de los cánceres de mama identificados por la ecografía adyuvante en los
trabajos publicados en la literatura eran de tamaño pequeño, hecho no confirmado en
nuestro trabajo, y con ganglios negativos en el momento de la detección, lo que sí se
observa en nuestro estudio. Estos son los tipos de cáncer que son potencialmente
curables mediante la detección temprana, y susceptibles de tratamiento menos
agresivo. De este modo, la detección temprana mediante el cribado con ecografía de
mama podría mejorar tanto cantidad como calidad de vida. Por el contrario, algunos de
estos cánceres en etapa inicial pueden no haber progresado de manera significativa
antes de la próxima ronda rutinaria de cribado con mamografía. Por lo tanto puede, en
última instancia, que sean detectados y curados con el cribado mamográfico solo. No
se ha identificado ningún estudio sobre la ecografía adicional en el cribado que aborde
la cuestión de la reducción de la mortalidad del cáncer de mama o su beneficio en la
supervivencia libre de enfermedad(185).
Además, alguna proporción de los cánceres adicionales detectados por la ecografía
adyuvante puede representar sobrediagnóstico. Estudiar este aspecto del cribado con
ecografía resultaría caro y consumiría mucho tiempo, por lo que no hemos identificado
ningún trabajo que lo evalúe hasta el momento. No obstante, el hecho de que en nuestro
estudio la mayoría de los cánceres detectados con ecografía adicional fueran infiltrantes
y de “alto grado”, aunque su incremento fuera no significativo, nos inclina a pensar que
no se produce sobrediagnóstico al añadir la ecografía de la mama en el cribado.
Sobre la base de los escasos datos disponibles en la actualidad en relación con los
riesgos y beneficios del cribado con ecografía en las mujeres con tejido mamario denso
y sin otros factores de riesgo conocidos potenciales, en este momento ninguna
organización médica recomienda el cribado adyuvante con ecografía basado
únicamente en la densidad de la mama a pesar del nuevo contexto legislativo en los
Estados Unidos. Los resultados de los trabajos de referencia recogidos en este trabajo
apoyan estas recomendaciones.
Dados los resultados obtenidos en nuestro trabajo, parecería que lo ideal sería poder
realizar las tres pruebas de imagen en un estudio de cribado para obtener un máximo
de sensibilidad. Sin embargo, en nuestro caso, la ecografía se ha realizado a toda la
población de cribado y ni siquiera se ha realizado una selección en función de la
densidad mamaria en mamografía, hecho que da respuesta a los bajos resultados en
DISCUSIÓN
221
cuanto a la tasa de detección de cáncer de mama y a la escasa precisión diagnóstica
de la prueba.
Todo esto, junto con la evidencia, nos obliga a realizar una reflexión sobre la indicación
de la ecografía de cribado adicional en general y, más aún, en un nuevo contexto de
avance tecnológico mamográfico, con la adición de la TS al cribado con mamografía.
Además, en el momento actual la IS está sustituyendo a la MD (ya lo ha hecho en
nuestra Unidad de Mama) y con ello se consigue el mismo rendimiento de detección con
una considerable reducción de la radiación que se proporciona a la mama. Los estudios
realizados hasta la fecha que evalúan el rendimiento de la IS informan que la detección
de la enfermedad es comparable al obtenido mediante la MD(297, 307). En este contexto,
al añadir la ecografía al cribado, hay que asumir el incremento de falsos positivos y no
tener en cuenta, por supuesto, los costes en material, tiempo y personal que supone
dicha opción. No obstante, la valoración de estos últimos aspectos va más allá del
alcance de este trabajo.
7. LIMITACIONES DE NUESTRO TRABAJO.
- La primera limitación de nuestro estudio es que los datos se recogieron de forma
retrospectiva y las pacientes no fueron asignadas al azar. La falta de un diseño de
ensayo aleatorizado, en el que 2 cohortes son concurrentemente inscritos y
seleccionados, introduce la posibilidad de que los resultados no sean puramente
debidos a la adición de la TS. Esta misma limitación se la plantean tanto Haas et al. (280)
como Friedwald et al.(281) en sus respectivos trabajos, también retrospectivos.
- Existe un probable sesgo de selección al tratarse de un cribado oportunista. Es decir,
la población general no es invitada para el cribado en nuestra Unidad de Mama sino que
acuden pacientes que, en general, poseen una póliza de seguro sanitario privado, o
incluso, que quieren realizarse una prueba de cribado en nuestro centro de manera
totalmente privada, remitidas desde sus ginecólogos que pasan consulta en Hospitales
o Clínicas también privadas. Es decir, existe un sesgo económico y posiblemente
también en relación con el territorio ya que se ha llevado a cabo en una población
española urbana. Por ambas razones el estudio podría no ser representativo de otras
DISCUSIÓN
222
poblaciones. También en el ensayo de Malmo(293) se plantean esta última limitación e
incluso en el ensayo OTST(290) sugieren la existencia de un posible sesgo de
autoselección.
- Por razones similares existe un posible sesgo de autoselección por la edad. Nuestra
población es más joven que la que se observa en los programas de cribado poblacional
en España. Nosotros seguimos las guías norteamericanas y comenzamos el cribado a
los 40 años en pacientes sin riesgo y antes en pacientes de riesgo elevado. Cuando
analizamos nuestros resultados, observamos que el mayor porcentaje de pacientes se
encuentran en el tramo de edad de los 40 a los 50 años. Es decir, es posible que muchas
pacientes mayores de 50 años comiencen a acudir al cribado poblacional de la sanidad
pública a partir de esa edad y por esto ya no acudan al nuestro por lo que las poblaciones
de rangos de mayor edad, de 50 a 69 años y de más de 70 años, disminuyan en nuestro
cribado y, por lo tanto, en nuestro trabajo. Creemos además, que la menor edad de las
pacientes estudiadas, y que las hayamos estudiado con una periodicidad anual, ha dado
lugar a que tengamos una menor tasa de detección en nuestro estudio que en otros
trabajos de referencia ya que la incidencia del cáncer de mama en el grupo de mujeres
más jóvenes es menor. El ensayo OTST(290) hace hincapié en que su trabajo peca de
precisamente lo contario, ya que incluyó a mujeres con edades entre 50 y 69 evaluadas
cada dos años, lo que resulta en una mayor tasa de detección de cáncer que la esperada
durante la prueba anual. La práctica evaluada en dicho ensayo está en conformidad con
las directrices europeas pero es diferente de la aplicada en los Estados Unidos, que es
la que se realiza en nuestra Unidad de Mama.
- Nuestro trabajo se trata de un estudio de una sola institución con un solo grupo de
radiólogos por lo que tiene el potencial de ser influenciado por factores locales. Esta
limitación se plantea también en el ensayo OTST(290).
- Otra limitación de nuestro trabajo es que no se ha realizado un ajuste en relación con
las diferencias entre los niveles de rendimiento de lectores específicos por tratarse de
un estudio retrospectivo. No obstante, los radiólogos que forman el equipo de nuestra
Unidad de Mama son expertos en mama con más de 15 años de experiencia en la
lectura de imágenes de cribado de mama y todos con similar formación en la lectura de
TS.
- Una limitación de esta discusión es que resulta difícil comparar nuestros resultados
con trabajos con estrategias diferentes. Por ejemplo, nosotros utilizamos una lectura de
cribado secuencial para mantener el mismo lector para cada examen al igual que en el
ensayo STORM(291). Sin embargo, los investigadores del estudio de Oslo (OTST)(290)
DISCUSIÓN
223
estudiaron mujeres con mamografías en 2D como en 3D, pero con estrategias de lectura
aleatorizadas (con vs sin mamografías 3D) y ajustadas a los diferentes lectores de
cribado. Por el contrario, una fortaleza de nuestro trabajo es que se puede comparar
con la mayoría de los trabajos publicados en cuanto al equipo comercial, Selenia
Dimensions® (Hologic Inc., Bedford, EE. UU.), con el que se ha realizado el estudio
mamográfico con TS, que fue el mismo en todos los casos referenciados, salvo en el
trabajo de Malmo, que utilizó The Mammomat Inspiration Unit (Siemens AG, Erlangen,
German).(293)
- Existe una limitación intrínseca a nuestra Unidad de Mama y tiene que ver con que
somos un centro de referencia para muchas clínicas privadas ajenas a nuestro Hospital
por lo que es posible que algunos cánceres detectados en nuestro centro no se
recogieran en nuestra base de datos en la que únicamente se recogieron aquellas
lesiones detectadas por nosotros a las que se les realizó la biopsia percutánea en
nuestro centro. Si las pacientes, o sus médicos prescriptores, decidieron que dicha
biopsia se realizara en otro centro, nosotros no tenemos constancia de su existencia por
lo que dichas pacientes se perdieron para este estudio. No obstante, creemos que este
número de pacientes es pequeño.
- Ya se han comentado las limitaciones que conlleva el haber añadido la ecografía tras
el estudio mamográfico completo (MD+TS) y, por lo tanto, no poder comparar su
precisión diagnóstica con la aportada por la TS a la MD. No obstante, en este tema se
abre una posibilidad de estudio para el futuro.
CONCLUSIONES
224
VII. CONCLUSIONES
En este estudio se demostró nuestra hipótesis de trabajo y se cumplió nuestro principal
objetivo ya que se encontró, en nuestra Unidad de Radiología de la Mama, un aumento
significativo en la tasa de detección del cáncer de mama y una disminución simultánea
de la tasa de falsos positivos por rellamada, con el uso combinado de la MD+TS en
comparación con la MD sola.
Además se cumplieron todos los demás objetivos propuestos:
- Se observaron beneficios, gracias a la adición de la TS, para el resto de las métricas
de rendimiento, salvo por una disminución de la especificidad para biopsias.
- El mayor beneficio de la adición de la TS a la MD se produjo en el grupo de pacientes
más jóvenes, entre los 40 a 49 años en cuanto al incremento en la tasa de detección del
cáncer de mama, y en los dos tramos, de 40 a 49 años y 50 a 59 años, para la
disminución de la tasa de rellamadas. Además, las densidades mamarias en
mamografía que más se beneficiaron fueron la densidad mamaria intermedia y la
heterogéneamente densa. Por otro lado, no parece que se beneficiarán más de la TS
las pacientes con riesgo elevado de padecer cáncer de mama.
- Existió un incremento significativo en la detección del cáncer de mama en la primera
ronda de cribado en que se introdujo la TS, pero dejó de ser significativo en las
siguientes rondas de cribado.
- Las lesiones y cánceres adicionales detectados únicamente con TS se presentaron
como nódulos espiculados y, sobre todo, como distorsiones arquitecturales.
- No se observó una mayor detección de tumores más pequeños gracias a la adición de
la TS al cribado.
- Se observó un incremento significativo en la detección de lesiones adicionales con TS
cuyo resultado AP tras la biopsia fue el de lesiones histológicas de riesgo.
- La adición de la TS mostró significativos beneficios en la detección del carcinoma
infiltrante y no en la del carcinoma in situ, para todos los grados de diferenciación celular,
destacando los cánceres de alto grado, con ganglios negativos y de tipo luminal A.
CONCLUSIONES
225
- La mayor detección del cáncer de mama se consiguió mediante la realización de TS
con las dos proyecciones CC y OML, combinada con las dos proyecciones de MD,
mayor que con cualquiera de las proyecciones de TS por separado.
- La adición de la ecografía en el cribado aportó un incrementó en la tasa de detección
del cáncer pero a expensas de aumentar la tasa de rellamada y de una reducción del
VPP. También aumentó la sensibilidad pero con un descenso de la especificidad, y con
un descenso significativo en el área bajo la curva ROC, lo que sugiere una pérdida de
precisión diagnóstica al añadir la ecografía al cribado en este nuevo contexto.
BIBLIOGRAFÍA
226
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ICONOGRAFÍA DE CASOS
252
IX. ICONOGRAFÍA DE CASOS
Figura a. Lesión en CII de la mama izquierda que en MD (en ambas proyecciones, mostrada la proyección OML) se muestra como una sutil asimetría pero que aparece en TS (en ambas proyecciones, mostrada la proyección OML) como una clara distorsión arquitectural BIRADS® 4C. La mamografía demostró una densidad mamaria de predominio graso (ACR 1). La lesión no se objetivaba en ecografía dirigida por lo que la biopsia se realizó mediante TB con resultado AP de papiloma intraductal.
MD MD AMPLIADA
TS TS AMPLIADA
ICONOGRAFÍA DE CASOS
253
Figura b. Lesión en radial 6 horario de la mama derecha en una mama de densidad mamaria
muy densa (ACR 4) en que no se detectó la lesión con MD pero que en TS (en ambas
proyecciones, mostrada la proyección OML) aparece como una distorsión de espículas largas
(BIRADS® 4C). En ecografía dirigida la lesión se consiguió demostrar por lo que se realizó una
BAG con diagnóstico AP de carcinoma tubular.
MD AMPLIADA MD
TS AMPLIADA TS
ECO BIOPSIA CON ECO
ICONOGRAFÍA DE CASOS
254
MD
Figura c. Distorsión de la arquitectura en el radial 6 horario de la mama izquierda en una mama
de densidad intermedia (ACR 2). La lesión no se detectó con MD pero en TS (en ambas
proyecciones, mostrada la proyección CC) aparece como una sutil distorsión con espículas
largas y centro graso (BIRADS® 4B). En ecografía dirigida la lesión no se consiguió individualizar
por lo que se realizó una TB con diagnóstico AP de carcinoma in situ de alto grado.
TS TS AMPLIADA
POSTBIOPSIA. MARCADOR
MD MD AMPLIADA
ICONOGRAFÍA DE CASOS
255
Figura d. Nódulo espiculado localizado en el radial 3 horario de la mama izquierda en una mama
de densidad intermedia (ACR 2). El nódulo no se detectó con MD pero en TS (sólo visible en
proyección CC) aparece como un pequeño nódulo irregular con algunas espículas largas
(BIRADS® 4C). En ecografía dirigida la lesión no se consiguió individualizar por lo que se realizó
una TB con diagnóstico AP de carcinoma tubular.
TS TS AMPLIADA
MD MD AMPLIADA
POSTBIOPSIA. MARCADOR
ICONOGRAFÍA DE CASOS
256
f
Figura e. Calcificaciones heterogéneas en CSI de la mama izquierda de sospecha intermedia
(BIRADS® 4B) en una mama de densidad heterogéneamente densa (ACR 3). Se observan en
MD (en ambas proyecciones, mostrada la proyección OML) pero la TS demuestra que se
encuentran en el mismo plano y permite visualizarlas con más claridad evitando la superposición
de otros tejidos. Se biopsiaron mediante TB y el resultado AP fue de carcinoma in situ de alto
grado.
MD MD AMPLIADA
TS TS AMPLIADA
ICONOGRAFÍA DE CASOS
257
Figura f. Nódulo espiculado visible en MD y con mayor claridad en TS, localizado en CSE de la
mama derecha, sugestivo de malignidad (BIRADS® 5). La mamografía demostró una densidad
mamaria intermedia (ACR 2). Se realizó BAG guiada por ecografía con resultado AP de
carcinoma ductal infiltrante de grado 2.
TS AMPLIADA TS
MD AMPLIADA MD
ICONOGRAFÍA DE CASOS
258
Figura g. Nódulo espiculado de alta sospecha (BIRADS® 4C) localizado en CSE de la mama
derecha, visible con claridad únicamente gracias a la ecografía. La mamografía demostró una
densidad mamaria intermedia (ACR 2). Se realizó BAG con resultado AP de carcinoma lobulillar
infiltrante de grado 2.
MD AMPLIADA MD
TS AMPLIADA TS
ECOGRAFÍA
ICONOGRAFÍA DE CASOS
259
Figura h. Nódulo lobulado, discretamente irregular, de sospecha intermedia (BIRADS® 4B),
localizado en CII de la mama izquierda, visible únicamente gracias a la ecografía. La mamografía
demostró una densidad mamaria muy alta (ACR 4). Se realizó BAG con resultado AP de
carcinoma ductal infiltrante de grado 3.
ECOGRAFÍA
MD (OML) TS (OML)
MD (CC) TS (CC)
APÉNDICES
260
X. APÉNDICES
1. ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1. Incidencia en España de los tumores más frecuentes en mujeres. .......... 10
Figura 2. Mortalidad en España de los tumores más frecuentes en mujeres. .......... 10
Figura 3. Composición de la mama y su densidad radiológica. Las categorías a, b, c y
d según la edición del BI-RADS® 2013 ........................................................ 64
Figura 4. Forma de los nódulos según el atlas BI-RADS®. ................................ 65
Figura 5. Márgenes de los nódulos según el atlas BI-RADS®. ............................ 66
Figura 6. Densidad de los nódulos según el atlas BI-RADS®. ............................ 67
Figura 7. Distorsión de la arquitectura según el atlas BI-RADS®. ........................ 68
Figura 8. Calcificaciones típicamente benignas según el atlas BI-RADS®. ............. 69
Figura 9. Calcificaciones de morfología sospechosa según el atlas BI-RADS®. ....... 71
Figura 10. Distribución de las calcificaciones según el atlas BI-RADS®. ................ 72
Figura 11. Efecto del cribado en la evolución del cáncer. ................................. 84
Figura 12. Geometrías de adquisición en tomosíntesis con movimiento isocéntrico. . 95
Figura 13. Reconstrucción de la imagen de TS. ............................................ 96
Figura 14. A la izquierda imagen de MD. A la derecha pila de TS de 1 mm. ........... 99
Figura 15. A la izquierda se observa la imagen con MD en 2D y a la derecha distintos
cortes de TS vistos en la estación de trabajo de forma secuencial. ...................... 99
APÉNDICES
261
2. ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Principales factores de riesgo de cáncer mamario. .............................. 12
Tabla 2. Recomendación de cribado mamográfico con suplemento de RM mamaria a
pacientes con un «riesgo alto», del 20-25% o mayor. ...................................... 13
Tabla 3. Criterios de riesgo elevado por historia familiar. .................................. 14
Tabla 4. Clasificación de los tumores de la mama propuesta por la OMS en 2012 ... 18
Tabla 5. Clasificación TNM del cáncer de mama según la 7ª edición del manual de la
AJCC. Tumor primario (T) ....................................................................... 28
Tabla 6. Clasificación TNM del cáncer de mama según la 7ª edición del manual de la
AJCC. Ganglios linfáticos regionales (N) ..................................................... 29
Tabla 7. Clasificación TNM del cáncer de mama según la 7ª edición del manual de la
AJCC. Clasificación patológica de los ganglios linfáticos regionales (pN) ............... 31
Tabla 8. Clasificación TNM del cáncer de mama según la 7ª edición del manual de la
AJCC. Metástasis a distancia (M) .............................................................. 32
Tabla 9. Clasificación TNM del cáncer de mama según la 7ª edición del manual de la
AJCC. Estadio anatómico/Grupos pronósticos............................................... 32
Tabla 10. Concordancia entre categorías de evaluación BI-RADS® y recomendaciones
de manejo. ......................................................................................... 74
Tabla 11. Ensayos aleatorizados de cribado con mamografía: protocolos y resultados.
....................................................................................................... 78
Tabla 12. Indicadores de rendimiento que se utilizan para medir el impacto que tiene
un programa de cribado en la disminución de la mortalidad por cáncer de mama. .... 81
Tabla 13. Glosario de términos utilizados en cribado de cáncer de mama. ............. 82
Tabla 14. Clasificación de los cánceres de intervalo en categorías. ..................... 85
Tabla 15. Principales ensayos poblacionales con tomosíntesis. ....................... 103
Tabla 16. Distribución por grupos de edad de nuestras pacientes estudiadas desde la
muestra extraída para la evaluación de las rellamadas. .................................. 132
Tabla 17. Distribución por grupos de densidad mamaria en mamografía de las
pacientes estudiadas en nuestro trabajo desde la muestra extraída para la evaluación
de las rellamadas. .............................................................................. 132
Tabla 18. Lesiones y cánceres detectados con las distintas modalidades de técnicas
para la detección. ............................................................................... 136
Tabla 19. Valores de sensibilidad y especificidad evaluadas para las lesiones
biopsiadas (BI-RADS® 4 y 5), obtenidas de comparar la MD frente a la MD+TS por un
lado, y la MD+TS frente a la MD+TS+ECO por otro. ..................................... 138
Tabla 20. Valores de sensibilidad y especificidad evaluadas para los estudios de
cribado positivos (BI-RADS® 0, 3, 4 y 5), obtenidas de comparar la MD frente a la
MD+TS por un lado, y la MD+TS frente a la MD+TS+ECO por otro. ................... 141
Tabla 21. Comparación entre la distribución por tramos de edad de las pacientes
rellamadas por hallazgos detectados con MD frente a los detectados con MD+TS. 143
Tabla 22. Comparación entre la distribución por tramos de edad de las pacientes con
lesiones sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD frente a las detectadas
con MD+TS....................................................................................... 144
APÉNDICES
262
Tabla 23. Comparación entre la distribución por tramos de edad de las pacientes con
cánceres entre los detectados con MD frente a los detectados con MD+TS. ........ 145
Tabla 24. Comparación entre la distribución por grupos de riesgo de las pacientes con
lesiones sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD frente a las detectadas
con MD+TS....................................................................................... 145
Tabla 25. Comparación entre la distribución por grupos de riesgo de las pacientes con
cánceres entre los detectados con MD frente a los detectados con MD+TS. ........ 146
Tabla 26. Comparación entre la distribución por densidad mamaria (ACR) de las
pacientes rellamadas por hallazgos detectados con MD frente a los detectados con
MD+TS. ........................................................................................... 147
Tabla 27. Comparación entre la distribución por densidad mamaria (ACR) de las
pacientes con lesiones sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD frente a
las detectadas con MD+TS. ................................................................... 148
Tabla 28. Comparación entre la distribución por densidad mamaria (ACR) de las
pacientes con cánceres entre los detectados con MD frente a los detectados con
MD+TS. ........................................................................................... 148
Tabla 29. Comparación en cuanto a haber realizado previamente una TS o no a las
pacientes con lesiones sospechosas biopsiadas, entre las detectadas con MD frente a
las detectadas con MD+TS. ................................................................... 149
Tabla 30. Comparación en cuanto a haber realizado previamente una TS o no a las
pacientes con cánceres entre los detectados con MD frente a los detectados con
MD+TS. ........................................................................................... 150
Tabla 31. Distribución del tipo de lesión mamográfica para las lesiones y cánceres
detectados únicamente gracias a la TS. .................................................... 150
Tabla 32. Comparación entre la distribución de resultados AP de las lesiones
mamográficas cuyo descriptor mamográfico es el de distorsión arquitectural entre las
detectadas con MD frente a las detectadas con MD+TS. ................................ 151
Tabla 33. Comparación entre la distribución de los distintos descriptores mamográficos
de las lesiones sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD frente a las
detectadas con MD+TS. ....................................................................... 152
Tabla 34. Comparación entre la distribución de los distintos descriptores mamográficos
de las pacientes con cáncer entre los detectados con MD frente a los detectados con
MD+TS. ........................................................................................... 153
Tabla 35. Comparación entre la distribución de rangos de tamaño de las lesiones
sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD frente a las detectadas con
MD+TS. ........................................................................................... 154
Tabla 36. Comparación entre la distribución de rangos de tamaño de los cánceres
detectados con MD frente a los detectados con MD+TS. ................................ 155
Tabla 37. Distribución del resultado histológico para las lesiones detectadas
únicamente gracias a la TS. ................................................................... 156
Tabla 38. Comparación entre la distribución de resultados histológicos para las
lesiones biopsiadas entre las detectadas con MD frente a las detectadas con MD+TS.
..................................................................................................... 157
Tabla 39. Comparación entre la distribución de las distintas características de los
cánceres entre los detectados con MD frente a las detectados con MD+TS. ........ 159
Tabla 40. Distribución de las proyecciones de TS en que se detectaron las lesiones y
cánceres adicionales únicamente visibles gracias a la TS. ............................. 160
APÉNDICES
263
Tabla 41. Comparación entre la distribución por tramos de edad de las pacientes
rellamadas por hallazgos detectados con MD+TS frente a los detectados con
MD+TS+ECO. ................................................................................... 162
Tabla 42. Comparación entre la distribución por tramos de edad de las pacientes con
lesiones sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD+TS frente a las
detectadas con MD+TS+ECO................................................................. 163
Tabla 43. Comparación entre la distribución por tramos de edad de las pacientes con
cánceres entre los detectados con MD+TS frente a los detectados con MD+TS+ECO.
..................................................................................................... 163
Tabla 44. Comparación entre la distribución por grupos de riesgo edad de las
pacientes con lesiones sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD+TS
frente a las detectadas con MD+TS+ECO. ................................................. 164
Tabla 45. Comparación entre la distribución por grupos de riesgo de las pacientes con
cánceres entre los detectados con MD+TS frente a los detectados con MD+TS+ECO.
..................................................................................................... 164
Tabla 46. Comparación entre la distribución por densidad mamaria (ACR) de las
pacientes rellamadas por hallazgos detectados con MD frente a los detectados con
MD+TS. ........................................................................................... 165
Tabla 47. Comparación entre la distribución por densidad mamaria (ACR) de las
pacientes con lesiones sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD+TS
frente a las detectadas con MD+TS+ECO. ................................................. 166
Tabla 48. Comparación entre la distribución por densidad mamaria (ACR) de las
pacientes con cánceres entre los detectados con MD+TS frente a los detectados con
MD+TS+ECO. ................................................................................... 166
Tabla 49. Distribución del tipo de lesión ecográfica para las lesiones y cánceres
detectados únicamente gracias a la ecografía. ............................................ 167
Tabla 50. Comparación entre la distribución de descriptores ecográficos de las
lesiones sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD+TS frente a las
detectadas con MD+TS+ECO................................................................. 168
Tabla 51. Comparación entre la distribución de descriptores ecográficos de los
cánceres detectados con MD+TS frente a los detectados con MD+TS+ECO. ....... 168
Tabla 52. Comparación entre la distribución de rangos de tamaño de las lesiones
sospechosas biopsiadas entre las detectadas con MD+TS frente a las detectadas con
MD+TS+ECO. ................................................................................... 171
Tabla 53. Comparación entre la distribución de rangos de tamaño de los cánceres
detectados con MD+TS frente a los detectados con MD+TS+ECO. ................... 171
Tabla 54. Comparación entre la distribución de resultados histológicos para las
lesiones biopsiadas entre las detectadas con MD+TS frente a las detectadas con
MD+TS+ECO. ................................................................................... 172
Tabla 55. Comparación entre la distribución de las distintas características de los
cánceres entre los detectados con MD+TS frente a las detectados con MD+TS+ECO.
..................................................................................................... 174
Tabla 56. Comparativa entre nuestros resultados y los principales publicados en la
literatura respecto a la tasa de detección de cáncer de mama y la tasa de rellamadas,
si se realizó MD o MD+TS en el cribado. ................................................... 184
Tabla 57. Comparativa entre nuestros resultados y los publicados en la literatura
respecto al VPP1 y VPP3 del cribado, si se realizó MD o MD+TS. ...................... 186
APÉNDICES
264
Tabla 58. Comparativa entre nuestros resultados y los publicados en la literatura
respecto a la TDC y TR estratificada según la edad, si se realizó MD o MD+TS. ... 190
Tabla 59. Comparativa entre nuestros resultados y los publicados en la literatura
respecto a la TDC y TR estratificada según la densidad mamaria (ACR), si se realizó
MD o MD+TS. ................................................................................... 193
Tabla 60. Comparativa entre nuestros resultados y los publicados en la literatura
respecto a la tasa de detección de cáncer de mama y VPP, si se realizó MD o
MD+ECO en el cribado (en el HUMMP comparando MD+TS con MD+TS+ECO). .. 210
APÉNDICES
265
3. ÍNDICE DE GRÁFICAS
Gráfica 1. Representación de la distribución de la edad de las pacientes de nuestro
estudio desde la muestra extraída para la evaluación de las rellamadas. ............. 131
Gráfica 2. Representación de la tasa de detección del cáncer de mama (TDC) para las
tres modalidades de cribado. ................................................................. 133
Gráfica 3. Representación del porcentaje de estudios positivos en el cribado (TR) para
las tres modalidades de cribado, MD, MD+TS y MD+TS+ECO, desde la muestra
extraída para la evaluación de las rellamadas. ............................................ 134
Gráfica 4. Representación del VPP para los estudios positivos (VPP1) en el cribado
para las tres modalidades de cribado, MD, MD+TS y MD+TS+ECO, desde la muestra
extraída para la evaluación de las rellamadas. ............................................ 135
Gráfica 5. Representación del VPP para biopsias (VPP3) en el cribado para las tres
modalidades de cribado, MD, MD+TS y MD+TS+ECO. .................................. 137
Gráfica 6. Representación de la curva ROC que compara la precisión diagnóstica
entre las tres modalidades de imagen para las lesiones biopsiadas detectadas en el
cribado (BI-RADS® 4 y 5). ..................................................................... 139
Gráfica 7. Representación de la curva ROC que compara la precisión diagnóstica
entre las tres modalidades de imagen a partir de los estudios positivos en el cribado
(BI-RADS® 0, 3, 4 y 5). ........................................................................ 141
Gráfica 8. Representación de los resultados histológicos de las biopsias percutáneas
realizadas a lesiones detectadas únicamente gracias a la TS. .......................... 156
APÉNDICES
266
4. ACRÓNIMOS
2D: 2 dimensiones
3D: 3 dimensiones
ABBI: Advanced Breast Biopsy Instrumentation
ABC: Área Bajo la Curva
ACR: American College of Radiology ACRIN: American College of Radiology Imaging Network
ACS: American Cancer Society
AEP: Atipia Apitalial Plana
AJCC: American Joint Committee on Cancer
AP: Anatomía Patológica.
AR: Alto Riesgo
BAG: Biopsia con Aguja Gruesa
BAV: Biopsia con aguja asistida por vacío BI-RADS: Breast Imaging - Reporting And Data System BOADICEA: Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm
BP: Biopsia Percutánea BRCA1: Breast Cancer Type 1 susceptibility protein BRCA2: Breast Cancer Type 2 susceptibility protein BRCAPRO: Modelo estadístico de evaluación de riesgo de ser portador de una mutación de los genes BRCA
BSGC: Biopsia selectiva del ganglio centinela
CAD: Computer Assisted Diagnosis
CC: Proyección Craneo-Caudal en mamografía
CDIS: Carcinoma Ductal In Situ
CI: Cáncer de Intervalo.
CIE: Cuadrante inferoexterno
CII: Cuadrante inferointerno
CK5/6: Citoqueratinas 5/6
CLI: Carcinoma lobulillar Infiltrante
CLIS: Carcinoma lobulillar in situ COMBO: Técnica combinada de visualización de mamografía digital más tomosíntesis
CSE: Cuadrante superoexterno
CSI: Cuadrante superointerno
CTA: Células tumorales aisladas
cTNM: TNM clínico
DE: Desviación Estándar DGM: Dosis Glandular Media DMIST: Digital Mammographic Imaging Screening Trial
E: Especificidad ECA: Ensayos clínicos prospectivos aleatorizados
EE.UU. Estados Unidos de América
EGFR: Epidermal growth factor receptor
EMA: Agencia Europea del Medicamento
EUSOBI: European Society of Breast Imaging EUSOMA: European Society of Breast Cancer Specialists
FDG: 18F 2‐Deoxi‐2‐Fluoro‐D‐Glucosa
FN: Falso Negativo
FP: Falso Positivo
GC: Ganglio centinela
H&E : Hematosilina&eosina
HDA: Hiperplasia ductal atípica
HDU: Hiperplasia ductal usual HER 2: Human epidermal growth factor receptor, type 2 HIP: Health Insurance Plan of Greater New York HLA: Hiperplasia lobulillar atípica HUMMP: Hospital Universitario Madrid Montepríncipe IARC: International Agency for Research on Cancer
IC: Índice de Confianza
IHQ: Inmunohistoquímica
IS: Imagen Sintetizada
LA: linfadectomía
LHAR: Lesiones histológicas de alto riesgo
LMNP: Lesiones mamarias no palpables MBTST: Malmø Breast Tomosynthesis Screening Trial
MD: Mamografía Digital NBCSP: Norwegian Breast Cancer Screening Program NBSSC: National Breast Screening Study of Canada NCCN: National Comprenhensive Cancer Network
APÉNDICES
267
NOS: Not Otherwise Specified Invasive Ductal Carcinoma NSABP: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
NST: No Special Type Invasive Carcinoma OML: Proyección Oblicua Medio-Lateral en mamografía
OMS: Organización Mundial de la Salud
OTST: Oslo Tomosynthesis Screening Trial
PAAF: Punción aspiración con aguja fina
PET: Tomografía por emisión de positrones PPDPCM: Programas Poblacionales de Detección Precoz de Cáncer de Mama
pTNM: TNM patológico
RE: Receptores de estrógenos RFIB: Radiofrequency-assisted intact specimen biopsy
RH: Receptores Hormonales
RI: Riesgo intermedio
RM: Resonancia Magnética
ROC: Receiver Operating Characteristic
ROLL: Radioguided occult lesion localisation
RP: Receptores de progesterona S: Sensibilidad SBI: Society of Breast Imaging SEOM: Sociedad Española de Oncología Médica SERAM: Sociedad Española de Radiología Médica SNOLL: Sentinel node and occult lesion localization
TB: Tomobiopsia
TN: Triple Negativo TNM: Estadificación según tanaño del tumor, presencia de ganglios y de metástasis a distancia
TS: Tomosíntesis
UICC: Union for International Cancer Control
UK: United Kingdom
UTDL: Unidad Terminal Ducto-Lobular
VN: Verdadero Negativo VP: Verdadero Positivo
APÉNDICES
268
5. COMUNICACIONES A CONGRESOS
