TROMBOSIS EN NITROMBOSIS EN NIÑÑOSOS

Dra. Olga M. Agramonte LlanesDra. Olga M. Agramonte LlanesINSTITUTO DE HEMATOLOGIA E INMUNOLOGIA INSTITUTO DE HEMATOLOGIA E INMUNOLOGIA

Principal causa de mortalidad en los paPrincipal causa de mortalidad en los paííses ses industrializados. industrializados. El infarto de miocardio y el accidente cerebroEl infarto de miocardio y el accidente cerebro--vascular isquvascular isquéémico mico --dentro de la trombosis dentro de la trombosis arterialarterial-- son los eventos prevalentes.son los eventos prevalentes.Embolismo pulmonar y la trombosis venosa Embolismo pulmonar y la trombosis venosa profunda (TVP) profunda (TVP) --en el caso de trombosis en el caso de trombosis venosavenosa-- son las presentaciones mson las presentaciones máás s frecuentes. frecuentes.

TROMBOSIS

•La hipótesis, formulada por Virchow en el siglo XIX, sobre la etiología de la trombosis conserva vigencia.

•La formación de placa aterosclerótica es el principal desencadenante de la trombosis arterial, mientras que el estado de hipercoagulabilidad (adquirido o congénito) lo es en la trombosis venosa.

•Éxtasis del flujo sanguíneo tiene mayor repercusión en trombosis venosa que en la arterial.

•El desarrollo de trombosis está condicionado por la interacción entre múltiples factores de riesgo trombótico genéticos y adquiridos.

TriadaTriada de de VirchowVirchow18501850

TROMBOSIS

Cambios en el flujo de la sangre

Alteracionesen la pared de los vasos

Alteraciones en la composición de la sangre

1821-1902

FactoresTrombogénicos

Mecanismosantitrombóticos

BALANCE HEMOSTÁTICO

Mecanismo HemostMecanismo Hemostáático tico

Mantiene un flujo normal de sangre y la integridad del Mantiene un flujo normal de sangre y la integridad del endotelio vascular .endotelio vascular .

DespuDespuéés de la ruptura de la continuidad de la pared vascular , s de la ruptura de la continuidad de la pared vascular , la formacila formacióón del trombo hemostn del trombo hemostáático detiene la extravasacitico detiene la extravasacióón n de sangre y restaura el flujo sangude sangre y restaura el flujo sanguííneo normal mediante la neo normal mediante la recanalizacirecanalizacióón vascular por trombolisis fisioln vascular por trombolisis fisiolóógica. gica.

Cambios del equilibrio hemostCambios del equilibrio hemostáático normal , puede originar tico normal , puede originar variaciones de hipo o hipercoagulabilidad de la sangre y los variaciones de hipo o hipercoagulabilidad de la sangre y los ssííndromes clndromes clíínico hemorrnico hemorráágicos o trombgicos o trombóóticos.ticos.

Trombofilia Trombofilia

Describe en el paciente un estado en Describe en el paciente un estado en el cual hay una mayor posibilidad de el cual hay una mayor posibilidad de padecer una trombosis .padecer una trombosis .

MULTIFACTORIAL

Combinación de factores genéticos y no genéticos donde cada uno de ellos aporta un efecto relativamente pequeño.

Pacientes con trombofilia hereditaria presentan un mayor nivel de riesgo frente a determinadas situaciones que individuos normales.

POLIGENICA

Involucra a muchos genes con efectos iguales y aditivos).

Pacientes con más de un factor de riesgo heredado tiene mayor probabilidad de sufrir un evento trombo tico que aquellos individuos con uno solo.

TROMBOFILIA.TROMBOFILIA.. . PREDISPOSICIONPREDISPOSICION

Eventos trombEventos trombóóticos en la juventudticos en la juventudEpisodios recurrentesEpisodios recurrentesHistoria familiar importanteHistoria familiar importanteTrombosis en localizaciones habitualesTrombosis en localizaciones habitualesSeveridad desproporcionada al estSeveridad desproporcionada al estíímulo mulo causalcausal

1. Trombosis venosa antes de los 40-45 años

2. Trombosis venosa recurrente y tromboflebitis

3. Trombosis en sitios inusuales

4. Trombosis neonatal inexplicable

5. Necrosis de la piel después de la administración de cumarínicos

6. Resistencia a la terapéutica anticoagulante

7. Trombosis arterial antes de los 30 años

8. Paciente con Historia familiar .

9. Pérdida recurrente de embarazos

10. PTT

11. LES

¿En qué pacientes debería investigarse un estado trombofílico?

TROMBOSIS EN NITROMBOSIS EN NIÑÑOSOSLa enfermedad tromboembólica infantil es infrecuente (5,1/100.000 recién nacidos vivos).

Se consideraba una rareza en pediatría. Estudios en niños son retrospectivos en su mayor parte, con mecanismos específicos de la coagulación a veces contradictorios, diferentes protocolos de actuación, valores referidos a la normalidad para adultos sin tener en cuenta los valores corregidos para la edad etc.

Errónea asunción de que un niño es un “adulto pequeñito” y por lo tanto es válida la extrapolación de las guías de actuación de los adultos, etc.La mayor tendencia a la trombosis se manifiesta en la primera infancia (neonato-lactante) y en la pubertad.

DIFERENCIAS ENTRE LA ENFERMEDADTROMBOEMBÓLICA DEL NIÑO Y DEL ADULTO.

-incidencia,-localización, -extensión, -condiciones asociadas, -modalidades diagnósticas,-respuesta al tratamiento,

NiNiñños os AdultosAdultos

PresentaciPresentacióón n ComplicaciComplicacióón de n de

enfermedad de baseenfermedad de base

40% idiop40% idiopááticas ticas

LocalizaciLocalizacióónn Inusual (senos venosos Inusual (senos venosos cerebrales)cerebrales)

Usualmente en Usualmente en miembros inferiores miembros inferiores ,cardiovascular, etc.,cardiovascular, etc.

Formas ClFormas Clíínicas nicas Infrecuentes en adultos Infrecuentes en adultos (p(púúrpura fulminans )rpura fulminans )

Habitual Habitual

ExtensiExtensióón n MMáás extensas extensa Menos extensaMenos extensa

DIFERENCIAS ENTRE LA ENFERMEDADTROMBOEMBÓLICA DEL NIÑO Y DEL ADULTO.

Tabla 1. Factores de riesgo congénitos

1. Bien establecidaDeficiencia de proteína CDeficiencia de proteína SDeficiencia de antitrombinaResistencia a la proteína C activada (FV Leiden)Mutación protrombina (G20210A)Disfibrinogenemia

2.No bien establecida o escasa frecuenciaHiperhomocisteinemia. Polimorfismo MTHFRHipoplasminogenemiaAumento de PAI-1Deficiencia del cofactor II de la heparina

3 VariosAumento de factor VIIIAumento de HRG (glucoproteína rica en histidina)Anomalía trombomodulina, deficiencia del TFPIOtrosDrepanocitosisHiperlipemia familiar

Tabla 2. Factores de riesgo adquiridos

Catéter venoso central (20-40% )Infección. SepsisCáncer (leucemia). Tratamiento con L-asparaginasaCardiopatía: miocardiopatíadilatada, fibrilación auricularCirugía cardiovascular: Fontan, fístulas, prótesis valvularesEnfermedad vascular: vasculitis, displasiasInmovilizaciónSíndrome antifosfolipídicoAnticoagulante lúpicoAsfixia neonatal, hipoxemia graveShock, hipovolemia, deshidrataciónCirugíaTrauma

Nutrición parenteral totalLupus eritematoso sistémicoObesidad, hiperlipemiaSíndrome nefróticoSíndrome mieloproliferativoPúrpura trombocitopénicatrombóticaSíndrome hemolítico-urémicoAnticonceptivos orales (adolescentes)Enfermedad inflamatoria intestinalFallo hepáticoHiperviscosidadTrombocitosis

AnomalAnomalíías protrombas protrombóóticas ticas mmáás significativas .s significativas .

Deficiencias de Proteína C.

Deficiencia de Proteína S .

Deficiencia de Antitrombina III.

La resistencia a la proteína C activada (RPCA)/Factor V Leiden y la mutación del gen de la protrombina G2021A, tienen menos importancia en cuanto riesgo trombogénico individual, pero son más frecuentes en la población general (3-8 % de caucasianos) y adquieren importancia cuando se asocian a un segundo defecto genético o un factor de riesgo adquirido . (20-25 %)

Clínica

Las manifestaciones clínicas dependen del tipo y la localización del vaso afectado (arteria, vena).

La rapidez en la instauración del trombo .

Edad del niño.

La TVP en miembros, suele presentar (aunque no siempre) dolor, tumefacción, aumento de la temperatura, cambio de coloración, cianosis, ingurgitación venosa.

Si afecta otros territorios puede observarse el síndrome de la vena cava superior, ascitis, quilotórax.

La trombosis de la vena renal (trombosis más frecuente en el neonato no relacionada con catéteres) se caracteriza por la hematuria, trombocitopenia, nefromegalia y oliguria.

Clínica

•El tromboembolismo pulmonar (EP) es de difícil diagnóstico en los niños.

•20 % de niños con trombosis y en el 24 % de las autopsias de pacientes de UCI.

•La clínica puede consistir en taquipnea y disnea transitoria. •Presentar tos, febrícula, dolor torácico, hemoptisis, sibilancias, arritmia, derrame pleural e infiltrados pulmonares en la radiografíade tórax e incluso llegar al colapso cardiovascular con hipotensión y coma (embolia pulmonar masiva).

•En más de la mitad de los casos de sospecha, no se llega a confirmar el diagnóstico.•Puede ser recurrente.

ClClíínica nica

La clínica de las trombosis arteriales dependerá del territorioafectado y del grado de obstrucción del vaso.

Los miembros afectados se encuentran pálidos, fríos, con disminución de los pulsos y mala perfusión periférica.

En neonatos, es relativamente frecuente la trombosis de la aortarelacionada con la cateterización umbilical.Dependiendo de su extensión y obstrucción al flujo sanguíneo

puede dar manifestaciones tan dispares como isquemia de miembros, hipertensión arterial con o sin insuficiencia renal enterocolitis necrosante (arteria mesentérica), incluso embolia cerebral (por la persistencia de foramen ovale).La trombosis/infarto a nivel del sistema nervioso central puede

manifestarse como un deficiencia focal con o sin convulsiones, letargo o coma.

ClClíínica nica

Púrpura fulminans es la manifestación clínica característica de las deficiencias severas de los homocigotos o doble heterozigotos tanto de PC (tasas muy bajas de PC < 1%) como de PS.

Como función del sistema de la PC se desarrolla fundamentalmente a nivel de la microcirculación, déficit severo se manifiestan en los capilares de la piel, cerebro y riñones.

La púrpura fulminans es el resultado de la trombosis capilar y sangrado intersticial. Se caracteriza por la aparición las pocas horas de vida, de lesiones equimóticas purpúricas que van extendiéndose por todo el cuerpo y progresan hasta llegar a la necrosis cutánea.

Anemia microangiopática y coagulación intravascular intensa. Tanto cuadro clínico como analítico cede con la administración de plasma fresco (FFP), reapareciendo a las 24-36 h14.

MorbiMorbi--MortalidadMortalidad

Embolia pulmonar (6-8 % de los casos).

Síndrome posflebítico (12-19 %).

Recurrencia 10-20% en el caso de que no existan factores protrombóticos congénitos).

DiagnDiagnóóstico stico

Para la orientación diagnóstica es fundamental la presencia de sintomatología clínica.

Identificación de factores de riesgo.

Existencia de antecedentes familiares y la aplicación e interpretación correcta de las pruebas complementarias.

Desafortunadamente no existe una prueba de laboratorio con la suficiente especificidad y sensibilidad para confirmar o excluir el diagnóstico de proceso tromboembólico.

DiagnDiagnóósticostico

La determinación de los D-dímeros plasmáticos (> 500 mg/ l) tiene una alta sensibilidad pero menor especificidad.

Falsos positivos (p. ej., poscirugía).

D-dímeros tienen un valor predictivo negativo evidente (> 95 %), se requiere un test de imagen para excluir el trombo.

La ecografía (eco Doler) .

Ecocardiografía .

La angiografía

Escáner helicoidal con especificidad muy elevada (95 %) y una aceptable sensibilidad (72 %).

•No realizar en el momento del episodio trombótico agudo .

•¿Posponerse un mínimo de 3-6 meses desde su aparición?

•Trombosis induce una reacción de fase aguda y altera el nivel basal real de los componentes hemostáticos.

¿Cuál es el momento óptimo para realizar el estudio en pacientes con trombofilia?

DIAGNDIAGNÓÓSTICO DE TORMBOFILIA ENSTICO DE TORMBOFILIA ENEL PACIENTE PEDIEL PACIENTE PEDIÁÁTRICOTRICO

Recomendaciones del SubcomitRecomendaciones del Subcomitéé de Hemostasis de Hemostasis PerinatalPerinatal y Pediatry Pediatríía de la Sociedad Internacional de a de la Sociedad Internacional de Hemostasis y Trombosis, marzo 2002Hemostasis y Trombosis, marzo 2002

DIAGNDIAGNÓÓSTICO DE TROMBOFILIA ENSTICO DE TROMBOFILIA ENEL PACIENTE PEDIEL PACIENTE PEDIÁÁTRICOTRICO

NIVEL I_NIVEL I_

EVALUACIEVALUACIÓÓN BN BÁÁSICA PARA TODOS LOS NISICA PARA TODOS LOS NIÑÑOS CON TROMBOSISOS CON TROMBOSIS

--HemogramaHemograma ProtrombinaProtrombina G20210AG20210A--AntitrombinaAntitrombina HomocisteHomocisteíínana basalbasal--ProteProteíína C Lipoprotena C Lipoproteíína na ““aa””--ProteProteíína S APA/ACAna S APA/ACA--FVL IL FVL IL Electroforesis de hemoglobina Electroforesis de hemoglobina

DIAGNDIAGNÓÓSTICO DE TROMBOFILIA ENSTICO DE TROMBOFILIA ENEL PACIENTE PEDIEL PACIENTE PEDIÁÁTRICOTRICO

NIVEL II_NIVEL II_

PARA LOS NIPARA LOS NIÑÑOS CON RESULTADOS DEL NIVEL I OS CON RESULTADOS DEL NIVEL I NORMALES Y TROMBOSIS RECURRENTENORMALES Y TROMBOSIS RECURRENTE

PlasminPlasminóógeno PAIgeno PAIDisfibrinogenemia Cofactor II de HeparinaDisfibrinogenemia Cofactor II de Heparina

NIVEL II_NIVEL II_

DIAGNDIAGNÓÓSTICO DE TROMBOFILIA ENSTICO DE TROMBOFILIA ENEL PACIENTE PEDIEL PACIENTE PEDIÁÁTRICOTRICO

AAúún no consensuadon no consensuado

Factor VIII Factor Factor VIII Factor vWvW

Factor XII AgregaciFactor XII Agregacióón Plaquetarian Plaquetaria

Factor XI Factor XI tPAtPA

DIAGNDIAGNÓÓSTICO DE TROMBOFILIA ENSTICO DE TROMBOFILIA ENEL PACIENTE PEDIEL PACIENTE PEDIÁÁTRICOTRICO

Las anormalidades detectadas deben confirmarse Las anormalidades detectadas deben confirmarse de 3 a 12 meses del episodio trombde 3 a 12 meses del episodio trombóótico, sin estar tico, sin estar bajo tratamiento anticoagulante.bajo tratamiento anticoagulante.

PARA LA INTERPRETACIPARA LA INTERPRETACIÓÓN DE LOS RESULTADOS N DE LOS RESULTADOS TENER BIEN PRESENTE LOS VALORES DE TENER BIEN PRESENTE LOS VALORES DE

REFERENCIA DE LAS DIFERENTES ETAPAS DEL REFERENCIA DE LAS DIFERENTES ETAPAS DEL DESARROLLO DEL NIDESARROLLO DEL NIÑÑOO

020406080

100120

19-2

3s

24-2

9s

30-3

8s RNT

ADULTOS

II

VII

VIII

IX

X

Cortesía Dra. B. Steffano

VALORES DE REFERENCIA DE FACTORES DE LA COAGULACI0N: FETOS, RNT, ADULTOS

FACTORES: FETOS, RNT, ADULTOSFACTORES: FETOS, RNT, ADULTOS

EDAD II VII VIII IX X

19-23s 17 (10 - 24) 27 (17-37) 34 (18-50) 10 (6-14) 20 (14-19)

24-29s 20 (11-30) 34 (18-48) 35 (20-52) 10 (5-15) 25 (16-35)

30-38s 28 (15-50) 46 (31-62) 50 (27-78) 12 (5-24) 28 (16-36)

RNT 43 (27-64) 52 (28-78) 94 (38-150) 32 (15-50) 40 (21-65)

AD. 99 (70-125) 101 (68-130) 102 (55-170) 105 (70-142) 99 (75-125)

0

50

100

150

200

250

300

DIA 1 DIA 5 DIA30 DIA 90 DIA 180 ADULTO

APTT

FIBRINOG.

PRETERMINO APTT- FIBRINOGENO

T. PROTROMBINA PRETERMINO

1111,5

1212,5

1313,5

DIA 1DIA 5

DIA 3 0DIA 9 0DIA 1 80ADULTO

seg TP

INHIBIDORES EN PREMATUROS

0

20

40

60

80

100

120

DIA 1 DIA 5 DIA 30 DIA 90 DIA 180 ADULTOS

%

ATIII

PC

PS

INHIBIDORES EN PREMATUROSINHIBIDORES EN PREMATUROS

ATIII PC PSDIA 1 38 (14-62) 28 (12-44) 26 (14-38)DIA 5 56 (30-82) 31 (11-51) 37 (13-61)DIA 30 59 (37-81) 37 (15-59) 56 (22-90)DIA 90 83 (45-121) 45 (23-67) 76 (40-112)DIA 180 90 (52-128) 57 (31-83) 82 (44-120)ADULTOS 105 (79 -131) 96 (64-128) 92 (60-124)

020406080

100120

DIA 1

DIA 5

DIA 30

DIA 90 DIA 180ADULT

O

%

AT III

PC

PS

INHIBIDORES RECIEN NACIDO A TERMINO

EDAD AT III PC PS

DIA 1 63 (41-75) 35 (26-44) 36 (24-48)

DIA 5 67 (54-80) 42 (31-53) 50 (36-64)

DIA 30 78 (63-93) 43 (32-54) 53 (48-78)

DIA 90 97 (85-109) 54 (41-67) 86 (70-112)

DIA 180 104 (94-114) 59 (48-70) 87 (71-103)

ADULTOS 105 (92-128) 96 (80 -112) 92 (78-108)

INHIBIDORES RECIEN NACIDO A TERMINO

Tratamiento

El tratamiento de un niño con trombosis debe sersiempre individualizado, adaptado a sus circunstancias fisiopatológicas.Los objetivos a conseguir son: a corto plazo prevenir la embolia pulmonar, evitar la progresión de la trombosis y mejorar la sintomatología.A largo plazo, prevenir la recurrencia ,disminuir las secuelas postrombóticas, valorando siempre las consecuencias de la hemorragia posible.

TratamientoEl tratamiento se basa fundamentalmente en la administración de:

a) hemoderivados para el tratamiento sustitutivo: FFP, concentrados de proteína C o antitrombina en las deficiencias específicas;

b) heparinización (heparina no fraccionada o de bajo peso molecular .

c) trombolíticos (urocinasa, estreptocinasa, t-PA).

d) anticoagulación oral (warfarina, acenocumarol),

e) drogas antiplaquetarias (aspirina, dipiridamol).