Tratamiento de la CoinfecciónTB/VIH

Dra. Mónica Thormann PeynadoInfectólogaCoordinadora Comité TBAsociación Panamericana de Infectología

Santo Domingo, República DominicanaE-mail: monica_thormann@hotmail.com

Estrategia DOTS

1. Compromiso gubernamental

2. Detección de casos principalmente pasiva

3. Tratamiento Acortado estandarizado al menos hasta la negativización del esputo bajo condiciones de manejo apropiado

4. Establecer un sistema regular de suministro de medicamentos esenciales

5. Establecer y mantener un sistema de monitoreo tanto para la supervisión como para la evolución

Estrategia Alto a laTB

1. Continuar con un DOTS de alta calidad, expandirlo y mejorarlo

2. Abordar TB/VIH, MDR-TB y otros retos

3. Contribuir al fortalecimiento del sistema de salud

4. Involucrar a todos los proveedores de atención

5. Empoderar a las personas con TB y a la comunidad

6. Permitir y fortalecer la investigación

Estrategia Fin de la TB

1. Atención y prevención integrada de la TB centrada en el paciente

2. Políticas audaces y sistemas de soporte

3. Investigación intensificada e innovada

La estrategia DOTS en 1994 se convirtió en el componente 1 de la Estrategia Alto a laTuberculosis 2006. Componentes 1 y 2 de la Estrategia Alto a la Tuberculosis se han mejorado yse integran en el Pilar 1, los componentes 3,4 y 5 en el Pilar 2, y el componente 6 se hamejorado y se integra en el Pilar 3 de la Estrategia Fin de la TB.

19942006

2015

Evolución de las estrategias mundiales para el control de la TB

ESTRATEGIA MUNDIAL DEL SECTOR SALUD PARA VIH 2016-2021

1. Definir un conjunto de servicios esenciales de lucha contra el VIH.

2. Lucha contra el VIH: reducir la vulnerabilidad, la transmisión y la infección.

3. Difusión de las pruebas de detección del VIH.

4. Ampliar los tratamientos antirretrovirales, tratar las comorbilidades y prestar asistencia crónica:

– Ampliar la cobertura de los tratamientos antirretrovirales.

– Prevenir y tratar la coinfección por VIH y tuberculosis.

– Prevenir y tratar la coinfección por VIH y hepatitis viral.

– Tratar otras infecciones concomitantes a la infección por el VIH.

– Prevenir y tratar las farmacorresistencias al VIH.

– Proporcionar atención crónica a los infectados por el VIH centrada en la persona.

Líneaestratégica 3:

Atención para un acceso

equitativo

El “cómo”

Cumplimiento de metas TB/VIH Indicador

Pacientes de TB que conocen su estado VIH (%)

Pacientes TB/VIH bajo TAR (%)

Meta al 2015 100 % 100%2014 2014

ArgentinaBoliviaBrasilChileColombiaCosta RicaCubaRepública DominicanaEcuadorEl SalvadorGuatemalaHaitíHondurasMéxicoNicaraguaPanamáParaguayPerúUruguayVenezuela

≥ 90%

70 – 89%

< 70%

TRATAMIENTO DE LA TB EN COINFECCIÓN CON EL VIH

El tratamiento de la TB en pacientes con VIH no difiere de los seronegativos y se basa en cuatro drogas: Isoniacida (H), Rifampicina (R), Pirazinamida (Z) y Etambutol (E).

Su duración es de 6 meses y debe iniciarse primero que la TAR.

En la fase intensiva con HRZE por 2 meses y en la fase de seguimiento 4 meses con HR. Ambas fases deben ser diarias bajo DOTS.

FINALIDAD DE USO REGÍMENES ANTI-TB

Fase inicial o intensiva

2HRZE

Segunda fase o de continuación

4HRDosificación

MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS DE PRIMERA LÍNEA

Medicamento de 1ra línea

Modo de acción Potencia Dosis diaria (mgs/kg)

Dosis máxima (mgs)

Dosis intermitente(mgs/kg) (3v/sem)

Dosis máxima (mgs)

ISONIACIDA (H)

Bacericida Alta 5 (4-6) 300 10 (8-12) 900

RIFAMPICINA (R)

Bactericida Alta 10 (8-12) 600 10 (8-12) 600

PIRAZINAMIDA (Z)

Bactericida Baja 25 (20-30) … … …

ETAMBUTOL (E)

Bacteriostatico Baja 15 (15-20) … 30 (25-35) …

EL RESULTADO DEL TRATAMIENTO ANTI-TB ES AFECTADO POR EL ESTADO PARA VIH?

SI!!!

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Tratamiento exitoso Fallo Muerte No seguimiento No evaluado

2013 Cohorte en Region Africana

VIH POSITIVO VIH NEGATIVO

Merle TB2016, Global TB database, april 2016

PERSONAS QUE VIVEN CON VIH TIENEN EL DOBLE DE RIESGO DE MORIR DURANTE EL TRATAMIENTO CONTRA TB…

ESTO SE PUEDE REDUCIR DANDO DOSIS ALTAS DE RIFAMPICINA EN LOS QUE TENGAN BAJO RECUENTO DE LT-CD4!!!

9.8% Vs 5.1%

INDICACIÓN DE TRATAMIENTO POR SOSPECHA DE TB SIN CONFIRMACIÓN EN PERSONAS CON VIH GRAVEMENTE ENFERMAS

VENTAJAS: Cura la enfermedad

tuberculosa activa Previene la

transmisión Salva vidas en

entornos con recursos limitados

DESVENTAJAS: Fracaso en identificar el

diagnóstico Retraso en inicio de ARV Falso sentido de seguridad

Potencial reacción a medicamentos innecesarios

Inicio manejo anti-TB empírico Una vez iniciado, debe

ser completado en su totalidad

PROFILAXIS CON TRIMETOPRIM/ SULFAMETOXAZOL (COTRIMOXAZOL)

• Ayuda a la reducción de mortalidad en pacientes coinfectados– En contextos donde malaria e infecciones bacterianas son altamente

prevalentes en personas con VIH, profilaxis con LT-CD4<350 cels/mm3.

– En contextos de prevención de PJP y toxoplasmosis, profilaxis con LT-CD4<200 cels/mm3.

“A pesar de que la profilaxis con TMP-SMX debe ser iniciada en todo paciente VIHcon conteo de celulas CD4 <200, en el paciente coinfectado, independientementede los CD4 debe ser indicada mientras dure el tratamiento de TB… En el caso deque el paciente presente CD4 <200 cels luego de finalizado el tratamientoantituberculoso, continuar profilaxis hasta indicación de finalización”

TRATAMIENTO CON ARVs EN EL PACIENTE CON TUBERCULOSIS

• La terapia antiretroviral o TAR consiste es la combinación de por lo menos tres medicamentos de clases diferentes y mecanismos de acción, para inhibir la replicación del VIH.

• Su duración es para toda la vida, reduciendo la morbimortalidad de la persona infectada.

• Su principal función consiste en:– Disminución de la carga viral hasta llegar a hacerla indetectable.

– Aumento de la inmunidad reflejada en un aumento de los linfocitos CD4.

¿Cuál es el mejormomento para iniciar laTAR en paciente conreciente diagnóstico deTuberculosis?

CARACTERISTICAS PRINCIPALES DE LOS ESTUDIOS EN RELACION AL INICIO DE TARV DURANTE EL

TRATAMIENTO ANTI-TB

ESTUDIO LUGAR INICIO TARV CRITERIO DE ENROLAMIENTO

MEDIANA DE CD4

ENDPOINT PRIMARIO

CAMELIA CAMBODIA 2 SEM Vs 8 SEM

BK +CD4 <200

25 (10-56) MUERTE

STRIDE MULTI-NACIONAL

2 SEM Vs8-12 SEM

TB CLINICACD4 < 250

77 (36-145) SIDA O MUERTE

SAPIT SURAFRICA 1° 4 SEM Vs8-12 sem

BK +CD4 < 500

150 (77-254) SIDA O MUERTE

AIDS 2010 abstract THLBB106, CROI 2011 abstract 38, CROI 2011 abstract 39lb Abdol Karim NEJM; Blanc NEJM 2011; Havlir NEJM 2011.

SAPiT: Starting Antiretroviral therapy at three Points in Tuberculosis Early vs Late ART

Initiation During Integrated TB/ART Therapy

• Early integrated: ART started within 4 wks of starting TB Rx

• Late integrated: ART started within 4 wks of completing TB Rx intensive phase

• 68% lower AIDS/death rate with early integrated Rx in patients with CD4+ counts < 50 cells/mm3

Abdool Karim S, et al. CROI 2011. Abstract 39LB. Graphics used with permission.

IRIS (per 100 Person-Yrs) Early Integrated Rx Late Integrated Rx IRR (95% CI) P Value

CD4+ < 50 cells/mm3 46.8 (n = 37) 9.9 (n = 35) 4.7 (1.5-19.6) .01

CD4+ ≥ 50 cells/mm3 15.8 (n = 177) 7.2 (n = 180) 2.2 ( 1.1-4.5) .02

AIDS/Death in Patients With CD4+ < 50 cells/mm3

Post-TB treatmentContinuationphase of TB

Rx

Intensivephaseof TB

Rx

Surv

ival

Pro

bab

ility

Early integrated therapy

Late integrated therapy

IRR: 0.32 (95% CI: 0.07-1.13; P = .06)

180 6 12

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

Mos of Follow-upEarly events/# at riskLate events/# at risk

0/370/35

2/337/27

4/319/24

4/2910/21

Post-TB treatmentContinuationphase of TB

Rx

Intensivephaseof TB

Rx

Early integrated therapy

Late integrated therapy

IRR: 1.51 (95% CI: 0.61-3.95; P = .34)

180 6 120/1770/180

8/1494/48

10/1377/129

14/1219/121

AIDS/Death in Patients With CD4+ ≥ 50 cells/mm3

STRIDE Study (ACTG 5221): Immediate vs Early ART Initiation in TB Patients

Havlir D, et al. CROI 2011. Abstract 38.

Immediate ART*Begun within 2 wks after TB therapy† initiation

(n = 405)

Early ART*Begun 8-12 wks after TB therapy† initiation

(n = 401)

HIV-infected patients, confirmed/suspected TB, CD4+

count < 250 cells/mm3

(N = 806)

Stratified by CD4+ cell count < or ≥ 50 cells/mm3

Wk 48

*ART comprised EFV, FTC, and TDF. †TB therapy comprised standard rifampicin-based regimen.

Outcome, % Immediate

(n = 405)

Early

(n = 401)

95% CI for

Difference

P Value

Deaths or new AIDS-defining events by Wk 48

Overall population 12.9 16.1 -1.8 to 8.1 .45

CD4+ cell count < 50 cells/mm3 15.5 26.6 1.5 to 20.5 .02

CD4+ cell count ≥ 50 cells/mm3 11.5 10.3 -6.7 to 4.3 .67

TB IRIS 11 5 .002

CONCLUSION: Mortality wasreduced by 34% when HAART wasinitiated 2 weeks vs 8 weeks afteronset of TB treatment

Early (2 weeks) vs. late (8 weeks) initiation of HAART: the CAMELIA study (Blanc et al).

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIRRETROVIRALES

INRT INNRT IP IF y E INSTI

Abacavir (ABC) Efavirenz (EFV) Lopinavir/ritonavir (LPV/r)

Enfuvirtide (T20)* Raltegravir (RTG)*

Didanosina (ddI) Nevirapina (NVP) Atazanavir (ATV) Maraviroc (MVC)*

Elvitegravir(EVG)*

Emtricitabina (FTC) Rilpivirina (RPV)* Darunavir(DRV)* Dolutegravir (DTG)*

Estavudina (3TC) Etravirina (ETV)* Saquinavir (SQV)

Tenofovir (TDF) Tipranavir (TPV)*

Zidovudina (AZT,ZDV)

Lamivudina (3TC)

*Medicamentos de alto costo, por lo general reservados para tratamientos de segunda y tercera lÍnea

RECOMENDACIONES DE TERAPIA CON ARV PARA ADULTOS Y ADOLESCENTES

Población Esquema de primera línea

Esquema de segunda línea Esquemas de tercera línea

Adultos 2 INRT + EFV 2INRT + ATV/r o LPV/rO2INRT + DRV/r

DRV/r +DTG (o RAL) +/- 1-2 INRT

2 INRT + DTG 2INRT + ATV/r o LPV/rO2INRT + DRV/r

DRV/r + 2 INRT +/- INNRT

Esquema optimizado con base a genotipificación

Mujeresembarazadas o que amamantan

2 INRT + EFV 2INRT + ATV/r o LPV/r

2INRT + DRV/r

DRV/r +DTG (o RAL) +/- 1-2 INRT

*En caso de toxocidad por AZT se debe utilizar TDF + 3TC (o FTC) + EFV. *** No existen suficientes datos para recomendar un IP reforzado con Ritonavir, por encima de otro (ATV/r, LPV/r, DRV/r), y la selección debe basarse en las prioridades y disponibilidad de los programas, pero OMS recomienda ATV/r y LPV/r en segunda línea.

¿CON QUÉ INICIAR?-1-

Las rifamicinas son potentes inductores del sistema enzimatico CYP3A4, implicado en el metabolismo de la mayoria de las familias de farmacos antirretrovirales.

• No interacciones entre los INTI e INtTI con los medicamentos anti-TB, incluyendo la rifampicina, por tanto, ABC, TDF, 3TC o FTC pueden ser utilizados en estos pacientes sin riesgos anadidos.

• NNRTIs

TARV preferida basada en EFV con tratamiento que contenga RIF.

• IP

RIF disminuye exposición >80%, en la mayoría de los casos,

Aumentando la dosis del IP puede conllevar hepatotoxicidad.

LOP super-busteado o doblar dosis LOP/r + RIF.

IP + Rifabutina (dosis, costo, toxicidades).

¿CON QUÉ INICIAR?-2-

• Inhibidores de CCR5 (Maraviroc)

RIF disminuye exposición de Maraviroc en 63%.

• INSTI (RAL)

RIF disminuye exposición de Raltegravir en 40-60%.

Raltegravir + RIF (Reflate TB 1).

DTG, información promisoria de PK (enrolamiento en estudio clinico).

REFLATE TB-TRIALESTUDIO FASE II ETIQUETA ABIERTA, RANDOMIZADO, MULTICÉNTRICO

• TARV naive

• TB confirmada/probable

• Régimen que contenga RIF

Beatriz Grinsztejn PhD, et al. Raltegravir for the treatment of patients co-infected with HIV and Tuberculosis (ANRS 12 180 Reflate TB): a multicenter phase 2, non comparative open label, randomized trial. The Lancet V14, No. 6. p459-467, Jun2014.

TDF 245 mg qd + 3TC 300 mg qd + EFV 600 MG qd

TDF 245 mg qd ++ RAL 800 mg bid

Endpoint primario mlTTVIH-RNA < 50 COPIAS/ml

TDF 245 mg qd + 3TC 300 mg qd + RAL 400 mg bid

3TC 300 mg qd + …………………..+ RAL 400 mg bid

Drogas anti-TB 2RHZE seguidas de 4RH

S-0 S-24 S-48

Tamaño de muestra: 50 pacientes/brazo, 80% demostró ≥

70% de éxito a la semana 24

EVENTOS ADVERSOS (EA) A LA SEMANA 48EFV 600 RAL 400 RAL 800

N=51 N=51 N=51

Cualquier EA ≥ grado 3,

19 (37) 17 (33) 17 (33)

EA que conlleve descontinuación, N

3 0 3

Hepatotoxicidad * 0 0 2

Rash cutáneo 1 0 1

Ginecomastia 1 0 0

Embarazo 1 0 0

SIRI Grado 3-4 5 (10) 2 (4) 4 (8)

2 1 4

• *Ambos relacionados a drogas anti-TB: hepatitis fulminante con trasplante hepático en 1 paciente

• **Causas de muerte: Brazo de EFV: 1 meningitis TB Sem 4, 1 Sepsis relacionada a TB Sem 6. Brazo RAL 400: 1 TB Sem 25. Brazo RAL 800: 1 desconocido Sem 2, 1 meningitis TB Sem 12, 1 meningitis criptococica Sem 25, 1 sepsis Sem 22.

REFLATE TB-TRIAL

DTG es un sustrato de UGT1A1 y CYP3A, ambas enzimas inducidas por RIF.

DTG 2v/d con RIF resulto en concentraciones de DTG que fueron similares o más altas que esas logradas con DTG 1v/d solo.

La combinación de múltiples dosis de RIF y DTG fueron también bien toleradas.

Resultados alentadores que proveen la información de seguridad y farmacocinética para apoyar la evaluación de TARV basada en DTG y tratamiento de TB que contenga RIF en pacientes coinfectados.

En espera estudios clínicos fase 2-3.

J Acquir Immune Defic Syndr 2013;62:21-27

RECOMENDACIONES DE ARVs PARA PACIENTES QUE DESARROLLAN TB MIENTRAS RECIBEN REGÍMENES CON ARV DE 1RA O 2DA LINEA

ARV de primera o segunda línea

Régimen de ARV al momento de ocurrir la TB

Opciones

Primera línea 2 INTI + EFV…………………………………...2 INTI + NVP…...................................

Continuar con 2 INTI + EFVSustituir por EFV ocontinuar 2 INTI + NVP*

Segunda línea 2 INTI + IP potenciado2 INTI + Inhibidor de integrasa potenciado

Ajustar dosis **

NVP* Debe ser utilizado solo cuando esté contraindicado el EFV y bajo estricto monitoreo de pruebas hepáticas. ** Esta opción espreferida para no utilizar tratamiento subóptimo, sin embargo en el caso de los IP, aumenta la toxicidad a estos medicamentos. En elcaso de RAL no se ha visto aumento de EA ajustando la dosis .

REACCIONES ADVERSAS COMUNES DE LOS ARV Y ANTIFÍMICOS

Reacción Adversa Antifímicos ARV

Erupción PZA, RIF, INH NNRTIs, ABC, T/S

Hepatotoxicidad INH, RIF, PZA PIs, NVP

Náuseas RIF, PZA, INH RTV, AZT, APV

Citopenias RBT, RIF AZT, T/S

SNC INH EFV

Mortalidad Esperada debe Indicar el Momento Apropiado para el Inicio de TAR

Riesgo de Muerte mientras espera por

TAR

Riesgo de Muerte como consecuencia

del TAR (IRIS)

DEFINICIÓN DEL SÍNDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNOLÓGICA

Criterios Clínicos:

• Inicio < 3 meses de haber iniciado TAR

Más 1 Criterio Mayor o 2 Criterios Menores:

Criterios Mayores

• Adenopatia nueva en aumento o desarrollo de Abscesos “frios”.

• Empeoramiento radiográfico (o infiltrado nuevo).

• Empeoramiento de TB del SNC.

• Serositis nueva o emperamiento.

Criterios Menores

• Síntomas Constitucionales nuevos o empeoramiento.

• Síntomas Respiratorios nuevos o empeoramiento.

• Dolor Abdominal nuevo o empeoramiento. Meintjes G et al. Lancet ID 2008; 8-516

Descartar otras causas para estoshallazgos

Diagnóstico de Tuberculosis previo

¿Qué tan frecuente es el IRIS?

3·2% (0·7–9·2) de los pacidentes con IRIS asociado a tuberculosis mueren

Muller M, Lancet Infect Dis, 2010 10: 251 (metanalysis)

MANEJO DEL SÍNDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNOLÓGICA

• Verificar el Diagnóstico.

• Descartar MDR-TB u otra infección/tumor oportunista.

• Continuar el Tratamiento de TB.

• Continuar TAR.

• Considerar Drenaje Quirúrgico.

• Anti-inflamatorios No-esteroideos.

• Esteroides : Prednisona 1.5 mg/kg prednisone.

AVANZANDO EN 2016: COMBINACIÓN DE PREVENCIÓN PARA TB/VIH

TARV: 65% de reducción en TB (1).

TARV + TPI agrega un 35% extra en reducción de TB en áreas de alta transmisibilidad (2).• NO necesidad de PPD.

Estrategias de reducción de transmisión.• Mejorar búsqueda de casos (3).

• Control de infección.

(1) Suthar, PLOS Medicine, 2012 (2) Rangaka, Lancet, 2014 (3) Lorent PLOS One, 2014 Temprano NEJM, 2015

ESTRATEGIAS DE REDUCCIÓN DE TRANSMISION

TPI

TARV

NECESITAREMOS UNA NUEVA VACUNA (LA BCG ACTUAL TIENE MÁS DE 95 AÑOS)

Una nueva vacuna que puedaprevenir a adolescentes y adultosde desarrollar y transmitir TB seríala herramienta única y más costo-efectiva en mitigar la epidemia.

Una vacuna con eficacia del 60%,que llegue al 20% de la poblaciónblanco, potencialmente podríaevitar 30-50 millones de casosincidentes de TB para el 2050.

PREVENCIÓN DE TB MÁS CORTA PARA TODAS LAS POBLACIONES

• 6-9 meses: Isoniazida estándar.

• ¡El nuevo de régimen de 3 meses funciona! INH/Rifapentina una vez por semana-12 dosis en total.

Funciona en pacientes con VIH.

Rifapentina puede ser administrada con Efavirenz.

• Incluso régimen aún más corto (1 mes) está en estudio: dosis diaria alta de INH + Rifapentina (ACTG 5279).

Sterling, NEJM 2011: Sterling, AIDS 2016

Necesitamos responder la pregunta de si incluso estos regímenes cortos más potentes funcionan y son suficientes en situaciones de alta transmisibilidad

The STAND Trial-Phase 3 Trial of Pa-M-Z

Z: Pirazinamida 1500 mgs Pa: Pretomanid (PA-824) 100/200mg M: Moxifloxacina 400 mgs

The Lancet:Vol 385, No.9979,p1738-1747, 2 may 2015

The Lancet:Vol 385, No.9979,p1738-1747, 2 may 2015

LA CASCADA TB/VIH NECESITA SER MONITORIZADA Y CORREGIDA

0

2

4

6

8

10

12

14

Título del gráfico

TB activa TB diagnosticada TB tratada Inicio ARTs a la 2da sem tratamiento TB completado transicion a unidad de VIH

TB no-diagnosticada + inicio tardio de TARV = Mal manejo

EN RESUMEN:

En coinfección TB/ VIH:

• El tratamiento anti TB siempre debe inciar primero que la TARV.

• El inicio de TARV debe ser temprana, en las 2 a 8 primeras semanas del inicio del tratamiento anti TB.

• En pacientes con ˂ 50 CD4+, el inicio debe ser en las primeras 2 semanas.

• Se recomienda como régimen de preferencia: dos INTI como ABC/3TC o TDF/ FTC; con EFV como tercera droga. Si no se puede usar EFV, la tercera droga de elección puede ser un IP como Lop/r o un INSTI como Raltegravir ajustando las dosis.

• Para mejorar la adherencia se recomienda: DOTS en el tratamiento de TB y de preferencia dosis fijas combinadas de ARV.

• Se recomienda profilaxis con Cotrimoxazol en todo paciente coinfectado TB/ VIH durante el tratamiento de la TB. Si al finalizar el tratamiento anti TB CD4≥200cel suspender.

• De sospecharse IRIS debe hacerse el diagnóstico diferencial con otras infecciones oportunistas y/o resistencia a drogas antituberculosas.

• La TPI sigue siendo efectiva en la prevención de la TB en pacientes VIH +, Isoniacida 300mg por tres meses es tan eficaz como 6 meses.

MUCHAS GRACIAS POR SU TIEMPO!!!