A T O S

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN

Ponente:A. Rimola

A T O S

TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO

TRATAMIENTO DE BASE- De inducción

· Primeras semanas, cuando el riesgo de rechazo es máximo.· Combinación de diversos inmunosupresores.

- De mantenimiento

TRATAMIENTO ANTI-RECHAZO

A T O S

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL

TRASPLANTE HEPÁTICO

- Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina, tacrolimus.

- Corticosteroides.- Antimetabolitos: azatioprina, micofenolato mofetil.

- Anticuerpos antilinfocitarios: ALG, ATG, OKT3.- Anticuerpos anti-receptor de IL2: basiliximab, daclizumab.

PRODUCTOS INMUNOSUPRESORES

A T O S

PAUTAS DE INDUCCIÓNPAUTAS DE INDUCCIÓN

HistóricasHistóricas

ClásicasClásicas• Esteroides (ST) + azatioprina (AZA).Esteroides (ST) + azatioprina (AZA).

•Ciclosporina A (CsA) Ciclosporina A (CsA) monoterapia.monoterapia.•CsA + ST (CsA + ST (biterapiabiterapia).).•CsA + AZA + ST (CsA + AZA + ST (triple terapia clásicatriple terapia clásica).).•Sueros antilinfocitarios (SAL) policlonales Sueros antilinfocitarios (SAL) policlonales

+ CsA + AZA + ST (+ CsA + AZA + ST (cuádruple terapiacuádruple terapia).).•OKT3 + CsA + AZA + ST (OKT3 + CsA + AZA + ST (cuádruple cuádruple

terapiaterapia).).•SAL + CsA SAL + CsA secuencialsecuencial + AZA + ST. + AZA + ST.

A T O S

De reciente introducción

PAUTAS DE INDUCCIÓN (II)PAUTAS DE INDUCCIÓN (II)

• SAL + micofenolato mofetil (MMF) + CsA + STSAL + micofenolato mofetil (MMF) + CsA + ST• MMF + CsA + STMMF + CsA + ST• Tacrolimus + MMF + STTacrolimus + MMF + ST• Tacrolimus + AZA + STTacrolimus + AZA + ST• SAL + MMF ó AZA + tacrolimus + STSAL + MMF ó AZA + tacrolimus + ST• Rapamicina + CsA + STRapamicina + CsA + ST• Basiliximab + CsA + STBasiliximab + CsA + ST• Daclizumab + CsA + ST ± AZADaclizumab + CsA + ST ± AZA• Odulimomab + CsA Odulimomab + CsA secuencialsecuencial + AZA + ST + AZA + ST

A T O S

PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN - - MMFMMF

491 pacientes.491 pacientes. 11rr o 2º TR. o 2º TR. CsA + ST + ...CsA + ST + ...Rechazo agudo (6 m.)Rechazo agudo (6 m.) EESSEESS

... Placebo... Placebo 46,4 %46,4 %

... MMF 2 g/d... MMF 2 g/d 17 % 17 % (p<0,05)(p<0,05) ++

... MMF 3 g/d... MMF 3 g/d 13,8 % 13,8 % (p<0,05)(p<0,05) ++ ++ (GI, leucop., (GI, leucop., inf. oport.)inf. oport.)

European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group.Lancet, 1995Lancet, 1995

The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group.Transplantation, 1996Transplantation, 1996

503 pacientes.503 pacientes. 11rr o 2º TR. o 2º TR. CsA + ST + ...CsA + ST + ... Rechazo agudo (6 m.)Rechazo agudo (6 m.) EESSEESS

... Azatioprina... Azatioprina 35,5 %35,5 %

... MMF 2 g/d... MMF 2 g/d 19,7 % 19,7 % (p<0,05)(p<0,05) ++

... MMF 3 g/d... MMF 3 g/d 15,9 % 15,9 % (p<0,05)(p<0,05) ++ ++ (GI, (GI, leucop., CMV)leucop., CMV)

A T O S

PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN - - ANTI-IL-2R HUMANIZADO - ANTI-IL-2R HUMANIZADO - DACLIZUMABDACLIZUMAB

Vincenti et al. Daclizumab Triple Therapy Study Group. N Engl J Med, 1998.260 pacientes. 260 pacientes. 11rr TR TR CsA + AZA + ST + ...CsA + AZA + ST + ...

Rechazo agudo (6 m.)Rechazo agudo (6 m.) EESSEESS... Daclizumab ... Daclizumab 22 % 22 % (p=0,03)(p=0,03) ==... Placebo... Placebo 35 %35 %

Nashan et al. Daclizumab Double Therapy Study Group. Transplantation, 1999.275 pacientes. 275 pacientes. 11rr TR TR CsA + ST + ...CsA + ST + ...

Rechazo agudo (6 m.)Rechazo agudo (6 m.) EESSEESS... Daclizumab ... Daclizumab 28 % 28 % (p=0,001)(p=0,001) ==... Placebo... Placebo 47 %47 %

A T O S

PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN RAPAMICINARAPAMICINA

Kahan et al. The Rapamune US Study Group. Lancet, 2000.

719 pacientes.719 pacientes. 11rr TR TR CsA + ST + ...CsA + ST + ...Rechazo agudo (6 m)Rechazo agudo (6 m)

... Rapamicina 2 mg/d ... Rapamicina 2 mg/d 16,9 % 16,9 % (p=0,002)(p=0,002) < severidad< severidad

... Rapamicina 5 mg/d... Rapamicina 5 mg/d 12 %12 % (p<0,001) (p<0,001) < severidad< severidad

... Azatioprina... Azatioprina 29,8 %29,8 %

The Rapamune Global Study Group. Montreal, Canada: 27th World Congress of the Transplantation Society, 1998.

576 pacientes.576 pacientes. CsA + ST + ...CsA + ST + ...Rechazo agudo (6 m)Rechazo agudo (6 m)

... Rapamicina 2 mg/d ... Rapamicina 2 mg/d 24,7 % 24,7 % (p<0,05)(p<0,05)

... Rapamicina 5 mg/d... Rapamicina 5 mg/d 19,2 % 19,2 % (p<0,05)(p<0,05)

... Placebo... Placebo 41,5 %41,5 %

A T O S

Especiales

•[CsA monoterapia].•SAL + MMF + CsA.•Anticuerpos monoclonales humanizados + CsA.

Sin ESTEROIDES

Sin ANTICALCINEURINICOS•Rapamicina + AZA ó MMF + ST.•Timoglobulina + MMF + ST.•Daclizumab + MMF + ST.

PAUTAS DE INDUCCIÓN (III)PAUTAS DE INDUCCIÓN (III)

A T O S

REGÍMENES INMUNOSUPRESORES ESTÁNDAR - CsA o tacrolimus + corticoides ( ± azatioprina)

COMPARACIÓN CsA vs. TACROLIMUS - Estudios con CsA convencional: · Tacrolimus más eficaz, seguridad similar - Estudios con CsA en microemulsión: · En mayoría de estudios: eficacia y seguridad similares · En otros estudios: tacrolimus más eficaz

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL

TRASPLANTE HEPÁTICO

A T O S

ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDARA) MICOFENOLATO MOFETIL (MMF) 1. Jain, Transplantation 1998: Tacrolimus + corticoides vs. Tacrolimus + corticoides + MMF

- Rechazo: 41% vs. 31% - Retirada frecuente de MMF (~ 50%)

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL

TRASPLANTE HEPÁTICO

A T O S

ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDARB) ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR DE IL-2 3. Neuhaus, AST 2000: CsA + corticoides + basiliximab / placebo - Reducción de rechazo: 35% vs. 43% (en HCV negativo: 33% vs. 47%) - Efectos adversos y supervivencia similares

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL

TRASPLANTE HEPÁTICO

A T O S

REDUCCIÓN DE INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA + INMUNOSUPRESIÓN

ADICIONAL Reducción I. Adicional Autor Rechazo Seguridad

Tacrolimus Azatioprina Neuhaus, 1997 * Tacrolimus Micofenolato Eckhoff, 1998 Tacrolimus Daclizumab Eckhoff, 2000 Ciclosporina Anti-IL2-R Rimola, 1995 * ( 10 días) (BT563) Tacrolimus Daclizumab Heffron, 2000 ( 7 días)

* Estudio prospectivo aleatorizado

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL

TRASPLANTE HEPÁTICO

A T O S

REDUCCIÓN DE CORTICOIDES• Stegall, Transplantation 1997: CsA + corticoides prolongados vs. CsA / tacrolimus + MMF + corticoides 2 semanas:

- Rechazo: No reportado - Seguridad: complicaciones metabólicas en 2º grupo• Tisone, Transplantation 1998 (estudio prospectivo aleatorizado). CsA + azatioprina + corticoides vs. CsA + azatioprina:

- Rechazo: 60% en ambos grupos - Seguridad:

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL

TRASPLANTE HEPÁTICO

A T O S

REDUCCIÓN DE CORTICOIDES• Eason, AASLD 2000 (estudio prospectivo aleatorizado): Tacrolimus + MMF + corticoides vs.Tacrolimus + MMF + ATG:

- Rechazo: 41% vs. 17%- Seguridad:

• Rolles, Transplantation 1999: Monoterapia con CsA o tacrolimus: - Rechazo: 66 vs. 65% - Inmunosupresión adicional en ~ 30%

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL

TRASPLANTE HEPÁTICO

A T O S

INMUNOSUPRESIÓN CPHINMUNOSUPRESIÓN CPHInducción

Mantenimiento

Antirrechazo

ATG 7 días

CyA+

AZA+

PRED

Metilpred

3 x 1 g

Rescate: OKT3-7 días

OKT314

días5 mg

OKT37

días5 mg

OKT37 días2,5-5 mg*

CyA+MMF+PRED

Metilpred

3 x 500 mg

Rescate: OKT3-7 días

1984

1987

1990

1991

19921999

2000* Según contaje CD-3.

A T O S

SUPERVIVENCIA OKT3. 2 SUPERVIVENCIA OKT3. 2 ESTRATEGIASESTRATEGIAS

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 24 48 72 96 120Meses

7 días14 días

Días inducción

Log Rank 0,03 ?%

supe

rviv

encia

A T O S

Grupo A Grupo B p

Episodios 92 273 nsEpisodios/paciente 2,22 2,06 0,47Tiempo hasta 1er rechazo 22,7 ±2 16,7 ±7 <0,001

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNRECHAZO >3A

A T O S

Agente Total Grupo A Grupo BValor p episodios episodios/pacepisodios/pac

Bacterias 103 0,41 0,21 <0,001Virus 58 0,27 0,10 <0,001Hongos 7 0,11 0,19 0,92 nsProtozoos 10 0,7 0,1 0,002Sin filiar 4 0,2 0,06 0,22 ns

Total 182 1,69 0,66

TRATAMIENTO DE TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN. INDUCCIÓN. INFECCIONES INFECCIONES

OKT3 (14) VS OKT3 (7)OKT3 (14) VS OKT3 (7)

A T O S

0

40

80

120

0 1 2 3 4 5Años

% S

uper

vivi

ente

s

+ ATG/OKT3 (n: 7670)

- ATG/OKT3 (n: 4934)

SUPERVIVENCIA CON Y SIN SUPERVIVENCIA CON Y SIN TRATAMIENTOTRATAMIENTO CITOLÍTICO CITOLÍTICO

Opelz G et al. Lancet 342: 1514-1516; 1993.

N: 12604

A T O S

DACLIZUMAB DACLIZUMAB EN TRASPLANTE CARDÍACOEN TRASPLANTE CARDÍACO

28 DACN: 55 Aleatorizado

27 ControlDaclizumab: 24h. cada 2 semanas hasta 5 dosisMantenimiento: CyA MMF ester.Seguimiento: 1 añoTEST CRECIMIENTO LINFOCITARIO

ResultadoRechazo Grado 2 ISH LT DAC: 0,19 ep/pac

Control: 0,64 ep/pac Grado 3 A ISHLTDAC: 2 episodios

Control: 9 episodiosOKT3. Rescate 5 grupo control

1 grupo DAC

p:0,02

p:0,03

Beniaminovitz et al. N. Engl. J. Med. 2000: 342: 613-619.

A T O S

DACLIZUMAB.TIEMPO HASTA DACLIZUMAB.TIEMPO HASTA 11ERER EPISODIO DE RECHAZO EPISODIO DE RECHAZO

0

20

40

60

80

100

120

0 3 6 9 12

Grupo Daclizumab

Grupo control

P=0,04Periodo de inducción

P=0,44Periodo de postinducción

Meses postrasplanteBeniaminovitz. N Eng J Med 2000, 342: 613-9.