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¿Importa la localización tumoral para

tomar decisiones CCRm?

Ana Fernández Montes

Complexo Hospitalario Universitario de Ourense

Santander, 13 de Julio 2017

Índice

Planteamiento del problema

Localización como factor pronóstico

¿Es la localización un factor predictivo de

respuesta a fármacos?

¿Nos creemos la explicación?

Conclusiones


¿De qué escenario partimos?

…Selección de tratamiento en nuestro día a día

Tumor Paciente Tratamiento Estado RAS/BRAF

Resecable? Síntomas

Carga tumoral Curso clínico

Edad PS

Comorbilidades Opinión del paciente

Eficacia Efectos secundarios

Logística Coste


A la hora de elegir un tratamiento…..

¿Es suficiente la información que aportan los

biomarcadores conocidos hasta la fecha …

...o

...........la biología tumoral (lateralidad) debe afectar a

nuestra toma de decisiones?

…¿Es la localización es un marcador subrogado de la biología molecular?

Definición de lado

¿…Porqué han cambiado NCCN y ESMO está en proceso?

Entonces ¿la secuencia está más definida?

1.- Biomarcadores …Revisemos la Historia

¿Qué biomarcadores predictivos conocemos y empleamos en nuestro día a día?

RAS

BRAF

MSI/Her2

¿Cuál es su evidencia?

…Estudios Retrospectivos han validado a los “Biomarcadores actuales”

…Estudios Retrospectivos han validado a los “Biomarcadores actuales”

Análisis post-hoc de otras mutaciones de RAS

…BRAF (metanálisis…evaluaciones retrospectivas)

• Datos insuficientes para justificar anti-EGFR en BRAF mutados.

• C- or P no incrementan la magnitud de beneficio en pacientes RAS wt/BRAFmt

…Toma de decisiones en BRAF mutados

…Biomarcadores empleados a día de hoy

La evidencia se nos ha demostrado de modo retrospectivo…

2.- ¿Es la localización tumoral un factor pronóstico?

Lo tenemos muy claro…No necesitamos más estudios!!!

Colon derecho va peor que colon izquierdo!!!

(SG,SLP, Tasa de respuestas)

Método científico: reproductibilidad.

…Metanálisis como Factor pronóstico

66 estudios con un total de 1.437.846 pts

JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.

66 estudios con un total de 1.437.846 pts

JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.

…Metanálisis como Factor pronóstico

Factor pronóstico en adyuvancia: análisis estudio VICTOR y QUASAR

Objetivo: SG,SLP en 1935 pacientes con colon derecho e izquierdo

Kerr et al,Lancet Oncol. 2016 ;17(11):1480-1482.

“El colon derecho es un fenotipo menos respondedor”

¿Necesitará una aproximación diferente?

…Por lo tanto

El colon derecho tiene peor pronóstico

Fenotipo menos respondedor a quimioterapia

(“tarda en recaer lo mismo que el colon izquierdo”)

3.- ¿Es la localización un factor predictivo de respuesta a

ANTIEGFR/antiangiogénicos?

Sólo analizados estudios en POBLACIÓN IRRESECABLE

…Premisa: no voy a incidir en colon izquierdo

…La localización izquierda es predictiva de

respuesta para ANTIEGFR :

beneficio en SG, SLP y tasa de respuestas

en población RAS WT

I-. Estudios con Panitumumab vs placebo/bevacizumab (Peeters , ESMO 2016; Boeckx et al, Ann Oncol 2017)

)

I-. Estudios con Panitumumab vs placebo/bevacizumab

(Peeters , ESMO 2016; Boeckx et al, Ann Oncol 2017)

)

I-. Estudios con Panitumumab (Peeters , ESMO 2016)

…Hay algo más allá de RAS y BRAF

5% colon izquierdo 28-33% colon derecho

II.- Estudio de Cetuximab vs Placebo: CRYSTAL (Van Cutsem , ESMO 2016)

II.- Estudio de Cetuximab vs Placebo:CRYSTAL (Van Cutsem , ESMO 2016)

III.- Estudios Cetuximab vs Bevacizumab (Lenz y Heinemman , ESMO 2016)

IV.- Metanálisis (Arnold et al, Ann Oncol 2016)

…RAS wt / recogida retrospectiva Datos de 2159 ( 37,6%) de los 5760

pacientes incluidos en todos los estudios Retrospectivos

Objetivo: Valor pronóstico y predictivo sobre la localización tumoral en SG, SLP y tasa de respuestas en RAS WT tratados con o sin ANTIEGFR

IV.- Metanálisis (Arnold et al, Ann Oncol 2016)

IV.- Metanálisis : Conclusiones (Arnold et al, Ann Oncol 2016)

V.- Metanálisis ( Holch et al, Eur J Cancer 2016)

13 estudios de primera línea, valor predictivo y pronóstico Sigue claro el valor pronóstico! Se hacen 2 metanálisis para el valor predictivo : 1) CRYSTAL y PRIME 2) FIRE, CALGB y PEAK

Objetivo : evaluar el impacto de la localización en la SG y SLP en relación al tratamiento aplicado

V.- Metanálisis :PRIME y CRYSTAL ( Holch et al, Eur J Cancer 2016)

SG

SLP

Tasa Respuestas

V.- Metanálisis :CALGB, FIRE-3, PEAK ( Holch et al, Eur J Cancer 2016)

SG SLP

V.- Metanálisis :CALGB, FIRE-3, PEAK ( Holch et al, Eur J Cancer 2016)

Tasa de respuestas

…Opiniones de expertos (Tabernero, ESMO 2016)

Mi opinión ¿Qué dudas me surgen?

¿En irresecables las tasa de respuestas es nuestro objetivo prioritario?

…Puede: si hay síntomas , alguna opción de resección lejana..

¿Hay algún otro esquema que incremente la tasa de respuestas?

…Sí: Folfoxiri o folfoxiri/bevacizumab…no incluido en los estudios

¿Es lógico aumentar la tasa de respuestas sin aumentar la supervivencia global ni la SLP?

…¿Mayor tasa de respuestas sin impacto el SLP y SG?

¿Será por el mecanismo de acción de los antiangiogénicos?

….Diferentes respuestas

¿Algún argumento en contra de ANTIVEGF en colon derecho?

La eficacia de bevacizumab es independiente de la localización Loupakis et al, JNCI 2015

Colon derecho :

- la QT +- bevacizumab > SLP /SG

- No es coherente el aumento de tasa de respuestas sin aumento

en SG ni SLP con la evidencia científica

3.- ¿Por qué menor sensibilidad a ANTIEGFR en colon derecho?

¿Porqué buscar otras alternativas?


¿Con qué hipótesis nos quedamos?¿O son varias?

Supervivencia

Ambiental (función, microbiota)

Epidemiológica

Presentación

Molecular /genética

Immunológica

¿Diferente origen embriológico?...midgut/hindgut …Ontogénesis

¿las células son diferentes?

¿Hipótesis ambiental “microambiental”?

Diferentes funciones : uno absorbe/otro elimina

Diferente carga bacteriana

Fusobacterium nucleatum ,bacilo G- se asocia a estadíos más avanzados y de pero pronóstico

Su incidencia 2,5% en cánceres de recto vs 11% en ciego , con un ascenso lineal

Biopelículas: 89% colon derecho frente a 12 % colon izquierdo…aumentan IL-6, activan Stat 3 y disminuyen E-cadherina

Diferene concentración ácidos biliares ( > colon derecho), diferente carcinogénesis.

Flanagan et al, Eut J Microbiol Infect Dis.2014.

Mima et al.Clin Trans Gastroenterol 2016.

¿Hipótesis molecular-genética-inmunológica?

• 1. Yamauchi M, et al. Gut 2012. 2. Missiaglia E, Ann Oncol 2014.

Colon izquierdo

Colon

• +++ CIN+2†

• +++ CMS23

Rectum

MSI-H - (<5%)

BRAF mut - (<5 %) CIMP-hight - (<5%)

¿Hipótesis molecular-genética-inmunológica? …Algo más allá de BRAF

Lee et al, JNCCN ,2017

CMS 1 : MSI, hipermetilados, Mutaciones Braf

***Inmunogénico


Estudios retrospectivos demuestran menos TR,SG y SLP en tumores hipermetilados y con pocas copias EGFR.

Demurtas et al, BJC 2017 Qu et al, Oncogene 2016

..Más hipermetilados

• Incremento de copias EGFR • Expresión de anfiregulina y epirregulina Se asocian con respuesta a ANTIEGFR Cappuzzo et al, Ann Oncol 2008 Jonker et al, BJC 2014 Jacobs, JCO,2009


…¿Cuál es la respuesta a ANTIEGFR?¿Porqué?

Van Cutsem et al, JCO 2007 Cunningham et al, NEJM 2004 Saltz et al, JCO 2004

Tasa de respuestas 10-20%

Therkildsen et al, Acta Oncológica ,2014

What’s next?

Presented By Josep Tabernero at 2017 ASCO Annual Meeting

…Sólo la biología molecular???

Mis Conclusiones

Localización como factor pronóstico

…Sí

¿Es la localización un factor predicitivo de respuesta a fármacos?

…Sí


..Sí…la biología molecular (lateralidad) es un factor a tener en cuenta

(factor no único)

¿Qué aprendizaje me llevo?

1- No sólo es un cambio de práctica clínica: es un cambio en el diseño de ensayos. 2- Colon derecho: necesita un abordaje diferente, su ”especial genética” obliga a un abordaje diferente. 3- Futuro:

- Más ensayos en subgrupo BRAF

- Ensayos en hipermetilados

- Más ensayos en MSI-H

- ¿Estrategias de prevención en colon derecho?..¿antibióticos?¿probióticos?¿Transplante

heces?

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