Cáncer colorrectal metastásico

Jorge Aparicio Urtasun

Epidemiología

CCR en España 2012 32.240 nuevos casos (15%) 14.700 muertes (14%) Mortalidad = 52% (CFR)

La mitad de ptes con CCR será M+ 25% estadio IV inicial 33% recaídas en estadios II y III

Hígado como principal localización SV a 5 años = 13%

Aproximación inicial

Confirmación histológica Sólo si presentación atípica Perfil molecular: RAS, BRAF e IMS

Estadificación BQ, CEA, TAC Papel complementario de PET

Tratamiento multidisciplinario (EMD) Curabilidad (metastatectomía)

CCRM: 25 años de progreso

Enfermedad aguda (SV = 12 meses)

5-FU como único fármaco activo

Dudosa utilidad del tto. sistémico

Sin supervivientes a largo plazo

Mitos terapéuticos

1990

CCRM: 25 años de progreso

Enfermedad crónica (SV > 30 meses)

5 fármacos activos (bioquimioterapia)

Utilidad del tto. sistémico (1ª - 3ª L)

Curaciones definitivas (cirugía)

Superación de mitos

2017

Cáncer colorrectal metastásico

CIRUGIA

- Tumor C-R primario- Metástasis hepáticas

NCI’s SEER(n=64,157)

Mito #1 debe realizarsede entrada la cirugía del tumor primario

Mito #1 debe realizarsede entrada la cirugía del tumor primario

Resecabilidad (EMD)

Irresecable Subóptima

Enfermedad extrahepática Factores pronósticono controlable

Imposibilidad de: > 4 lesiones

- obtener márgenes Tamaño > 5 cmquirúrgicos negativos

I.L.E. < 1 año- conservar >30%

de tejido hepático CEA > 200 ng/mlremanente sano

Tumor primario N+- mantener adecuado

flujo vascular hepático

Border-line

QT periCIR

Nordlinger B et al, Ann Oncol 2009

FOLFOX oDoblete + biológiconeoadyuvante

Conversión condoblete

FOLFOX (FOLFOX, FOLFIRI)Perioperatorio o triplete

(FOLFOXIRI) +agente biológico

Nada oFOLFOX adyuvante

Informaciónpronóstica

Criterios técnicos

Malo

Bueno

Excelente

Fácil Difícil

Tratamiento perioperatorio

Van Cutsem E. ESMO guidelines. Ann Oncol 2016

25%35%

Van Cutsem E. ESMO guidelines. Ann Oncol 2016

Mito #2 el cáncer colorrectalmetastásico es una enfermedad incurable

Mito #2 el cáncer colorrectalmetastásico es una enfermedad incurable

Cáncer colorrectal metastásico

TRATAMIENTO SISTEMICO (BQT)

- Quimioterapia - Nuevas dianas

Fármacos disponibles

Fluoropirimidinas Tox. G-I, sdr. mano-pie

Irinotecán Diarrea, alopecia, M.O.

Oxaliplatino Neurotox, trombopenia

Antiangiogénicos HTA, trombosis arterial

Inhibidores EGFR Piel, hipersensibilidad

Coste económico

Evolution of medical treatment for mCRC

BSC, best supportive care. 1. Cunningham 1998; 2. Van Cutsem 2004; 3. de Gramont 2000; 4. Hurwitz 2004; 5. Cunningham 2004; 6. Van Cutsem 2009; 7. Van Cutsem 2007; 8. Van Cutsem 2012;9. Grothey 2012; 10. Tabernero 2015; 11. Vaughn 2011; 12. Douillard 2013; 13. Mayer 2015

NRAS mutation in 1%–7% CRC and extended KRAS

mutations in 10%11,12

KRAS mutation guides EGFR

inhibitor use11

Principios de quimioterapia

Superior al tratamiento de soporte Mejor tratamiento inmediato que diferido Fluoropirimidina: columna vertebral Doblete mejor que monoterapia Tto. secuencial como alternativa FOLFOX = XELOX = FOLFIRI Triplete superior a doblete Tras progresión a 1ª L, cruzamiento en 2ª Exposición más importante que secuencia

Tournigand CJ Clin Oncol 2004;22:229

FOLFIRI vs FOLFOX

FOLFIRI FOLFOXIRI p

RR (%) 34 60 0.0001

RO surg (%) 06 15 0.033

PFS (m) 6.9 9.8 0.0006

010203040506070

Mito #3 el cáncer colorrectales una enfermedad quimiorresistente

Mito #3 el cáncer colorrectales una enfermedad quimiorresistente

Bevacizumab + QT en 1ª línea

Esquema Estudio n TR SLP SG

IFL + BevIFL

AVF2107(2004)

402411

45%35%

p=0.004

10.66.2

p<0.001

20.315.6

p<0.001

FOLFOX / XELOX + BevFOLFOX / XELOX

NO16966(2008)

699701

38%38%p=N.S.

9.48.0

p=0.002

21.319.9

p=0.077

5-FU + Bev5-FU

AVF2192(2005)

104105

26%15%

p=0.055

9.25.5

p=0.0002

16.612.9p=0.16

Cape + Bev Cape

AVEX(2013)

140140

19%10%p=0.04

9.15.1

p<0.0001

20.716.8

(p=0.18)

BRiTEARIESBEAT

BICC-CTREE-2

ARTISTCAIRO-2PACCEHORIZON III

1ª línea con Bevacizumab

- 45-55% RR- PFS 9-12 m- OS 22-26 m- Toxicidad reproducible

Anti-EGFR + QT en 1ª línea

(pacientes con KRAS nativo)

Esquema Estudio n TR SLP SG

FOLFOX + CetFOLFOX

OPUS(2009)

6173

61%37%

p=0.011

7.77.2

p<0.016

N.R.N.R.

FOLFIRI + CetFOLFIRI

CRYSTAL(2009)

172176

59%43%

p=0.004

9.98.7

p=0.048

24.921.0

HR=0.84

FOLFOX + PanFOLFOX

PRIME(2010)

325331

55%48%

p=0.068

9.68.0

p=0.02

23.919.7

p=0.072

40%

45%

7%8%

NativoK RAS mutN RAS mutBRAF mut

K- RAS vs RAS

Mito #4 “one size fits all” (tratamiento igual para todos los pacientes)

Mito #4 “one size fits all” (tratamiento igual para todos los pacientes)

Cáncer colorrectal metastásico

ESTRATEGIATERAPEUTICA

- Selección de 1ª línea - Trat. Individualizado

1ª línea

2ª línea

3ª línea

La proporción de patientesque recibe QT disminuye

en líneas sucesivas

100%

30-45%

50-70%

Cohorte USA (n=4877), JNCI 2014Estudio FIRE 3 (n=592), JCO 2015

Decisión del tratamiento de 1ª L en CCRM: ¿por qué es importante?

La eficacia depende de la línea de tratamiento

Parámetro 1ª línea 2ª línea Líneas post.

ORR, %* 38.0–64.01,2 10.3–35.05,6 1.0–12.88,9

PFS, mediana en meses* 8.3–10.63,4 4.0–7.35,7 1.9–3.78,9

1. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:2013–2019; 2. Maughan TS, et al. Lancet 2011;377:2103–2114; 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22:1535–1546; 4. Hurwitz H, et al. New Engl J Med 2004;350:2335–2342; 5. Langer C, et al. ESMO 2008 (Abstract No. 385P); 6. Peeters M, et al. J Clin OncoI 2010;28:4706–4713; 7. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2007;25:1539‒1544; 8. Grothey A, et al. Lancet 2013;38:303–312; 9. Karapetis CS, et al. N Engl J Med 2008;359:1757‒1765

* Intervalo de resultados para brazos con terapias dirigidas en los ensayos fase II y III clave (KRAS wt [exon 2] para estudios de inhibidores de EGFR

5 mesesInducción, 1ª línea

6 mesesMantenimiento

3 mesesReintroducción(o tratamiento tras la progresión)

4 meses2ª línea

3 mesesPausa

3 meses3ª línea

3 mesesReexposición

3 mesesFase preterminal

Supervivencia30 meses

2017: un caso típico de CCRM

Resumen de las opciones terapéuticas en CCRM

Cetuximab

Panitumumab

Regorafenib

Tas-102*

Tas-102** Regorafenib

RAS WT RAS MT

Cetuximab

Panitumumab

Bevacizumab

Bevacizumab

Cetuximab

Panitumumab

Bevacizumab

Aflibercept

Ramucirumab

Bevacizumab

Aflibercept

Ramucirumab

FIRSTLINE

Cetuximab

Panitumumab

Regorafenib

Tas-102

Tas-102 Regorafenib

1ª L

2ª L

3ª L

PEAK FIRE-3 CALGB 80405

Sponsors/Collaborators

AmgenUniversity of Munich –Klinikum Grosshadern

Merck

CALGBNCI

SWOG

Trial design

Phase II, randomized, open label

Phase III, randomized, open label

Phase III, randomized, double-blind

PublicationJ Clin Oncol 2014;

32: 2240Lancet Oncol 2014;

15: 1065Pending

Number of patients 285 592 1140

Patientpopulation

Untreated KRAS wild typemCRC patients

Untreated KRAS wild type mCRC patients

Untreated KRAS wild typemCRC patients

Primaryendpoint

Progression free survival (PFS)

Overall response rate (ORR)

Overall survival (OS)

Secondaryendpoints

OS, ORR, safetyPFS, OS, resection rate, and

safetyPFS, ORR, resection rate, and

safety

Chemotherapypartner

FOLFOX FOLFIRI FOLFOX or FOLFIRI

PEAK FIRE-3 CALGB 80405

WT K-RAS

ORR (%) 57.8 vs. 53.5 (N.S.) 62.0 vs. 58.0 (N.S.) 66.0 vs. 57.0 (<0.05)

PFS (months) 10.9 vs. 10.1 (N.S.) 10.0 vs. 10.3 (N.S.) 10.4 vs. 10.8 (N.S.)

OS (months) 34.2 vs. 24.3 (0.009) 28.7 vs. 25.0 (0.017) 29.9 vs. 29.0 (N.S.)

WT RAS

ORR (%) 65.0 vs. 59.6 (N.S.)

PFS (months) 13.0 vs. 9.5 (0.029) 10.4 vs. 10.2 (N.S.) 11.4 vs. 11.3 (N.S.)

OS (months)41.3 vs. 28.9 (N.S.) 33.1 vs. 25.6 (0.011) 32.0 vs. 31.2 (N.S.)

ORR (%) rew 72.0 vs. 56.1 (0.003)

Overall Survival for Stage IV CRC from SEER <br />by Tumor Location, 2000-2012 Diagnoses

Presented By Deborah Schrag at 2016 ASCO Annual Meeting

Effect of Tumor Location on Outcome in 80405

Presented By Axel Grothey at 2016 ASCO Annual Meeting

Drivers for decision making in mCRC

Quality of life

Treatment characteristics

Toxicity profile

Tumour burden

Resectability

Tumour location

Tumour characteristics

Patient characteristics

Age

Comorbidities

Prior adjuvant

treatment

Performance status

Therapy tailored according to individual patient needs

Molecular characteristics

RAS BRAF

MSI-high HER2

1L

2L

3L

4LPatient

preference

2016 ESMO Consensus Guidelines for management of mCRC

*After two re-evaluations, consider maintenance; **Includes 2 subgroups: (1) those for whom intensive treatment is appropriate with the goal of cytoreduction (tumour shrinkage) and conversion to resectable disease; (2) those who need an intensive treatment, although they will never make it to resection or local ablative techniques, since they need a rapid reduction of tumour burden because of impending clinical threat, impending organ dysfunction, severe symptoms.

Van Cutsem E et al. Ann Oncol 2016

Progressive diseaseDisease controlCytoreduction**

(shrinkage)Progressive disease

CT triplet + bevacizumab

CT doublet + bevacizumab

CT doublet + biological agent

CT + bevacizumab

Combination CT + bevacizumab

CT Doublet + anti-EGFR

Continue; maintenance, or pause

Continue; maintenance, or pause

Continue

BSC

2L

Fluoropyrimidine ± bevacizumabReduced dose doublet

Anti-EGFR

Cure

Surgery alone Surgery with

perioperative/postoperative

CT

Clinical condition of the patient

Unfit (but may be suitable) UnfitFit

Cytoreduction** Disease control

2L

Re-evaluation/assessment of response every 2–3 months*

RAS WT RAS MT BRAF MT RAS WT RAS MT BRAF MT

CCRM, fit y RAS wt

Objetivo Poblaciones Tratamiento Evaluación y actitud

Citorreducción

(tumor shrinkage)

- Conversión a resecabilidad- Carga tumoral elevada- Riesgo inminente de síntomas

Doblete ++ anti-EGFR

FOLFOX o FOLFIRI

Reevaluación cada 2 meses: RECIST (ETS y DoR)

Considerar CIR

Control de la enfermedad

(preventprogression)

- Nunca resecable- Baja carga tumoral- Riesgo mínimo de síntomas

Doblete ++ anti-VEGF

XELOX, FOLFOX, FOLFIRI

Reevaluación cada 3 meses: CC Morfológicos

Considerar mantenimiento, desintensificación o pausa

Definition of heterogeneity: clinical relevance

Molecular characteristics

Tumour characteristics

Tumour location

RAS

BRAF

MSI status

HER2

Gene expression

1. Neumann et al. Pathol Res Pract 2009; 2. Schirripa et al. Int J Cancer 2015; 3. Normanno et al. Ann Oncol 2015; 4. Koopman et al. Br J Cancer 2009; 5. De Roock et al. Lancet Oncol 2011; 6. Laurent-Puig et al. J Clin Oncol 2009; 7. Naccarati Mutagenesis 2012; 8. Seo et al. PLoS One 2014

Predictive and prognostic value

Primary Tumor Location and Potential Treatments

Presented By Axel Grothey at 2016 ASCO Annual Meeting

Guinney, J. et al. Nat Med 2015; 21: 1350-6

Slide 9

Presented By Heinz-Josef Lenz at 2017 ASCO Annual Meeting

Slide 18

Presented By Heinz-Josef Lenz at 2017 ASCO Annual Meeting

Conclusiones

Enfermedad heterogénea Subtipos menos comunes

Mejoría progresiva del pronóstico Dobletes + anti-VEGF o anti-EGFR

Aproximación multidisciplinar Cirugía hepática

Tratamiento individualizado Análisis genómico

Perspectivas

Estudios de estrategia (secuencia)

Grupos clínicos y moleculares

Biomarcadores predictivos

Heterogeneidad tumoral Biopsias repetidas / Biopsia líquida

Nuevos ensayos clínicos Diseños enriquecidos Estudios «umbrella» y “basket”