Mecanismo de escape a la 1ª línea de tratamiento en CCRm ¿Qué aporta aflibercept y cuál es su impacto en

la practica clínica?

Clara Montagut, Hospital del Mar

DF Quail et al Nat Med. 2013 Nov; 19(11): 1423–1437.

La regulación del microambiente tumoral en la progresión tumoral

Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186.

La angiogénesis se activa cuando el tumor alcanza una masa crítica con

el fin de garantizar suficientes nutrientes y oxígeno

VEGF-A Activa la angiogénesis induciendo la proliferación, supervivencia y migración de las

células endoteliales1

VEGFR-2 Es el mayor mediador de la proliferación y supervivencia de las células endoteliales2,3

1-Lohela et al. Current Opinion in Cell Biology 2009, 21:154–165; 2. Ferrara , Nature Medicine; 2003;3-Autiero et al. Nature Medicine 2003; 9 (7): 936-943.

NP1/2

VEGF-A

VEGFR-2

VEGF pathway – eje VEGF-A / VEGFR2

VEGF-C VEGF-D

NP1/2 NP1/2 NP1/2

VEGF-B VEGF-A PlGF

VEGF pathway

VEGFR-1

Migration Invasion Survival

VEGFR-2

Proliferation Survival

Permeability

VEGFR-3

Lymphangiogenesis

Estrategias terapéuticas contra la angiogénesis El modo de acción de aflibercept es diferencial

1. J.M. et at Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 1065-1072

“Aunque el beneficio clínico de estos fármacos en 2L en CCRm

parece ser similar, existen diferencias importantes entre ellos en cuanto

farmacodinamia, microambiente tumoral y niveles clínicos…..entender bien estas diferencias puede ayudar al clínico en la

decisión y selección del tratamiento antiangiogénico” 1

Células tumorales

Mecanismos compensatorios

de resistencia al tratamiento

Crecimiento tumoral/

angiogénesis

independiente de VEGF-A

Bevacizumab

Sunitinib

Sorafenib, etc..

Agentes anti-VEGF-A

Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11

VEGF-B

VEGF-A

PlGF

inhibición

Resistencia a tratamientos anti-VEGF-A

P=.045* 40

P=.047*

P<.001* 30

20

10

0

bFG

F (p

g/m

L)

40 P<.001*

P<.01* 30

20

ULN

0

PIG

F (p

g/m

L)

P<.001* 1,000

P<.001*

800

400 ULN

0

HG

F (p

g/m

L)

P=.046*

200

600

600 P=.001*

P<.001* 500

300

100

0

MM

P-9

(ng/

mL)

ULN

400

P<.001* 12,000

P=.02*

11,000

10,000 ULN

0

VEG

FR2

(p

g/m

L)

P<.001*

9,000

P=.02* 1,300

P=.001* 1,250

750 ULN

0

PD

GF

(pg/

mL)

P=.02*

250

1,000

500

Kopetz, S. et al J Clin Oncol 2010; 28: 453-459

Los niveles de PLGF se elevan previo a la PD tras tratamiento con bevacizumab+FOLFIRI (1L)

Loupakis, F. et al British Journal of Cancer 2011; 104: 1262-1269

Los niveles de PLGF se elevan tras tratamiento con bevacizumab+FOLFOXIRI (1L)

Lieu, CH, et al PLoS ONE 2013, 8(10): e77117

Los niveles de PLGF disminuyen tras la discontinuación de bevacizumab.

Los niveles de PLGF no se elevan tras tratamiento con quimioterapia

Los aumentos de los niveles de PLGF se han observado tras QT+bevacizumab, pero no tras QT sola, sugiriendo que estos cambios son específicos de los pacientes que reciben bevacizumab.

PLG

F

Los niveles de PLGF se elevan en células resistentes a anti-EGFR

Zaniboni, A. et al Cancer Chemother Pharmacol 2016 Aug;78(2):233-44 Bianco, R. et al Clin Cancer Res 2008; 14(16), 5069-5080

• En líneas celulares tumorales humanas de cáncer de colon (GEO) resistentes a inhibidores de EGFR, GEO-CR (resistentes a cetuximab) hay un aumento de la expresión del VEGF, VEGFR-1 y PLGF

Hayashi H, et al. Oncotarget 2014;5:2588–94

VEGF-A es un potencial biomarcador predictivo de resistencia a bevacizumab

• El aumento de los niveles séricos de VEGF-A, tras un descenso inicial,

podría ser un biomarcador predictivo de peor respuesta y resistencia a

bevacizumab

• PFS de los no-respondedores con un aumento en los niveles de VEGF-A, es

más corta (200 vs 373 días, p=0.009)

Células tumorales

Mecanismos compensatorios

de resistencia al tratamiento

Crecimiento tumoral/

angiogénesis

independiente de VEGF-A

Bevacizumab

Sunitinib

Sorafenib, etc..

Agentes anti-VEGF-A

Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11

VEGF-B

VEGF-A

PlGF

El bloqueo simultáneo de VEGF-A, VEGF-B y PlGF podría ser una estrategia

clínicamente efectiva

inhibición

Resistencia a tratamientos anti-VEGF-A

Modelos murinos (PDX): Aflibercept tras tratamiento con bevacizumab

R Bagley et al, presented at the 26th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 18-21 November 2014, Barcelona, Spain

R Bagley et al, presented at the 26th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 18-21 November 2014, Barcelona, Spain

Characterization of colorectal cancer patients-derived xenografts

R Bagley et al, presented at the 26th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 18-21 November 2014, Barcelona, Spain

Aflibercept demonstrated activity in 3 distinct mCRC PDX models switched following tumor growth under bevacizumab treatment

| 17

1. PLASMA

BASAL c1 c3 c5 POST 30D

2. TEJIDO (NCT00561470) retrospectivo

PI Sabine Tejpar

Análisis de biomarcadores VELOUR

Muestras recogidas 128 centros a nivel global, en 28 paises, 1186 pts

Análisis de biomarcadores en plasma (basal) VELOUR: PLGF

Tabernero, J. et al. P592 presented at the ASCO GI, January 19-21, 2017, San Francisco, California

Diferencias en la concentración de PLGF y VEGF-A entre los grupos que han recibido o no bevacizumab previo

• Confrima el aumento de PLGF y VEGF-A tras tratamiento con bevacizumab

• Apoyan el uso de aflibercept en segunda línea al bloquear ambas moléculas.

• El beneficio clínico de aflibercept+FOLFIRI en la población que ha recibido bevacizumab previo del VELOUR, demuestra que aflibercept es activo pese a la presencia de resistencia angiogénica inducida por bevacizumab

Tabernero, J. et al. P592 presented at the ASCO GI, January 19-21, 2017, San Francisco, California

Van Cutsem E et al, Target Oncol, 2015, epub, DOI 10.1007/s11523-015-0402-9

Aflibercept aumenta la mediana de OS en 2.1 meses en ptes tratados con beva en 1L (excluyendo las adyuvancias)

Las guías ESMO recomiendan el uso de aflibercept tras bevacizumab

● The anti-angiogenic fusion protein aflibercept has been shown

to confer a survival advantage when added to FOLFIRI in

patients previously progressing on a prior oxaliplatin containing

regimen compared with FOLFIRI plus placebo

● A benefit has also been reported for patients treated with

aflibercept who had received prior bevacizumab therapy

Van Cutsem , E. et al, Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1386-422

Does the First Line Matters?

Aflibercept + FOLFIRI 2L CCRm

Datos de práctica clínica real- Real World Evidence (RWE)

¿Qué ofrece la RWE en comparación con los ensayos clínicos randomizados?

Ensayos clínicos randomizados RWE

Recogida de datos prospectiva Recogida de datos prospectiva o retrospectiva

Población elegible más seleccionada y limitada Representatividad de la población más amplia

Buena adherencia y cumplimiento de los pacientes

Adherencia y cumplimiento de la práctica clínica real

Importante para demostrar eficacia y seguridad para el registro de un fármaco

Demuestra los beneficios de un fármaco en la práctica clínica real

Utilidad limitada para investigar costes Ideal para mostrar el valor a nivel local de la economía de la salud

Experiencia clínica real con aflibercept

GITuD=Gallego Research Group Digestive Tumors; HRQoL=health-related quality of life; mCRC=metastatic colorectal cancer; ORR=overall response rate; OS=overall survival; PFS=progression-free survival; PS=performance status; QoL=quality of life.

1. Riechelmann et al. ESMO 2016. Abstract and poster 520P. 2.Hofheinz, et al. ASCO GI J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 681) 3. Feliu, J., et al. Clin Transl Oncol (2016). doi:10.1007/s12094-016-1556-3. 4. Fernández Montes et al. WCGI Ann Oncol. 2016; 27 (suppl 2; ii49) 5. Flaum et al. WCGI Ann Oncol. 2016;27. P-061..

Presented by Hofheinz at SANOFI symposium ESMO 2016

Eficacia: Experiencia clínica real con aflibercept

1. Riechelmann et al. ESMO 2016. Abstract and poster 520P. 2.Hofheinz, et al. ASCO GI J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 681) 3. Feliu, J., et al. Clin Transl Oncol (2016). doi:10.1007/s12094-016-1556-3. 4. Fernández Montes et al. WCGI Ann Oncol. 2016; 27 (suppl 2; ii49) 5. Flaum et al. WCGI Ann Oncol. 2016;27. P-061.6. Van Cutsem, et al. J Clin Oncol. 2012;30:3499-506.

Presented by Hofheinz at SANOFI symposium ESMO 2016

Aflibercept+FOLFIRI (2L) en la práctica clínica en España: Named Patient Program (NPP)

Feliu, J. et al Clin Transl Oncol DOI 10.1007/s12094-016-1556-3

Aflibercept+FOLFIRI consigue una PFS comparable al VELOUR independientemente del tratamiento previo en el NPP

Feliu, J. et al Clin Transl Oncol DOI 10.1007/s12094-016-1556-3

• Mediana PFS 5.3 meses (CI:3-7.8.6). • No hay diferencias según el tratamiento

previo con bevacizumab y los que no (HR: 1.2424; 95%CI: 0.7238 - 2.1327; p=0.4283).

• No hay diferencias significativas según el tratamiento previo con anti-EGFR (HR: 0.5681; 95%CI: 0.3117 - 1.0356; p=0.0604)

Feliu, J. et al Clin Transl Oncol DOI 10.1007/s12094-016-1556-3

• No hay diferencias en PFS según estado mutacional K-RAS (HR: 1.1663; 95%CI: 0.6676–2.0373; p=0.5867).

Aflibercept+FOLFIRI consigue una PFS comparable al VELOUR en el NPP independientemente del estado K-RAS

|

29

Fernández, A. et al P-165 Presented at the 18th WCGIC, 29 jun-2 july 2016, Barcelona, Spain

cc

• Estudio retrospectivo observacional

• N=71

47 % Bevacizumab

11,3 % anti-EGFR cc

Tratamientos 1L

|

30 Fernández, A. et al P-165 Presented at the 18th WCGIC, 29 jun-2 july 2016, Barcelona, Spain

Los datos de eficacia de práctica clínica son comparables a los del VELOUR

SG= 14,4 m (95% CI,

18,87-9,98)

SLP=7,3 m (95% CI, 9,84-4,91)

SLP según 1L: no hay diferencias

significativas

SLP según localización: no hay diferencias

significativas

SLP según tipo metástasis:

> SLP metacrónicas

Fernández, A. et al P-165 Presented at the 18th WCGIC, 29 jun-2 july 2016, Barcelona, Spain

Eficacia de aflibercept + FOLFIRI independientemente del tratamiento previo, localización, o tipo de metástasis

• Aflibercept es una proteína de fusión recombinante que bloquea VEGF-A, VEGF-B y PIGF, a diferencia de otros fármacos antiangiogénicos. Ello amplifica la inhibición de la angiogénesis y evita la persistencia de vías de escape y aparición de resistencias

• La resistencia a bevacizumab implica el desarrollo de vías alternativas de angiogénesis, asociada particularmente a PLGF y a VEGF-A

• Aflibercept en combinación con FOLFIRI en 2L aumenta de forma significativa la supervivencia en pacientes CCRm, independientemente del tratamiento previo con anti-EGFR, bevacizumab y QT

• Los datos de práctica clínica real con aflibercept+FOLFIRI confirman los datos del estudio VELOUR

Conclusiones

Pregunta 1

• ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa?

1- El mecanimso de acción de aflibercept es diferencial principalmente porque además de VEGF-A bloquea PlGF y VEGF-B

2- Al inhibir farmacológicamente VEGF-A, se elevan mecanismos compensatorios de resistencia, en parte mediados por PlGF

3- En pacientes con CCRm, el tratamiento con quimioterapia sola eleva PlGF y VEGF-A

4- En modelos murions resistentes a bevacizumab, el switch a aflibercept demostró eficacia

Pregunta 2

• ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa?

1- El estudio VELOUR demostró un aumento de supervivencia global a favor del brazo con FOLFIRI+aflibercept en aquellos pacientes que habían recibido bevacizumab en primera línea

2- Los datos de práctica clínica real demuestran una menor eficacia de FOLFIRI+ aflibercept en pacientes que han recibido tratamiento anti-EGFR en primera línea

3- Los datos de práctica clínica real demuestran datos de eficacia (SG, SLP, TR) para FOLFIRI + aflibercept similares al estudio VELOUR

4- Los datos de práctica clínica demuestran eficacia de FOLFIRI + aflibercept independiente de la lateralidad (derecha o izquierda) del tumor.