¿Esimportanteelcomité...

Cáncer gástrico resecable

¿Es importante el comité

mul6disciplinar?

Ana Fernández Montes

Complexo Hospitalario Universitario de Ourense

Santander 15 de Julio de 2016

•  ¿Tenemos claro cuál es la cirugía estándar?

•  ¿QT antes o QT/RDT después?

•  ¿Qué papel 6ene la RDT?

•  ¿Qué aportan las terapias dirigidas?

Cues6ones a deba6r

Índice •  “Centrando el tema”: Situación anatómica y TNM

•  Cues6ones deba6bles sobre cirugía

•  ¿QT antes o después?

•  ¿Qué papel juega la radioterapia?

•  ¿Qué aportan los tratamientos dirigidos?

•  Conclusiones

¿A qué localización anatómica nos referimos?

¿Qué entendemos por Cáncer gástrico resecable? ¿A qué subgrupo nos vamos a referir en la charla?

¿Qué entendemos por Cáncer gástrico resecable?

Irresecable: -‐  Enfermedad a distancia (incluida la citología peritoneal

posi6va)

-‐  Afcetación niveles N3 y N4

-‐  Afectación vascular ( excluidos los vasos esplénicos)

Cáncer Gástrico Pts 5y SG* •  Enfermedad Precoz 10% 70% (T1-‐2 N0 M0) •  Localmente avanzada 40% 30% resecable (T3-‐4, N+, M0) •  Localmente avanzada 20% <5% irresecable •  Metastásica 30% <5% (M1)

*5y Supervivencia con cirugía sola

¿A qué subgrupo nos vamos a referir en la charla?

¿Tenemos claro cuál es la cirugía estándar? 1

Áreas de controversia

¿Nivel de Linfadenectomía?

Totales proximales Subtotales distales Margen de 4 cm o más

¿Cuál es la Linfadenectomía óp6ma?

15 ganglios para evitar la migración de estadío “subestadificación”

Enfermedad metastásica

Pancreatectomía y esplenectomía

Cuschieri et al,Bri<sh Journal of Cancer 1999

Spv 35% D1 vs 33% D2 Mortalidad : D1 6,5% D2 13%

Análisis en función de la pancrea6coesplenectomía

Linfadenectomía D1 o D2 Fase III MRC (Inglés)

400 pacientes Cáncer gástrico resecable

Obj 1º: SG

D1 D2

En resumen…peor supervivencia:

Hombres,añosos,estadíos II y III y con pancreaticoesplenectomía

Se incluyeron 996 pacientes (1989): -‐  133 en grupo D1 y 152 en grupo D2 no realizan iqx pautada. -‐  29% cirugía palia6va (resección,by-‐pass,exploratoria)

Songun et al,Lancet Oncology,2010

Linfadenectomía D1 o D2 (1989-‐1993)

Fase III Duch (Danés) 711 pacientes Cáncer gástrico resecable

Obj 1º: SG

D1 D2

D2 respecto de D1: - Mayor mortalidad intraoperatoria:10 vs 4%, p:0,004 - Mayor número de complicaciones:43% vs 25% ,p:0,0001 - Mayor tasa de reintervenciones: 18%vs 8%,p:0,00016

Factores asociados a mayor mortalidad: - >70 años vs ≤70 años OR: 3,55 - D2 vs D1 OR:2,64 -  Varón vs Mujer OR 2,50 -  Gastrectomía total vs parcial:OR 2,04

Mortalidad 5 años: D1:4% D2:10% Supervivencia 5 años: D1 45% D2 47% Supervivencia a 15 años

21% D1 vs 29% D2 P:0,34

Linfadenectomía D1 o D2 Fase III Duch (Danés)

Resultados

Riesgo de Muerte acumulado por Cáncer Gástrico

48% D1 vs 37% D2 P:0,01

HR:0,74

Metanálisis Experiencia del centro?

Linfadenectomía D1 o D2 Fase III Duch (Danés)

Resultados

Linfadenectomía D1 o D2 Metanálisis

5 estudios randomizados Cáncer gástrico resecable

Obj 1º: sup global,sup específica de enfermedad

Obj 2º:Mortalidad postoperatoria (30 días)

Mocellin Set al, Cochrane Database Syst Rev. 2015 12;(8):CD001964.

Linfadenectomía D1 o D2 Metanálisis

Mocellin Set al, Cochrane Database Syst Rev. 2015 12;(8):CD001964.

Más supervivenc

ia específica pe

ro más mortalidad

Resumiendo…

•  Cirugía D2?

SÍ….derivado del impacto en la supervivencia específica.

Vigilancia en añosos, hombres, que precisen pancrea6coesplenectomía.

Experiencia del centro.

Y si no?...D1 con al menos extracción de 15 ganglios.

¿Laparoscopia o Laparotomía? Metanálisis

Recuperación más rápida (tránsito) y con menos complicaciones Pero…poco seguimiento a largo plazo Evidencia de estudios Asiá6cos ****No hay diferencias ni en la spv ni en la recaída a 5 años.

Chen XZ(1) et al. Medicine (Bal<more). 2015 Jan;94(4):e454.

¿Quimioterapia antes o después? ¿Qué papel 6ene la Radioterapia?

2

Revisando estándar Europeo…¿pros?¿contras?

ü  Mayor tasa de resección

ü  Tratamiento precoz de micrometástasis

ü  Menor diseminación celular en acto quirúrgico

ü  Mejor cumplimiento/menor toxicidad (mejor tolerancia)

ü  Test “in vivo” de la eficacia del tratamiento

Progresión del tumor Irresecable Toxicidad al tratamiento Mayor morbimortalidad quirúrgica

Quimioterapia perioperatoria

Quimioterapia perioperatoria MAGIC-‐1 (1994-‐2002)

Cunningham et al, N Engl J Med 2006

503 PTS Resecables St. II-IV (M0)

Gástrico 74% Unión E-G 12% Esófago inferior 14,8%

Cirugía Qt perioperatoria ECF(ic)x3àSurg. àECFx3

(54,8% of pts)

Obj. 1º: Supervivencia global

Qx 6-‐12 semanas.Linfadenectomía a criterio cirujano (28%D2) 86% inician ro perioperatorio Solo 54,8% postoperatorio—Completan el 75% Reciben el ro completo únicamente el 41,6% (104 ptes)

Causas: Progresión /muerte:37 ptes Elección:10 ptes Complicaciones:10 Catéter: 4 Toxicidad:3 Comorbilidad:2

Mayor porcentaje de T1/T2 (51,7 vs 36,8%) Menor afectación ganglionar ….A favor de perioperatoria

Similar incidencia de -‐  Morbilidad (45,7 vs 45,3%) -‐  Mortalidad (5,6 vs 5,9%) -‐  Estancia media (13 días)


Supervivencia a 5 años: 36%vs 26%,HR:0,75

25% de reducción riesgo de muerte

SG (3a) 43% p<0.05 32% Rec Locales (3a): 29% p<0.05 44% Recaídas a distancia (3q): 31% p<0.05 45%

No comparable con estudio SWOG Limitación: Solo el 42% reciben todo el tratamiento previsto


224 PTS Adenocarcinoma Resecable

(todos estadíos) -‐ Gástrico 25 % -‐ EGJ 64 % -‐ Esófago distal 11 %

PS 0 / 1 (75% / 25%)

Cirugía

(111 ptes)

(D2 Recomendada)

QT perioperatoria CF(ic)x2-‐3Qx

(113 ptes)

(àCF x3-‐4 postCx si RP or EE con pN+: 50% pts)

Quimioterapia perioperatoria Fase III FNLCC-‐ACCORD07-‐FFCD 9703 (1995-‐2003)

Obj 1º:SG

Ychou et al, J Clin Oncol, 2011

97 % recibieron al menos un ciclo preoperatorio 38% toxicidades grado 3 o 4 - 20,2% neutropenia - 9,3 emesis - 5,5% trombopenia Solo el 50% reciben tratamiento postoperatorio 23% completan el tratmiento previsto

Resultados

Spv a 5 años: 38% vs 24%

SLP a 5 años:34% vs 19%

Beneficio st: Unión esofágo-‐gástrica

Ychou et al, J Clin Oncol, 2011

¿Qué papel 6ene la Radioterapia?

Quimioradio-‐postoperatoria

SWOG 9008/INT 0116 (1985-‐1996)

Macdonald et al, N Engl J Med 2001

566 PTS R0, Est.IB-‐IV (M0)(TNM de 1988)

Gástrico 80% Unión E-‐G 20% 68% T3-‐T4 85%N+

No ro postoperatorio

CT/RT FU-‐Lv x5 bolus / (45 Gy)

Cirugía Prac6cada (D2 recomendada)

D0:54% D1:36% D2:10%

Sv (3 y) 50% p=0.005 41% Rec.Locales(3y) 19% p=0.005 29%

Rec.Distancia(3y) 33% 18%


SWOG 9008/INT 0116 (1985-‐1996)

64% completan el tratamiento previsto 17 % suspenden por toxicidad -‐  54% hematológica (grado 3) -‐  33% gastrointes6nal (grado 3)

Spv 10 años

Macdonald et al, ASCO 2004

Smalley et al , J Clin Oncol 2012

566 PTS R0, Est. IB-‐IV (M0)

Gastric cancer 80%

Intes6nal (61% of pts) Difuso (39% of pts)

El beneficio de la QT/RT postIQ

no está

claro en la histología difusa


SWOG 9008/INT 0116 (1985-‐1996)

-‐  Spv(mediana/3años) 37m /50% HR 1,03 p 0,8 38m/52% -‐  SLP (mediana/3años) 30m /46% HR 1,03 p 0,8 28m/47% -‐  G 4 Tox 40% p<0,001 26%

546 PTS C.Gástrico resecado.

Qx ECFx1F/RTECFx2

Qx FL (ic)x1F/RTFLx2

Obje6vo primario: SG

P. III CALGB 80101(US-‐Intergroup)

(Fuchs, ASCO 2011#4003)

Quimioradio-‐Postoperatoria

¿Y una combinación de ambas estrategias?

788 PTS Cáncer gástrico resecable

Est. Ib-‐IV (M0)(6º Ed) Obj 1º: SG

Obj 2: SLP, toxicidad, QoL y translacional

17% UEG; 73% gástricos

QT perioperatoria ECX o EOX x3àSurg. àECX o EOX x3

QT perioperatoria+ QT/RDT postoperatoria ECX x3àSurg. à RT (45 Gy)/capecitabina diario y CDDP semanal

Quimioterapia perioperatoria y Quimioradio postoperatoria Fase III CRITICS (Holanda, Dinamarca y Suecia)

(2007-‐2015)

Verheij et al, ASCO 2016. Abstr 4000

Quimioterapia perioperatoria y Quimioradio postoperatoria Fase III CRITICS (Holanda, Dinamarca y Suecia)

(2007-‐2015)

QT/RT Adyuvante o Postoperatoria ARTIST (Corea)

Park SH et al, J Clin Onc 2015

- SLP (7y) 67% HR 0,74 p 0,09 73% -‐ Recaídas locales 13% p 0,03 7% -‐ SG (7y) 73% HR 1,13 p 0,52 75%

458 PTS R0 Cáncer gástrico resecado, D2

Est II-‐IV QXXP/RT Qx XP Obj 1º: SLP

SLP SG

¿Qué papel 6ene la quimioterapia sola?

Sakuramoto S et al, NEJM 2007

1059 PTS R0 Cáncer gástrico resecado

St II-‐IV, D2+(95%),D3 (5%) nodal dissec6on Cumplimiento:66%

No Tto

S-‐1 Postoperatorio (àS1 80mg/m2/d,

d 1-‐28 cada 42d, 1 año)

Quimioterapia Postoperatoria: S-‐1 Fase III ACTS-‐GC (Japón)

Obj 1º: SG

S1 No QT HR p Sv (3a) 80% vs 70% 0.68 0.003

No estudios en Europa:dife

rentes polimorfismos

Sasako,JCO 2011

1035 PTS C. Gástrico resecado, D2

Est II-‐IIIB Qx XELOX Qx

Obj. 1º :SLP

HR 0,58 (0,47 -‐ 0,72) p 0,0001 HR 0,66 (0,53 – 0,85) p 0,0015

HR p . SLP (5y) 73% 0.58 <0.0001 61%

Bang YJ et al, Lancet Oncol-‐2014

Obj 2º SG Median follow-‐up 62 m

Quimioterapia Postoperatoria: XELOX Fase III CLASSIC ( Asia)

¿Podemos trasladar estos estudios a Occidente?

Edad media:56 años -‐  Mayor en Europa y EEUU

Localización tumoral: medio /distal (78%) Europa y EEUU aumento de proximales Resección D2: -‐ Classic 42 n+, EEUU menos,Europa depende de localización

Debe realizarse un EC “sim

ilar” en países occidentale

s

¿Metanálisis?

GASTRIC “Global Advanced/Adjuvant stomach Tumor Research through InternaKonal CollaboraKon”

JAMA. 2010 May 5;303(17):1729-‐37

Meta-‐Analysis 17 Fase III trials 3 838 pts Datos individuales

HR: 0,82 (0,76-‐0,90)

SG a 5 años: 55% vs 49%

5FU/Mitomicina Antraciclinas

¿Qué aportan las terapias dirigidas?

3

Bevacizumab (MAGIC-‐B)

Gástrico o UEG tipo III resecable

N=1063

ECX 3 ciclos

ECX + Avastin 3 ciclos

ECX 3 ciclos

ECX + Avastin 3 ciclos

qx Avastin 6 ciclos

ECX ECX-‐Avas6n Obj. 1º: SG(3 y) 48.9% HR 1.06 p<0.47 47.6%

PFS HR 1,02 p 0.76

Cunningham et al, ECC-‐ESMO 2015

Obj 1º:SG

Trastuzumab

53 Pts Resectable Her 2+, Gastric-‐EGJ Cancer

Primary endpoint: pCR

Periopera6ve FLOT-‐Trastuz. FLOT-‐T x4àSurg. àFLOT-‐T x4àTx9

P II AIO-‐STO 0310 (Alemania)

(Holeinz R et al, ASCO 2014, #4073) R0: 93% , pCR: 22%

36 Pts Resectable Her2 +,Gastric-‐EGJ Cancer

Primary endpoint: DFS

Periopera6ve Xelox-‐Trastuz. Xelox-‐T x3àSurg. àXelox-‐T x3àTx12

Fs. II NEOXH (España)

(Rivera F et al, ASCO-‐GI 2015 #107) R0: 78% (MAGIC: 69%) pCR: 8% (MAGIC: 0%) 24 m PFS: 60% (MAGIC: 45%) 24 m OS: 75% (MAGIC: 50)

Conclusiones

Centrando el tema: Se tratarán como cánceres gástricos los Siewert III Dos subgrupos: -‐  T1/T2N0 …Gástrico precoz -‐  T3/T4 o N+…Gástrico localmente avanzado

¿Cirugía estándar?: D2 …impacto en supervivencia específica O…al menos D1 con al menos 15 ganglios ex6rpados

Conclusiones

¿Qué papel 6ene la QT ? -‐  Perioperatoria …La avalan estudio MAGIG y FNLCC-‐ACCORD07-‐FFCD

9703 ”impacta en spv, slp ,aumenta resecciones R0 y downstaging”

-‐  Postoperatoria....No disponemos de estudios trasladables a occidente ...¿impacto en spv ?

¿Qué papel 6ene la RDT? Estudio SWOG sigue siendo estándar en resecados sumada a QT. No aporta a un tratamiento perioperatorio. Estudio CRITICS. Estudio ARTIST interacción en N+ e intes6nlaes.

Conclusiones

¿Qué aportan las nuevas dianas? Avas6n no añade al tratamiento perioperatorio. Esperanzas con trastuzumab.

¡Muchas gracias!

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